التنكس الفصي الجبهي الصدغي

يُعدّ التنكس الفصي الجبهي الصدغي ( FTLD ) عملية مرضية تحدث في الخرف الجبهي الصدغي . ويتميز بضمور في الفص الجبهي والفص الصدغي من الدماغ ، مع سلامة الفصين الجداري والقذالي . ^{[ 1 ] [ 2 ]}

تشمل اعتلالات البروتين الشائعة في الخرف الجبهي الصدغي تراكم بروتينات تاو وبروتين TAR الرابط للحمض النووي 43 (TDP-43). وقد ثبت أن الطفرات في جين C9orf72 تُعدّ مساهمةً وراثيةً رئيسيةً في الخرف الجبهي الصدغي، على الرغم من أن عيوبًا في بروتين الجرانولين (GRN) والبروتينات المرتبطة بالأنيبيبات الدقيقة (MAPs) ترتبط به أيضًا. ^{[ 3 ]}

توجد ثلاثة أنواع فرعية نسيجية رئيسية تم العثور عليها بعد الوفاة:

• يتميز مرض التنكس الجبهي الصدغي المرتبط ببروتين تاو بوجود أجسام تضمينية موجبة لبروتين تاو ، والتي يشار إليها غالبًا باسم أجسام بيك. ^{[ 4 ]} ومن أمثلة هذا المرض: مرض بيك ، والتنكس القشري القاعدي ، والشلل فوق النووي المترقي .
• يتميز مرض التنكس الجبهي الصدغي المرتبط ببروتين TDP-43 (أو FTLD-U ) بوجود أجسام تضمينية إيجابية لبروتين اليوبيكويتين وTDP-43، وسلبية لبروتين تاو وFUS . يتميز النمط النسيجي المرضي لهذا النوع الفرعي بتنوعه الكبير، ما أدى إلى تقسيمه إلى أربعة أنواع فرعية بناءً على النتائج النسيجية التفصيلية.

• يتميز النمط (أ) بوجود العديد من النتوءات العصبية الصغيرة وأجسام تضمينية سيتوبلازمية عصبية في الطبقات القشرية العلوية (السطحية). كما يمكن رؤية تضمينات عصبية داخل النواة تشبه القضبان، ولكنها أقل عدداً.
• يتميز النمط B بوجود العديد من التضمينات السيتوبلازمية العصبية والدبقية في كل من الطبقات القشرية العلوية (السطحية) والسفلية (العميقة)، وفي الخلايا العصبية الحركية السفلية. مع ذلك، فإن التضمينات داخل النواة العصبية نادرة أو غائبة. ويرتبط هذا غالبًا بمرض التصلب الجانبي الضموري وطفرات جين C9ORF72 (انظر القسم التالي).
• يتميز النمط C بوجود العديد من التفرعات العصبية الطويلة في الصفائح القشرية السطحية، مع وجود عدد قليل جدًا أو معدوم من التضمينات السيتوبلازمية العصبية، أو التضمينات داخل النواة العصبية، أو التضمينات السيتوبلازمية الدبقية. ويرتبط هذا النمط غالبًا بالخرف الدلالي .
• يتميز النمط D بوجود العديد من التضمينات داخل نوى الخلايا العصبية وزوائد عصبية ضمورية، وغياب غير معتاد للتضمينات في طبقة الخلايا الحبيبية في الحصين . ويرتبط النمط D بطفرات في جين VCP.
• يتميز النمط E بوجود شوائب حبيبية خيطية عصبية وحبيبات دقيقة وفيرة تشمل الطبقات القشرية العلوية (السطحية) والسفلية (العميقة). وقد ارتبط هذا النمط بنوع سلوكي من الخرف الجبهي الصدغي ذي مسار سريري سريع. ^{[ 5 ]}

قامت مجموعتان بشكل مستقل بتصنيف الأشكال المختلفة للاضطرابات المرتبطة ببروتين TDP-43. وقد اعتبر المجتمع الطبي كلا التصنيفين صحيحين بنفس القدر، لكن الأطباء والباحثين المعنيين اقترحوا تصنيفًا توافقيًا مشتركًا لتجنب الالتباس. ^{[ 6 ]}

• مرض التنكس الجبهي الصدغي المرتبط ببروتين FUS ؛ والذي يتميز بوجود شوائب سيتوبلازمية موجبة لبروتين FUS ، وشوائب داخل النواة، وخيوط عصبية. وتتواجد جميع هذه الشوائب في القشرة الدماغية، والنخاع المستطيل ، والحصين ، والخلايا الحركية في الحبل الشوكي والعصب القحفي الثاني عشر .

في ديسمبر 2021، تم تحديد بنية بروتين TDP-43 باستخدام المجهر الإلكتروني فائق البرودة ^{[ 7 ] [ 8 ]،} ولكن بعد ذلك بوقت قصير، طُرحت فكرة أن البروتين المعني في سياق مرض التنكس الجبهي الصدغي المرتبط ببروتين TDP-43 قد يكون TMEM106B (الذي تم تحديده أيضًا باستخدام المجهر الإلكتروني فائق البرودة)، وليس TDP-43. ^{[ 9 ] [ 10 ]}

لقد حدثت تطورات عديدة في وصف الأسباب الوراثية لمرض التنكس الجبهي الصدغي، والمرض المرتبط به وهو التصلب الجانبي الضموري .

• يمكن أن تُسبب الطفرات في جين تاو (المعروف باسم MAPT أو بروتين تاو المرتبط بالأنيبيبات الدقيقة) مرض التنكس الجبهي الصدغي المصحوب باعتلال تاو (FTLD-tau). ^{[ 11 ]} يوجد حاليًا أكثر من 40 طفرة معروفة.
• يمكن أن تُسبب الطفرات في جين البروجرانولين (PGRN) مرض التنكس الجبهي الصدغي المصحوب باعتلال بروتين TDP-43 (FTLD-TDP43). يُظهر المرضى الذين يعانون من طفرات البروجرانولين اعتلالًا بعد الوفاة إيجابيًا لليوبيكويتين من النوع 3، وإيجابيًا لبروتين TDP-43، وسلبيًا لبروتين تاو. يرتبط البروجرانولين بتكوّن الأورام عند فرط إنتاجه، إلا أن الطفرات التي تُلاحظ في FTLD-TDP43 تُسبب قصورًا في وظيفة أحد الأليلين ، ما يعني أنه نظرًا لتلف أحد الأليلين، يتم إنتاج نصف كمية البروجرانولين فقط. ^{[ 12 ]}
• ترتبط الطفرات في جين CHMP2B بمتلازمة سلوكية نادرة تشبه bvFTLD (بشكل رئيسي في مجموعة كبيرة من جوتلاند)، وتظهر مع علم أمراض سلبي لـ tau ، و TDP-43 ، و FUS ، وإيجابي لـ Ubiquitin .
• تسبب الطفرات المفرطة في جين VCP مرض FTLD إيجابي لـ TDP-43 والذي يرتبط باعتلال البروتين متعدد الأنظمة (MSP)، والمعروف أيضًا باسم IBMPFD (اعتلال العضلات بالأجسام الشاملة، ومرض باجيت، والخرف الجبهي الصدغي) ^{[ 13 ].}
• تسبب طفرة ناقصة في جين VCP نوعًا فريدًا من FTLD-tau يسمى اعتلال تاو الفجوي مع تشابكات ليفية عصبية وفجوات عصبية ^{[ 14 ].}
• تُعدّ الطفرات في جين TDP-43 (المعروف باسم TARBP أو بروتين ربط الحمض النووي TAR) سببًا نادرًا للغاية لمرض التنكس الجبهي الصدغي (FTLD)، على الرغم من وجود هذا البروتين في التجمعات المرضية في العديد من الحالات (FTLD-TDP43). ^{[ 15 ]} مع ذلك، تُعدّ الطفرات في TARBP سببًا أكثر شيوعًا لمرض التصلب الجانبي الضموري (ALS )، والذي قد يتظاهر بالخرف الجبهي الصدغي. ولأن هذه الحالات لا تُعتبر FTLD خالصة، فهي غير مُدرجة هنا.

تُسبب الطفرات في جميع الجينات المذكورة أعلاه نسبة ضئيلة جدًا من طيف الخرف الجبهي الصدغي. أما معظم الحالات فهي متفرقة (بدون سبب وراثي معروف).

• أظهرت نسبة من حالات الخرف الجبهي الصدغي المرتبط بجين TDP43 (المصاحب للتصلب الجانبي الضموري ) ارتباطًا جينيًا بمنطقة على الكروموسوم 9 (FTLD-TDP43/Ch9). وقد حُدِّد هذا الارتباط مؤخرًا بجين C9ORF72 . نشرت مجموعتان بحثيتان نتائج متطابقة في مجلة Neuron في منتصف عام 2011، تُشيران إلى أن تكرارًا سداسيًا لتسلسل GGGGCC الجيني داخل أحد إنترونات هذا الجين هو المسؤول عن ذلك. وُجد هذا التكرار في نسبة كبيرة من الحالات العائلية والفردية، لا سيما في المجتمع الفنلندي ^{[ 16 ].}

لأغراض التشخيص، يتم استخدام التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) والتصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني باستخدام ([18F]فلوروديوكسي جلوكوز) (FDG-PET). يقيس هذان النوعان إما ضمور العضلات أو انخفاض استهلاك الجلوكوز.

تتميز الأنواع الفرعية السريرية الثلاثة للتنكس الفصي الجبهي الصدغي، وهي الخرف الجبهي الصدغي، والخرف الدلالي ، والحبسة الكلامية التقدمية غير الطليقة ، باضطرابات في شبكات عصبية محددة. ^{[ 17 ]} يؤثر النوع الفرعي الأول، الخرف الجبهي الصدغي، بشكل رئيسي على الشبكة الجبهية الوسطى، مما يُضعف الإدراك الاجتماعي . أما الخرف الدلالي، فيرتبط بشكل أساسي بالأقطاب الصدغية السفلية واللوزتين الدماغيتين ؛ وهي مناطق دماغية تُتيح المعرفة المفاهيمية، ومعالجة المعلومات الدلالية، والإدراك الاجتماعي . في حين أن الحبسة الكلامية التقدمية غير الطليقة تؤثر على الشبكة الجبهية الصدغية اليسرى بأكملها المسؤولة عن المعالجة الصوتية والنحوية.

لا يوجد علاج معروف.

عانى السيناتور الأمريكي بيت دومينيتشي ( جمهوري - نيو مكسيكو ) من الخرف الجبهي الصدغي، وكان هذا المرض السبب الرئيسي لإعلانه التقاعد في 4 أكتوبر 2007 مع نهاية ولايته. ^{[ 18 ]} توفي المخرج والمنتج وكاتب السيناريو الأمريكي كورتيس هانسون نتيجة إصابته بالخرف الجبهي الصدغي في 20 سبتمبر 2016. ^{[ 19 ]} توفي الصحفي البريطاني إيان بلاك بالمرض نفسه في 22 يناير 2023. ^{[ 20 ]}

• الخرف الجبهي الصدغي ومرض باركنسون مرتبطان بالكروموسوم 17

• كيرنز، نايجل J.؛ بيجيو، إيلين ه.؛ ماكنزي، إيان را؛ نيومان، مانويلا؛ لي، فيرجينيا M.-Y.؛ هاتانبا، كيمو ج.؛ وايت، تشارلز ل. شنايدر، جولي أ. غرينبرغ، ليا تيننهولز؛ هاليداي، غليندا. دويكيارتس، تشارلز؛ لوي، جيمس S.؛ هولم، إيدا E.؛ تولناي، ماركوس. أوكاموتو، كويتشي؛ يوكو، هيدياكي؛ موراياما، شيجيو؛ وولف، جون. مونوز، ديفيد ج. ديكسون، دينيس دبليو. إينس، بول ج. تروجانوفسكي، جون ك.؛ مان، ديفيد MA؛ اتحاد تنكس الفص الجبهي الصدغي (2007). " معايير التشخيص والتصنيف المرضي العصبي للتنكس الفصي الجبهي الصدغي: إجماع اتحاد التنكس الفصي الجبهي الصدغي" . مجلة أكتا نيوروباثولوجيكا . 114 (1): 5-22 . doi : 10.1007/s00401-007-0237-2 . PMC 2827877. PMID 17579875 .  
• كيرنز، نيوجيرسي؛ جروسمان، م.؛ أرنولد، س. إ.؛ بيرن، د. ج.؛ جاروس، إ.؛ بيري، ر. هـ.؛ دويكيرتس، س.؛ ستانكوف، ب.؛ بيلون، ب.؛ سكوليرود، ك.؛ كروز-سانشيز، ف. ف.؛ بيجيو، إ. هـ.؛ ماكنزي، إ. ر. أ.؛ جيرينغ، م.؛ جونكوس، ج. ل.؛ جلاس، ج. د.؛ يوكو، هـ.؛ ناكازاتو، ي.؛ موساهيب، س.؛ ثورب، ج. ر.؛ أوريو، ك.؛ لي، ف. م.-ي.؛ ترويانوفسكي، ج. ك. (2004). "التنوع السريري والمرضي العصبي في مرض إدراج الخيوط المتوسطة العصبية" . علم الأعصاب . 63 (8): 1376– 1384. doi : 10.1212/01.wnl.0000139809.16817.dd . PMC 3516854 . PMID 15505152 .  
• ماكنزي آي آر، بابوري إيه، بيكرينغ-براون إس، وآخرون  (نوفمبر 2006). "تباين اعتلال اليوبيكويتين في التنكس الفصي الجبهي الصدغي: التصنيف وعلاقته بالنمط الظاهري السريري" . مجلة أكتا نيوروباثولوجيكا . 112 (5): 539-49 . doi : 10.1007/s00401-006-0138-9 . PMC 2668618. PMID 17021754 .  
• ماكنزي، إيان را؛ مونوز، ديفيد ج. كوساكا، هيروفومي؛ يوكوتا، أوسامو؛ ايشيهارا، كينجي؛ روبر، سيجرون. كريتشمار، هانز A.؛ كيرنز، نايجل J.؛ نيومان ، مانويلا (2011). “الأنواع الفرعية المرضية المميزة لـ FTLD-FUS”. اكتا نيوروباثولوجيكا . 121 (2): 207-218 . دوى : 10.1007 / s00401-010-0764-0 . بميد 21052700 . S2CID 21435429 .  
• ديفيدسون واي، كيلي تي، ماكنزي آي آر، وآخرون  (مايو 2007). "تحتوي الآفات المرضية الميوبيكويتينية في التنكس الفصي الجبهي الصدغي على بروتين TDP-43 الرابط للحمض النووي TAR". مجلة Acta Neuropathologica . 113 (5): 521-533 . doi : 10.1007/s00401-006-0189-y . PMID 17219193. S2CID 22524747 .  
• نيري د، سنودن جيه إس، غوستافسون إل، وآخرون  . (1 ديسمبر 1998). "التنكس الفصي الجبهي الصدغي: إجماع على معايير التشخيص السريري" . علم الأعصاب . 51 (6): 1546-1554 . doi : 10.1212/wnl.51.6.1546 . PMID 9855500. S2CID 37238391. تاريخ الاسترجاع: 20 يونيو 2009 .  
• بيكرينغ-براون إس إم (يوليو 2007). " الأسباب المعقدة لتنكس الفص الجبهي الصدغي". علم الأعصاب التجريبي . 206 (1): 1-10 . doi : 10.1016/j.expneurol.2007.03.017 . PMID 17509568. S2CID 1280814 .  

• هودجز، جون ر. متلازمات الخرف الجبهي الصدغي. مطبعة جامعة كامبريدجدار النشر: 2007، رقم الكتاب المعياري الدولي (ISBN) 978-0-521-85477-1
• معلومات OMIM حول الخرف الجبهي الصدغي و/أو التصلب الجانبي الضموري بالإضافة إلى C9ORF72
• مقال GeneReviews/NCBI/NIH/UW حول نظرة عامة على التصلب الجانبي الضموري