ببتيدات متعددة المحفزات لـ GLP1

تُعدّ ببتيدات GLP-1 متعددة الناهضات ^{[ 1 ]} فئة من الأدوية التي تُنشّط مستقبلات هرمونات ببتيدية متعددة، بما في ذلك مستقبل الببتيد الشبيه بالجلوكاجون-1 (GLP-1) . وقد طُوّرت هذه الأدوية لنفس دواعي استخدام ناهضات مستقبل GLP-1، وخاصةً السمنة، وداء السكري من النوع الثاني، ومرض الكبد الدهني غير الكحولي. وعلى عكس ناهضات GLP-1 الأحادية، التي تستهدف مستقبل GLP-1 فقط، تُنشّط الناهضات المتعددة اثنين أو أكثر من مستقبلات الإنكريتين، مثل مستقبل الببتيد المثبط للمعدة (GIP)، والتي تتميز بخصائص مختلفة ولكنها تعمل معًا في تنظيم عمليات الأيض. يُفرز كل من GIP وGLP-1 بشكل طبيعي من الجهاز الهضمي بعد تناول الطعام، لكنهما يؤثران على توزيعات مستقبلات مختلفة في الأنسجة. تتركز مستقبلات GLP-1 في البنكرياس والدماغ والجهاز الهضمي، بينما توجد مستقبلات GIP بشكل أساسي في البنكرياس والدماغ والأنسجة الدهنية. ^{[ 2 ]}

في الأشخاص الأصحاء، يُشكّل التأثير المُجتمع لهرموني GIP وGLP-1 ما بين 50 و70% من إفراز الأنسولين بعد تناول الطعام. ويقلّ هذا التأثير بشكل ملحوظ لدى مرضى السكري من النوع الثاني، مما يُقدّم دليلاً على فعالية العلاجات التي تُنشّط كلا الهرمونين. ^{[ 3 ]}

من المتوقع أن توفر ناهضات مستقبلات متعددة فعالية فائقة مع آثار جانبية أقل مقارنةً بناهضات مستقبلات GLP-1 الأحادية، والتي تُحدَّد جرعتها باضطرابات الجهاز الهضمي. ^{[ 4 ]} قد تُعادل فعالية ناهضات المستقبلات المتعددة فعالية جراحة السمنة أو تتجاوزها . أول دواء من هذا النوع يحصل على الموافقة هو تيرزيباتيد ، وهو ناهض مزدوج لمستقبلات GLP-1 وGIP . ^{[ 1 ]}

تعمل الببتيدات متعددة المحفزات لـ GLP-1 عن طريق تنشيط مستقبلين هرمونيين بدلاً من مستقبل واحد. يتم تنشيط كلا المستقبلين المستهدفين بشكل طبيعي بعد تناول الطعام، لكنهما يؤثران على أجزاء مختلفة من الجسم ويؤديان أدوارًا متكاملة في تنظيم سكر الدم والشهية واستقلاب الدهون. ^{[ 5 ]}

في البنكرياس، يحفز كلا المستقبلين إفراز الأنسولين استجابةً لارتفاع مستوى الجلوكوز في الدم، ولكن عبر مسارات خلوية مختلفة قليلاً. ويؤدي تنشيط كليهما معًا إلى استجابة أنسولين أقوى من تنشيط أيٍّ منهما على حدة. ^{[ 6 ]} كما يوازن المستقبلان بعضهما البعض في تأثيرهما على الجلوكاجون؛ إذ يرفع GIP مستوى الجلوكاجون عندما يكون مستوى السكر في الدم منخفضًا جدًا، بينما يثبط GLP-1 مستوى الجلوكاجون عندما يكون مستوى السكر في الدم مرتفعًا جدًا. ^{[ 7 ]}

في الأنسجة الدهنية، يعزز هرمون GIP إزالة الدهون الثلاثية من مجرى الدم، بينما يحفز هرمون GLP-1 تكسير الدهون من خلال إشارات تُرسل عبر الجهاز العصبي المركزي. كما يقلل كلا الهرمونين من تراكم الدهون في الكبد ويخفضان مقاومة الأنسولين. ^{[ 8 ]}

تيرزيباتيد هو ناهض مزدوج، يستهدف مستقبلات GLP-1 وGIP، ويُعطى عن طريق الحقن مرة واحدة أسبوعياً. وقد وافقت عليه إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج داء السكري من النوع الثاني في مايو 2022. ^{[ 9 ]}

في التجربة السريرية SURPASS-2، قورن تيرزيباتيد مباشرةً بسيماغلوتيد، وهو ناهض أحادي لمستقبلات الببتيد الشبيه بالجلوكاجون-1 (GLP-1)، لدى ما يقرب من 1900 بالغ مصاب بداء السكري من النوع الثاني. تفوق تيرزيباتيد على سيماغلوتيد بجميع الجرعات في كلٍ من خفض مستوى السكر في الدم وإنقاص الوزن. عند أعلى جرعة، حقق 60% من المرضى الذين تناولوا تيرزيباتيد تحكمًا جيدًا في مستوى السكر في الدم وخسارة في الوزن لا تقل عن 10%، مقارنةً بـ 22% فقط من المرضى الذين تناولوا سيماغلوتيد. كانت الآثار الجانبية في معظمها أعراضًا هضمية خفيفة، مماثلة لتلك التي تُلاحظ مع أدوية أخرى من فئة GLP-1. ^{[ 10 ]}

الجلوكاجون هرمون يُعاكس عمل الأنسولين عمومًا . ^{[ 11 ]} فهو يزيد من مستوى الجلوكوز في الدم عن طريق تحفيز إنتاج الجلوكوز في الكبد عبر تحلل الجليكوجين (تكسير الجليكوجين ) وتكوين الجلوكوز (إنتاج الجلوكوز من مصادر غير كربوهيدراتية). ^{[ 12 ]} كما يزيد الجلوكاجون من تكسير الدهون والأحماض الأمينية وإنتاج الكيتونات . ^{[ 13 ] [ 14 ]} وعلى عكس أدوية إنقاص الوزن المعتمدة حاليًا ، فإن مُحفزات مستقبلات الجلوكاجون تزيد من استهلاك الطاقة . ^{[ 15 ]} توفر مُحفزات مستقبلات GLP-1/الجلوكاجون المُركبة الفوائد الحرارية لتنشيط الجلوكاجون مع القضاء شبه التام على ارتفاع سكر الدم الناجم عن تنشيط مستقبلات الجلوكاجون. وقد وصلت العديد من هذه الأدوية إلى التجارب السريرية على البشر لعلاج السمنة والسكري ومرض الكبد الدهني غير الكحولي، إلا أن الآثار الجانبية أعاقت تطويرها. أكثر هذه الأدوية تقدماً هو مازدوتيد الذي يخضع لتجارب المرحلة الثالثة اعتبارًا من عام 2023. ^{[ 12 ]}

بعد اكتشاف ناهضات مستقبلات GLP-1/GIP و GLP-1/الجلوكاجون المزدوجة، كان الأمل معقودًا على أن يوفر ناهض ثلاثي فوائد أيضية تراكمية أو تآزرية. ^{[ 16 ]} أظهرت تجربة سريرية للناهض الثلاثي ريتاتروتيد انخفاضًا في الوزن بنسبة 24.2% في المتوسط ​​لدى المجموعة التي تلقت أعلى جرعة بعد 24 أسبوعًا. ^{[ 17 ]} كما أظهرت تجربة سريرية أخرى للناهض الثلاثي UBT-251 انخفاضًا في الوزن بنسبة 19.7% في المتوسط ​​بعد 24 أسبوعًا. ^{[ 18 ] [ 19 ]}

يؤدي ربط هرمونات أخرى مثل الإستروجين وهرمون الغدة الدرقية (T3) والديكساميثازون بـ GLP-1 أو الجلوكاجون إلى تقييد نشاط الهرمون المرتبط بالخلايا التي تعبر عن GLP-1 أو الجلوكاجون. ^{[ 16 ]}

كما تم اختبار مركبات GLP-1 ومحفزات مستقبلات الأميلين في التجارب ما قبل السريرية. ^{[ 16 ]}

في عام 2023، كشف باحثون عن اكتشاف ببتيدات متعددة تُنشّط مستقبلات GLP-1، ومستقبلات الببتيد العصبي Y1 ، ومستقبلات الببتيد العصبي Y2 . ونظرًا لأن مستقبلات الببتيد العصبي Y كانت هدفًا سابقًا لمكافحة السمنة، يُؤمل أن يكون هذا المزيج أكثر فعالية من مُنشّطات مستقبلات GLP-1. ^{[ 20 ]}

• كاجريلينتيد/سيماغلوتيد
• إنسولين إيكوديك/سيماغلوتيد