بروتين هوميو بوكس ​​غوسكويد

بروتين غوسكويد ( GSC ) هو بروتين هوموبوكس يُشفّر في الإنسان بواسطة جين GSC . وكغيره من بروتينات الهوموبوكس، يعمل غوسكويد كعامل نسخ يُشارك في عملية التشكّل . في الضفدع الأفريقي (Xenopus) ، يُعتقد أن GSC يلعب دورًا حاسمًا في ظاهرة مُنظِّم سبيمان-مانغولد . ^{[ 5 ]} من خلال تتبّع السلالة والتصوير المجهري المتعاقب، أمكن رصد تأثيرات GSC على مصائر الخلايا المجاورة. في تجربة حُقنت فيها خلايا بـ GSC ورُصدت تأثيرات الخلايا غير المحقونة، استقطب GSC الخلايا المجاورة غير المحقونة في الشفة الظهرية للفتحة الجنينية في جنين الضفدع الأفريقي لتشكيل محور ظهري مزدوج، مما يُشير إلى أن بروتين غوسكويد يلعب دورًا في تنظيم وهجرة الخلايا أثناء عملية التكوين الجنيني . ^{[ 6 ] [ 5 ]}

لا يزال من غير الواضح كيف يؤدي جين GSC هذه الوظيفة التنظيمية. تُسبب الأخطاء في تكوين بروتين غوسكويد لدى الفئران والبشر مجموعة من العواقب على الجنين النامي، لا سيما في مناطق مشتقات خلايا العرف العصبي ، ومفصلي الورك والكتف، ونمو الجمجمة والوجه. كان يُعتقد أن متلازمة قصر القامة، وانسداد القناة السمعية، ونقص تنسج الفك السفلي، والتشوهات الهيكلية (SAMS) اضطراب نمائي وراثي متنحي نادر ، ولكن من خلال تسلسل الإكسوم الكامل، اكتُشف أن SAMS ناتجة عن طفرة في جين GSC. ^{[ 7 ]} تشير البيانات المُجمعة من تسلسل الإكسوم الكامل، بالإضافة إلى المظهر الظاهري لمتلازمة SAMS، إلى أن بروتين غوسكويد في الثدييات يُشارك في تنظيم وهجرة مصائر خلايا العرف العصبي وأنماط الأديم المتوسط ​​الأخرى، ولا سيما المفاصل مثل الكتفين والوركين. ^{[ 8 ]}

يُحدد جين GSC مصير خلايا العرف العصبي، ويُساهم في تحديد النمط الظهري البطني. يُعزز فرط تنشيطه في الضفدع الأفريقي (Xenopus) الهجرة الظهرية الأمامية وتكوين النسيج المتوسطي للخلايا، بالتزامن مع BMP-4 . ^{[ 9 ]} في المقابل، أدى تحليل فقدان الوظيفة بشكل غير مباشر إلى منع تكوين الرأس في الضفدع الأفريقي ^{[ 10 ]} ، وإلى عيوب في الرأس في سمكة الزيبرا. ^{[ 11 ]} على الرغم من أن دراسات تعطيل الجينات في الفئران أظهرت أن جين GSC ليس ضروريًا لعملية التكوين الجنيني، إلا أن تعطيل هذا الجين لا يزال يُؤدي إلى انخفاض في قاعدة الجمجمة. تُعد الطفرة في جين GSC في ذبابة الفاكهة (Drosophila) قاتلة. ^{[ 12 ]}

يحفز جين GSC تكوين منظم سبيمان. يمنع هذا المنظم BMP-4 من تحفيز الأديم الظاهر في منطقة رأس الجنين المستقبلية ليصبح بشرة؛ وبدلاً من ذلك، يسمح لمنطقة الرأس المستقبلية بتكوين طيات عصبية، والتي ستتحول في النهاية إلى دماغ وحبل شوكي. لكي يحدث نمو طبيعي للجزء الأمامي من الرأس، لا يستطيع منظم سبيمان التعبير عن عاملي النسخ Xwnt-8 أو BMP-4. يثبط GSC التعبير عن Xwnt-8 بشكل مباشر، بينما يثبط BMP-4 بشكل غير مباشر. ^{[ 13 ]} يضمن تثبيط Xwnt-8 وBMP-4 حدوث نمو طبيعي للجزء الأمامي من الرأس، والذي يحفزه منظم سبيمان.

يحدث التعبير عن جين GSC مرتين خلال التطور الجنيني، الأولى أثناء مرحلة التكوين الجنيني المبكر (التكوين المعدي) والثانية أثناء مرحلة تكوين الأعضاء. ^{[ 14 ]} يوجد جين GSC بتركيزات عالية في الأديم المتوسط ​​الظهري والأديم الباطن الظهري أثناء مرحلة التكوين الجنيني المبكر. أما التعبير اللاحق عن جين GSC فيقتصر على منطقة الرأس. في ضفدع زينوبوس ، تتحول الخلايا التي تُعبر عن جين GSC إلى الأديم الباطن البلعومي، والأديم المتوسط ​​للرأس، والنسيج الهيكلي البطني للرأس، والحبل الظهري. ^{[ 15 ]}

تُسبب طفرة في جين GSC قصر القامة، وانسداد القناة السمعية، ونقص تنسج الفك السفلي، وتشوهات هيكلية (SAMS). كان يُعتقد سابقًا أن SAMS اضطراب وراثي متنحي، لكن الدراسات التي استخدمت النمط النووي الجزيئي وتسلسل الإكسوم الكامل (WES) أظهرت خلاف ذلك. ^{[ 7 ]}

قد تؤدي الطفرات في جين Gsc إلى أنماط ظاهرية محددة ناتجة عن التعبير الثاني لهذا الجين خلال تكوين الأعضاء. تُظهر نماذج الفئران المعدلة وراثيًا (التي تم فيها تعطيل الجين) عيوبًا في اللسان، والتجويف الأنفي، والحفر الأنفية، والأذن الداخلية، والقناة السمعية الخارجية. ^{[ 16 ]} تموت صغار الفئران حديثة الولادة التي تحمل هذه الطفرة في غضون 24 ساعة بسبب مضاعفات في التنفس والرضاعة، نتيجةً للتشوهات القحفية الوجهية الناجمة عن الطفرة. أما في البشر، فقد تؤدي الطفرات في جين Gsc إلى حالة تُعرف باسم متلازمة SAMS، والتي تتميز بقصر القامة، وانسداد القناة السمعية، ونقص تنسج الفك السفلي، وتشوهات هيكلية. ^{[ 7 ] [ 17 ]}

نظراً لدوره كعامل نسخ في هجرة الخلايا أثناء التطور الجنيني، يُنظر إلى GSC كعامل محتمل في تطور السرطان وانتشاره، إذ يتشارك التطور الجنيني وتطور السرطان في خصائص متشابهة. يحفز GSC، إلى جانب عوامل نسخ أخرى مثل Twist و FOXC2 و Snail ، التحول من النمط الظهاري إلى النمط اللحمي المتوسطي من خلال تنظيم التعبير عن بروتينات الالتصاق الخلوي E-cadherin و α-catenin وγ-catenin في الخلايا الظهارية. ^{[ 18 ]} أظهرت الدراسات أن GSC يُعبر عنه بكثرة في المراحل المبكرة من تطور الورم في خلايا سرطان المبيض والرئة والثدي وغيرها من أنواع السرطان عالية الانتشار. ^{[ 19 ]} علاوة على ذلك، يرتبط ارتفاع مستوى التعبير عن GSC في الخلايا السرطانية بانخفاض معدلات البقاء على قيد الحياة، وبالتالي يمكن استخدامه كأداة للتنبؤ بمآل المرض. ^{[ 20 ]} كما يرتبط ارتفاع مستوى التعبير عن GSC بمقاومة السرطان للعلاج الكيميائي. لذلك، فإن GSC "تهيئ الخلايا للتعبير عن الأنماط الظاهرية العدوانية ^{[ 19 ]} " و"قد تكون المؤشر الحيوي الأكثر احتمالاً للاستجابة للأدوية وسوء التشخيص. ^{[ 20 ]} ".

• صفحة Goosecoid على الموقع الإلكتروني hhmi.ucla.edu