فينجوليمود

فينغوليمود ، الذي يُباع تحت الاسم التجاري جيلينيا ، هو دواء مُعدِّل للمناعة ، يُستخدم لعلاج التصلب المتعدد . ^{[ 4 ]} يعمل فينغوليمود كمعدِّل لمستقبلات سفينغوزين-1-فوسفات ، حيث يقوم بعزل الخلايا الليمفاوية في العقد الليمفاوية، مانعًا إياها من المساهمة في حدوث تفاعل مناعي ذاتي. وقد أُفيد بأنه يُقلل من معدل الانتكاسات في التصلب المتعدد الانتكاسي-الهدئي بنحو النصف خلال فترة عامين. ^{[ 5 ]}

يُستخدم دواء فينغوليمود في علاج الشكل الانتكاسي من التصلب المتعدد . أما تأثيره على المصابين بالتصلب المتعدد الأولي المترقي فليس واضحاً. وقد يُستخدم أيضاً في علاج اعتلال الأعصاب المزمن الالتهابي المزيل للميالين . ^{[ 4 ]}

تشمل الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا لدواء فينغوليمود نزلات البرد والصداع، ^{[ 6 ]} وزيادة نقل غاما غلوتاميل (≤15%)، والإسهال (13%)، والغثيان (13%)، وآلام البطن (11%)، ^{[ 6 ]} والإرهاق. وقد سُجلت حالات قليلة من سرطان الجلد، وهو ما تم الإبلاغ عنه أيضًا لدى المرضى الذين يتناولون ناتاليزوماب (تيسابري)، وهو دواء معتمد لعلاج التصلب المتعدد. ^{[ 7 ]} كما ارتبط فينغوليمود أيضًا بعدوى قد تكون مميتة، وبطء القلب، وفي عام 2009، سُجلت حالة التهاب دماغي بؤري نزفي ، وهو التهاب في الدماغ مصحوب بنزيف. ^{[ 8 ]} توفي شخصان: أحدهما بسبب عدوى الهربس الدماغي، والآخر بسبب الهربس النطاقي . ولا يزال من غير الواضح ما إذا كان الدواء مسؤولاً عن هذه الحالات. ^{[ 9 ]} كما سُجلت 24 حالة على الأقل من اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي حتى عام 2023. ^{[ 10 ]}

من المعروف أيضاً أن دواء فينغوليمود يسبب وذمة البقعة الصفراء ، مما يؤدي إلى انخفاض حدة البصر. ^{[ 11 ] [ 12 ]} لذلك، يلزم إجراء فحوصات دورية للعين أثناء تناول هذا الدواء.

في الولايات المتحدة، يجب صرف دواء فينغوليمود مع دليل دوائي يتضمن معلومات هامة حول استخداماته ومخاطره. ^{[ 13 ]} تشمل المخاطر الجسيمة تباطؤ معدل ضربات القلب، خاصة بعد الجرعة الأولى. ^{[ 13 ]} قد يزيد فينغوليمود من خطر الإصابة بعدوى خطيرة. ^{[ 13 ]} يجب مراقبة المرضى للكشف عن أي عدوى أثناء العلاج ولمدة شهرين بعد التوقف عنه. ^{[ 13 ]} تم الإبلاغ عن إصابة نادرة في الدماغ، تُسمى اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي (PML)، لدى المرضى الذين يتلقون العلاج بهذا الدواء، وهي عدوى دماغية تؤدي عادةً إلى الوفاة أو إعاقة شديدة. ^{[ 13 ]} تحدث حالات PML عادةً لدى المرضى الذين يعانون من ضعف في جهاز المناعة. ^{[ 13 ]} قد يُسبب فينغوليمود مشاكل في الرؤية. ^{[ 13 ]} قد يزيد من خطر تورم وتضيّق الأوعية الدموية في الدماغ (متلازمة اعتلال الدماغ الخلفي العكوس). ^{[ 13 ]} تشمل المخاطر الجسيمة الأخرى مشاكل في الجهاز التنفسي، وتلف الكبد، وارتفاع ضغط الدم، وسرطان الجلد. ^{[ 13 ]} قد يُسبب دواء فينغوليمود ضرراً للجنين النامي؛ لذا ينبغي على المتخصصين في الرعاية الصحية نصح النساء في سن الإنجاب بالمخاطر المحتملة على الجنين واستخدام وسائل منع الحمل الفعالة. ^{[ 13 ]}

أعلنت وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) أنه لا يجوز استخدام دواء التصلب المتعدد فينغوليمود (جيلينيا) لدى النساء الحوامل والنساء القادرات على الإنجاب واللاتي لا يستخدمن وسائل منع حمل فعالة. ^{[ 14 ]}

يُستخلص هذا المركب من الميريوسين (ISP-1)، وهو أحد نواتج أيض فطر Isaria sinclairii . وهو نظير بنيوي للسفينغوزين ، ويتم فسفرته بواسطة كينازات السفينغوزين في الخلية (وأهمها كيناز السفينغوزين 2). ^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]} يُعتقد أن البيولوجيا الجزيئية للفوسفوفينغوليمود تكمن في نشاطه على أحد مستقبلات السفينغوزين-1-فوسفات الخمسة، وهو S1PR1 . ^{[ 18 ]} يُسبب الفوسفوفينغوليمود استدخال مستقبلات S1P، مما يؤدي إلى احتجاز الخلايا الليمفاوية في العقد الليمفاوية، ومنعها من الانتقال إلى الجهاز العصبي المركزي، وبالتالي التسبب في انتكاس التصلب المتعدد .

يُعدّ الجزء غير المُفسفر من فينغوليمود، وهو الشكل السائد للدواء في الجسم، جزيئًا نشطًا أيضًا. يُضعف فينغوليمود غير المُفسفر قدرة الخلايا التائية السامة CD8 على قتل خلاياها المستهدفة عبر آلية مختلفة، تتضمن مسار حمض الأراكيدونيك، وهو مسار لا يرتبط بمستقبلات فوسفات السفينغوزين. ^{[ 19 ]} ولهذا الأمر آثارٌ على زيادة قابلية الإصابة بالعدوى الفيروسية، فضلًا عن تعزيز الفعالية العلاجية في التصلب المتعدد. ^{[ 19 ]}

بالإضافة إلى ذلك، يحوّل الفينغوليمود الخلايا البلعمية إلى النمط الظاهري المضاد للالتهاب M2. فهو ينظم تكاثرها وشكلها وإطلاق السيتوكينات عن طريق تثبيط قناة الكاتيونات ذات الجهد العابر، من العائلة الفرعية M، العضو 7 ( TRPM7 ). ^{[ 20 ]}

أخيرًا، وُجد أن للفينغوليمود أهدافًا ووظائف جزيئية أخرى. فقد ذُكر أنه مضاد لمستقبلات الكانابينويد ، ^{[ 21 ]} ومثبط لإنزيم cPLA2، ^{[ 22 ]} ومثبط لإنزيم سيراميد سينثاز . ^{[ 23 ] [ 24 ]} كما ذُكر أنه يحفز عملية إصلاح الخلايا الدبقية والخلايا السلفية الدبقية بعد الإصابة. ^{[ 25 ]}

تمّ تصنيع فينغوليمود لأول مرة عام 1992 بواسطة شركة يوشيتومي للأدوية ، وهو مشتق من منتج طبيعي مثبط للمناعة يُدعى ميريوسين (ISP-I) عبر تعديل كيميائي. عُزل الميريوسين من مرق مزرعة فطر ممرض للحشرات ( Isaria sinclairii ) كان يُستخدم في الطب الصيني التقليدي كعلاج للحفاظ على الشباب الدائم . ^{[ 26 ]} أظهر الميريوسين نتائج إيجابية في كل من التجارب المخبرية (تفاعل الخلايا الليمفاوية المختلطة) والتجارب على الحيوانات (إطالة فترة بقاء طعوم جلد الفئران )، فتم تعديله عبر سلسلة من الخطوات لإنتاج فينغوليمود، الذي كان يُعرف آنذاك بالرمز FTY720. ^{[ 27 ]} يسلط استعراض حديث الضوء على طرق تصنيعه وآلية عمله وتطبيقاته المحتملة. ^{[ 28 ]} أظهرت دراسات العلاقة بين التركيب والنشاط (SAR) على متماثلات الميريوسين ومشتقاته المصنعة جزئيًا أن التكوين عند ذرة الكربون الحاملة لمجموعة الهيدروكسيل في الموضع 3 أو مجموعة الكيتون في الموضع 14، والرابطة المزدوجة في الموضع 6، ومجموعة الهيدروكسيل في الموضع 4 لم تكن مهمة لنشاطها، وقد تم تبسيط بنية ISP-I في محاولة لتقليل السمية وتحسين فعالية الدواء. ^{[ 26 ]}

تضمنت عملية التبسيط إزالة المجموعات الوظيفية للسلاسل الجانبية والمراكز الكيرالية، وتم إنتاج مركب وسيط (ISP-I-28) حيث تم تحويل مجموعة الكربوكسيل في الميريوسين إلى مجموعة هيدروكسي ميثيل. وقد وُجد أن ISP-I-28 أقل سمية وأكثر فعالية في إطالة عمر طعوم جلد الفئران مقارنةً بـ ISP-1.

في سبتمبر/أيلول 2010، أصبح دواء فينغوليمود أول دواء فموي مُعدِّل للمرض يحصل على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) للحد من الانتكاسات وتأخير تفاقم الإعاقة لدى مرضى التصلب المتعدد الانتكاسي. ^{[ 29 ] [ 30 ]} وفي أبريل/نيسان 2011، أعلنت شركة نوفارتس أن الدواء سيكون متاحًا في الصيدليات الكندية. ^{[ 31 ] [ 32 ]} وفي مارس/آذار 2011، وافقت وكالة الأدوية الأوروبية على استخدام الدواء في الاتحاد الأوروبي. ^{[ 33 ]}

في عام 2016، خلصت مراجعة منهجية إلى أن علاج مرضى التصلب المتعدد الانتكاسي الهدئي فعال في تقليل احتمالية حدوث نوبات التهابية حادة ، مع تأثير ضئيل أو معدوم على تطور الإعاقة، مقارنةً بالدواء الوهمي . ^{[ 34 ]} ولا يزال ملف المخاطر /الفوائد غير واضح مقارنةً بالعلاجات الأخرى المعدلة للمرض، وذلك لعدم وجود مقارنات مباشرة. ^{[ 34 ]}

في ديسمبر 2019، تمت الموافقة على دواء فينغوليمود الجنيس في الولايات المتحدة لعلاج الأشكال الانتكاسية من التصلب المتعدد لدى البالغين. ^{[ 13 ]} وقد منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية موافقات على طلبات دواء فينغوليمود الجنيس لشركات HEC Pharm Co. Limited وBiocon Limited وSun Pharmaceutical Industries Limited. ^{[ 13 ]}

في 19 يوليو 2019، حصل دواء فينجوليمود على موافقة سريعة للاستخدام في الصين. ^{[ 35 ]}

تُجرى حاليًا تجارب سريرية للوقاية من الألم العصبي لدى مريضات سرطان الثدي اللواتي يتلقين علاجًا بالباكليتاكسيل . ^{[ 41 ]} وقد أُدمج جزيء فينغوليمود مؤخرًا في ناقلات توصيل الحمض النووي الريبوزي المرسال (mRNA) لزيادة استهداف الخلايا الليمفاوية التي تُعبر عن مستقبل S1P1 في النماذج ما قبل السريرية. ^{[ 42 ]}