ناتاليزوماب

ناتاليزوماب ، الذي يُباع تحت الاسم التجاري تايسابري وغيره، هو دواء يُستخدم لعلاج التصلب المتعدد وداء كرون . ^{[ 8 ]} وهو عبارة عن جسم مضاد أحادي النسيلة مُؤنسن يستهدف جزيء التصاق الخلايا ألفا 4-إنتغرين . ^{[ 8 ]} يُعطى عن طريق التسريب الوريدي . ^{[ 8 ]} يُعتقد أن الدواء يعمل عن طريق تقليل قدرة الخلايا المناعية الالتهابية على الالتصاق بطبقات الخلايا المبطنة للأمعاء والحاجز الدموي الدماغي والمرور عبرها .

ناتاليزوماب هو جسم مضاد أحادي النسيلة يستهدف بروتينًا يُسمى إنتغرين α4β1 على خلايا الدم البيضاء، وهو بروتينٌ يُشارك في الالتهاب. ^{[ 9 ]} يُعتقد أن ناتاليزوماب، من خلال ارتباطه بالإنتغرين، يمنع خلايا الدم البيضاء من دخول أنسجة الدماغ والحبل الشوكي، مما يُقلل الالتهاب وما ينتج عنه من تلفٍ عصبي. ^{[ 9 ]}

تشمل الآثار الجانبية الأكثر شيوعاً التهاب المسالك البولية، والتهاب البلعوم الأنفي (التهاب الأنف والحلق)، والصداع، والدوخة، والغثيان، وآلام المفاصل، والتعب. ^{[ 9 ]}

تمت الموافقة على استخدام ناتاليزوماب طبيًا في الولايات المتحدة عام 2004. ثم سحبته الشركة المصنعة من السوق بعد ربطه بثلاث حالات من مرض اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي (PML)، وهو مرض عصبي نادر، عند استخدامه مع إنترفيرون بيتا-1أ ، وهو دواء آخر مثبط للمناعة يُستخدم غالبًا في علاج التصلب المتعدد. بعد مراجعة معلومات السلامة وعدم تسجيل أي وفيات أخرى، أُعيد طرح الدواء في السوق الأمريكية عام 2006 ضمن برنامج وصفات طبية خاص. وبحلول يونيو 2009، سُجلت عشر حالات من PML. إلا أنه بحلول أكتوبر 2009، تم الإبلاغ عن 24 حالة من PML منذ إعادة طرحه، مما يُشير إلى ارتفاع حاد في عدد الوفيات، الأمر الذي دفع وكالة الأدوية الأوروبية إلى مراجعة المادة الكيميائية للاستخدام البشري . ^{[ 10 ]} وبحلول عام 2010، نُسبت 31 حالة من PML إلى ناتاليزوماب، بينما ارتفع هذا العدد إلى 757 حالة بحلول عام 2018. ^{[ 11 ] [ 12 ]} لم تسحب إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) الدواء من السوق لأن فوائده تفوق مخاطره. ^{[ 13 ]} في الاتحاد الأوروبي ، تمت الموافقة عليه فقط لعلاج التصلب المتعدد، وباستخدامه بمفرده فقط، حيث ذكر المصنعون أن الحالات الأولى من اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر التقدمي (PML)، والوفيات اللاحقة، كانت مرتبطة باستخدام أدوية سابقة من قبل المريض. ^{[ 14 ]}

في الولايات المتحدة، يُستخدم دواء ناتاليزوماب لعلاج التصلب المتعدد وداء كرون. ^{[ 1 ] [ 8 ]} ويُستخدم لعلاج المتلازمة المعزولة سريريًا (ظهور أعراض التصلب المتعدد لأول مرة)؛ ومرض الانتكاس والهدوء (تذبذب بين نوبات ظهور أعراض عصبية جديدة تليها فترات استقرار)؛ ومرض التصلب المتعدد الثانوي المترقي النشط (تدهور تدريجي في الإعاقة مع استمرار الانتكاسات بعد مسار الانتكاس والهدوء). ^{[ 1 ] [ 8 ] [ 15 ]}

يُحسّن دواء ناتاليزوماب فعالية علاج التصلب المتعدد بشكل محدود مقارنةً بالعلاجات الأخرى، ولكن نظرًا لقلة المعلومات المتوفرة حول استخدامه على المدى الطويل، فضلًا عن الآثار الجانبية الخطيرة التي قد تكون مميتة، فقد أُثيرت تحفظات بشأن استخدامه خارج نطاق الأبحاث المقارنة مع الأدوية الموجودة. ^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]} يُستخدم ناتاليزوماب كعلاج وحيد . ^{[ 19 ]}

في الاتحاد الأوروبي، يُشار إلى استخدام ناتاليزوماب كعلاج وحيد لتعديل مسار المرض لدى البالغين المصابين بالتصلب المتعدد الانتكاسي الهدئي النشط للغاية، وذلك للمجموعات التالية من المرضى:

• الأشخاص الذين يعانون من نشاط مرضي شديد على الرغم من دورة علاج كاملة وكافية باستخدام علاج واحد على الأقل لتعديل المرض (DMT)، أو ^{[ 9 ]}
• الأشخاص المصابون بالتصلب المتعدد الانتكاسي الهدئي الحاد سريع التطور، والذي يتميز بحدوث انتكاستين أو أكثر معيقتين في عام واحد، ووجود آفة واحدة أو أكثر معززة بالجادولينيوم في التصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ أو زيادة كبيرة في عبء آفات T2 مقارنة بتصوير الرنين المغناطيسي الأخير. ^{[ 9 ]}

تتضمن معلومات وصف دواء ناتاليزوماب في الولايات المتحدة تحذيرًا مُؤطَّرًا بشأن زيادة خطر الإصابة باعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي ، ^{[ 15 ]} وهو عدوى فيروسية تصيب الدماغ وتؤدي عادةً إلى الوفاة أو إعاقة شديدة. ^{[ 9 ] [ 15 ]} تشمل عوامل الخطر للإصابة باعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي وجود أجسام مضادة لفيروس JC ( وهو فيروس غير ضار عادةً يحمله معظم البشر)، وطول مدة العلاج، والاستخدام السابق لمثبطات المناعة. ^{[ 9 ] [ 15 ]}

سُجّلت ثلاث حالات من اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر التقدمي (PML) في التجارب السريرية عام 2005 ^{[ 20 ]} ، مما أدى إلى سحب الدواء مؤقتًا من السوق حتى إعادة طرحه بدءًا من عام 2006. ^{[ 21 ]} وبدأ الإبلاغ عن الحالات مجددًا عام 2008، حيث تم الإبلاغ عن حالتين إلى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في أغسطس 2008 ^{[ 22 ]} ، وأُعلن عن حالتين إضافيتين في ديسمبر 2008. ^{[ 23 ]} وبحلول يناير 2010، سجلت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية 31 حالة مؤكدة من اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر التقدمي ^{[ 11 ]} ، مع ازدياد احتمالية الإصابة بالعدوى مع ازدياد عدد جرعات الحقن التي يتلقاها المريض. ونظرًا لهذه العلاقة، تم تحديث ملصق الدواء والنشرة الداخلية المرفقة به لتضمين هذه المعلومات. ^{[ 24 ]} وحتى فبراير 2012، سُجّلت 212 حالة مؤكدة من اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر التقدمي بين 99,571 مريضًا عُولجوا بالناتاليزوماب (2.1 حالة لكل 1000 مريض). أظهرت نتائج اختبارات الأجسام المضادة لفيروس JC إيجابية لدى جميع المرضى الـ 54 المصابين بداء اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر (PML) والذين توفرت عيناتهم قبل التشخيص. عند تقييم خطر الإصابة بداء اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر وفقًا لثلاثة عوامل خطر، كان الخطر في أدنى مستوياته لدى المرضى الذين استخدموا ناتاليزوماب لأقصر الفترات، والذين استخدموا عددًا قليلًا من الأدوية المثبطة للمناعة، إن وجدت، لعلاج التصلب المتعدد في الماضي، والذين كانت نتائج اختبارات الأجسام المضادة لفيروس JC لديهم سلبية. قُدِّر معدل الإصابة بداء اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر في مجموعة الخطر المنخفض بـ 0.09 حالة أو أقل لكل 1000 مريض. أما المرضى الذين تناولوا ناتاليزوماب لفترة أطول، من 25 إلى 48 شهرًا، والذين كانت نتائج اختبارات الأجسام المضادة لفيروس JC لديهم إيجابية، أو الذين تناولوا مثبطات المناعة قبل بدء العلاج بناتاليزوماب، فقد كانوا الأكثر عرضة للإصابة بداء اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر. كان خطر إصابتهم أعلى بـ 123 مرة من مجموعة الخطر المنخفض (معدل الإصابة: 11.1 حالة لكل 1000 مريض [95% CI، من 8.3 إلى 14.5]). ^{[ ٢٥ ]} على الرغم من أن أياً منهم لم يتناول الدواء بالتزامن مع علاجات أخرى معدلة للمرض، إلا أن الاستخدام السابق لعلاجات التصلب المتعدد يزيد من خطر الإصابة باعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي (PML) بمقدار ٣ إلى ٤ أضعاف. ^{[ ٢٦ ]} في عام ٢٠١٦، أوصت وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) بإجراء فحوصات تصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) كاملة لجميع الأشخاص الذين يتناولون ناتاليزوماب مرة واحدة على الأقل سنوياً، وذلك بسبب المخاوف من الإصابة باعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي (PML). بالإضافة إلى ذلك، ينبغي النظر في إجراء فحوصات تصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) بشكل أكثر تكراراً (مثلاً كل ٣ إلى ٦ أشهر) باستخدام بروتوكولات مبسطة للأشخاص الأكثر عرضة لخطر الإصابة باعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي (PML). ^{[ ٢٧ ]}

كشفت المراقبة التي أُجريت بعد تسويق دواء ناتاليزوماب في أوائل عام 2008 أن 0.1% من الأشخاص الذين تناولوا الدواء عانوا من إصابة كبدية ذات دلالة سريرية ، مما دفع إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) ووكالة الأدوية الأوروبية (EMA) والشركات المصنعة إلى التوصية بإيقاف الدواء لدى المرضى الذين يعانون من اليرقان أو أي دليل آخر على تلف كبدي كبير. ^{[ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]} وتُعد هذه النسبة مماثلة لنسبة حدوثها مع أدوية أخرى مثبطة للمناعة. ^{[ 31 ]} ويمكن أن تظهر علامات سمية الكبد، على شكل ارتفاع مستويات البيليروبين وإنزيمات الكبد في الدم ، في غضون ستة أيام فقط من الجرعة الأولى؛ وتكون هذه التفاعلات غير متوقعة، وقد تظهر حتى لو لم يستجب المريض للعلاج السابق. ^{[ 32 ]} وتتكرر هذه العلامات عند إعادة تناول الدواء لدى بعض المرضى، مما يشير إلى أن التلف ليس مصادفة. ^{[ 32 ]} وفي حال عدم وجود أي انسداد، تُعد اختبارات وظائف الكبد هذه مؤشرات على إصابة كبدية حادة مع احتمالية حدوث مضاعفات تستدعي زراعة الكبد أو الوفاة . ^{[ 32 ]}

تشمل الآثار الجانبية الشائعة التعب وردود الفعل التحسسية مع انخفاض خطر الإصابة بالتأق ، ^{[ 33 ]} والصداع والغثيان ونزلات البرد وتفاقم داء كرون لدى نسبة قليلة من المرضى. ويعاني المراهقون المصابون بداء كرون من الصداع والحمى وتفاقم المرض.

أظهرت الدراسات أن حوالي 6% من الأشخاص الذين خضعوا للدراسة طوروا أجسامًا مضادة طويلة الأمد ضد دواء ناتاليزوماب، مما قلل من فعالية الدواء. ^{[ 9 ]}

ناتاليزوماب هو جسم مضاد أحادي النسيلة بشري مُعدّل ضد إنتغرين ألفا-4 (α4) ، وهو أول دواء طُوّر في فئة مثبطات جزيئات الالتصاق الانتقائية. يُعدّ إنتغرين ألفا-4 ضروريًا لانتقال خلايا الدم البيضاء إلى الأعضاء ، ويُعتقد أن آلية عمل ناتاليزوماب تتمثل في منع الخلايا المناعية من عبور جدران الأوعية الدموية للوصول إلى الأعضاء المصابة. ^{[ 34 ]}

يبدو أن دواء ناتاليزوماب يتفاعل مع أدوية أخرى معدلة للمناعة، مما يزيد من خطر الإصابة باعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي (PML)، وهو عدوى انتهازية قاتلة في كثير من الأحيان يسببها فيروس JC . في عام 2005، أصيب شخصان يتناولان ناتاليزوماب مع إنترفيرون بيتا-1أ باعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي. توفي أحدهما، بينما تعافى الآخر مع مضاعفات مُعيقة . ^{[ 36 ] [ 37 ]} كما سُجلت حالة وفاة ثالثة نُسبت في البداية إلى ورم نجمي لدى مريض كان يُعالج من داء كرون. ^{[ 20 ]} على الرغم من أن المريض كان يُعالج بالناتاليزوماب مع أزاثيوبرين ، والكورتيكوستيرويدات، وإنفليكسيماب ، إلا أن مؤشرات الإصابة باعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي لم تظهر إلا بعد إعادة استخدام ناتاليزوماب كعلاج وحيد. ^{[ 20 ]} لم تُسجّل أي وفيات ناجمة عن اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي مرتبطةً بالناتاليزوماب عند استخدامه منفردًا دون أدوية أخرى مُعدِّلة للمناعة ^{[ 38 ]} ، كما لم تُلاحظ زيادة في معدلات الإصابة بالعدوى الانتهازية لدى المرضى الذين يتناولون الناتاليزوماب ^{[ 39 ]،} ربما بسبب آلية عمل الدواء. ^{[ 40 ]} باستثناء وجود تاريخ سابق للإصابة باعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي، لا توجد طريقة معروفة لتحديد المرضى المعرضين لخطر الإصابة به. ^{[ 41 ]} تشير نشرة دواء الناتاليزوماب إلى أنه يُمنع استخدامه للأفراد الذين يعانون من نقص المناعة أو الذين لديهم تاريخ إصابة باعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي. ^{[ 8 ]} نظرًا لعدم وضوح خطر الإصابة باعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي، فإن الناتاليزوماب متوفر فقط من خلال برنامج توزيع مُقيَّد. ^{[ 8 ]} بحلول يناير 2010، أبلغت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية عن 31 حالة مؤكدة من اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي مرتبطة بالناتاليزوماب. ^{[ 11 ]}

على الرغم من أن قلة عدد الحالات تحول دون التوصل إلى استنتاج قاطع بشأن قدرة ناتاليزوماب وحده على إحداث اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر التقدمي (PML)، إلا أن التحذير الموجود في النشرة الداخلية للدواء ينص على أن الدواء لم يرتبط بـ PML إلا عند استخدامه مع أدوية أخرى معدلة للمناعة، وأن ناتاليزوماب ممنوع استخدامه مع هذه الأدوية. ^{[ 8 ]} قد تُسبب الكورتيكوستيرويدات تثبيطًا للمناعة، وتوصي معلومات وصفة تايسابري بتقليل جرعات الكورتيكوستيرويدات التي يتناولها المرضى لعلاج داء كرون قبل بدء العلاج بناتاليزوماب. ^{[ 8 ]} قُدِّر خطر الإصابة بـ PML لاحقًا بنسبة 1 من كل 1000 (0.1%) خلال 18 شهرًا ^{[ 17 ] [ 39 ] [ 42 ]} ، مع العلم أن مخاطر PML على المدى الطويل غير معروفة. ^{[ 17 ]}

أعلنت شركة Biogen Idec عن بدء أول تجربة سريرية لعقار natalizumab كعلاج محتمل للسرطان اعتبارًا من سبتمبر 2008. ^{[ 43 ]}

• كليريكو إم، أرتوسي كا، ليبرتو أد، رولا إس، باردينا ف، باربيرو بي، وآخرون  . (أبريل 2017). "ناتاليزوماب في مرض التصلب المتعدد: الإدارة طويلة المدى" . إنت J مول العلوم . 18 (5): 940. دوى : 10.3390/ijms18050940 . بمك 5454853 . بميد 28468254 .