Thioridazine

Thioridazine (sold under the brand names Mellaril or Melleril) is a first-generation antipsychoticdrug belonging to the phenothiazine drug group. It was previously widely used in the treatment of schizophrenia and psychosis. The branded product was withdrawn worldwide in 2005 because it caused severe cardiac arrhythmias. However, generic versions are still available in the United States.^[2]

Its primary use in medicine is for the treatment of schizophrenia.^[4] It was also tried with some success as a treatment for various psychiatric symptoms seen in people with dementia,^[5] but chronic use of thioridazine and other anti-psychotics in people with dementia is not recommended.^[6]

يُطيل الثيوريدازين فترة QTc بشكلٍ متناسب مع الجرعة. ^{[ 7 ]} ويُسبب آثارًا جانبية خارج هرمية أقل بكثير من معظم مضادات الذهان من الجيل الأول، ويرجع ذلك على الأرجح إلى تأثيره القوي المضاد للكولين. ^{[ 8 ] [ 9 ]} وقد ارتبط استخدامه، إلى جانب استخدام مضادات الذهان التقليدية الأخرى، باعتلالات الشبكية التنكسية (وتحديدًا التهاب الشبكية الصباغي). ^{[ 10 ]} يتميز الثيوريدازين بميل أكبر للتسبب في آثار جانبية مضادة للكولين، مع ميل أقل للتسبب في آثار جانبية خارج هرمية وتخدير مقارنةً بالكلوربرومازين ، ولكنه يُسبب أيضًا انخفاضًا في ضغط الدم وسمية قلبية بنسبة أعلى. ^{[ 11 ]} ومن المعروف أيضًا أنه يُسبب انخفاضًا في ضغط الدم الانتصابي بنسبة عالية نسبيًا مقارنةً بمضادات الذهان الأخرى. ومثل مضادات الذهان الأخرى من الجيل الأول، يُسبب الثيوريدازين ارتفاعًا في مستوى البرولاكتين بنسبة عالية نسبيًا. كما أنه يُشكل خطرًا متوسطًا للتسبب في زيادة الوزن. ^{[ 12 ]} كما هو الحال مع جميع مضادات الذهان، ارتبط الثيوريدازين بحالات خلل الحركة المتأخر (وهو اضطراب عصبي دائم في كثير من الأحيان يتميز بحركات بطيئة ومتكررة وغير هادفة ولا إرادية، وغالبًا ما تصيب عضلات الوجه، وينتج عادةً عن سنوات من العلاج المستمر بمضادات الذهان، وخاصة مضادات الذهان من الجيل الأول (أو النمطية ) مثل الثيوريدازين) ومتلازمة الخباثة العصبية (وهي من المضاعفات الخطيرة المحتملة لعلاج مضادات الذهان). ^{[ 7 ]} من الممكن حدوث اضطرابات دموية مثل ندرة المحببات ، وقلة الكريات البيضاء ، وقلة العدلات مع علاج الثيوريدازين. ^{[ 7 ]} يرتبط الثيوريدازين أيضًا بتصبغ غير طبيعي في شبكية العين بعد سنوات عديدة من الاستخدام. ^{[ 13 ]} وقد ارتبط الثيوريدازين بحالات نادرة من إصابة الكبد الركودية الصفراوية الحادة الظاهرة سريريًا. ^{[ 14 ]}

يمتلك الثيوريدازين خصائص الارتباط التالية: ^{[ 15 ]}

ملاحظة: قيم تقارب الارتباط المذكورة خاصة بالمستقبلات البشرية المستنسخة ما لم يُذكر خلاف ذلك.

الاختصارات المستخدمة: HB - مستقبلات الدماغ البشري، RC - مستقبلات الفئران المستنسخة، ND - لا توجد بيانات

الثيوريدازين مركب راسيمي له متصاوغان ضوئيان ، وكلاهما يُستقلب، وفقًا لإيب وآخرون، بواسطة إنزيم CYP2D6 إلى ( S )- و( R ) -ثيوريدازين-2-سلفوكسيد، المعروف باسم ميسوريدازين ، ^{[ 16 ]} وإلى ( S )- و( R )-ثيوريدازين-5-سلفوكسيد. ^{[ 17 ]} ويُستقلب الميسوريدازين بدوره إلى سلفوريدازين . ^{[ 18 ]} يُعد الثيوريدازين مثبطًا لإنزيمي CYP1A2 وCYP3A4. ^{[ 19 ]}

تم تصنيع الثيوريدازين لأول مرة عام 1958 من قبل شركة الأدوية السويسرية ساندوز . ^{[ 20 ]} وسرعان ما انتشر استخدامه سريريًا على نطاق واسع، نظرًا لقلة البدائل المتاحة لعلاج الفصام. في عام 2005، أوقفت شركة نوفارتس ، الشركة المصنعة للثيوريدازين ، إنتاجه طواعيةً في جميع أنحاء العالم بسبب تسببه في اضطرابات خطيرة في نظم القلب. ومع ذلك، لا تزال الأدوية الجنيسة متوفرة في الأسواق في بعض البلدان. ^{​​[ 2 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]} كما أن الأشكال الجنيسة من الثيوريدازين لا تزال متوفرة في الأسواق في عدد قليل من البلدان، وعادةً ما تكون مقيدة. على سبيل المثال، في الولايات المتحدة، يقتصر استخدامه على المرضى الذين تناولوا اثنين على الأقل من مضادات الذهان الأخرى التي لم تُجدِ نفعًا أو تسببت في آثار جانبية خطيرة. ^{[ 24 ]}

من المعروف أن الثيوريدازين يقضي على السل المقاوم للأدوية المتعددة ^{[ 25 ] [ 26 ]} ويجعل المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين حساسة لمضادات البيتا لاكتام الحيوية . ^{[ 27 ] [ 28 ]} وتتمثل إحدى آليات عمل هذا الدواء كمضاد حيوي في تثبيط مضخات الإفراز البكتيرية . وتعود مقاومة البيتا لاكتام للمضادات الحيوية إلى إفراز إنزيم بيتا لاكتاماز ، وهو بروتين يُدمر المضادات الحيوية. فإذا لم تتمكن البكتيريا من إفراز هذا الإنزيم، يصبح المضاد الحيوي فعالاً. ^{[ 26 ]} كما استُخدمت الفينوثيازينات على نطاق أوسع مع أدوية أخرى لعلاج العدوى التي تسببها الأميبا الحرة المعيشة الممرضة. ^{[ 29 ]}

ملاحظة: نفس السلسلة الجانبية المستخدمة في ميسوريدازين وسلفوريدازين .

يؤدي تفاعل الألكلة لمركب 2-بيكولين [109-06-8] ( 1 ) مع الفورمالديهايد إلى إنتاج 2-بيريدين إيثانول [103-74-2] ( 2 ). ويؤدي تكوين ملح الكوات مع يوديد الميثيل [74-88-4] إلى إنتاج 2-(2-هيدروكسي إيثيل)-1-ميثيل بيريدينيوم يوديد [56622-15-2] ( 3 ). ويؤدي الهدرجة التحفيزية في وجود حمض الهيدروكلوريك إلى إنتاج 2-(2-كلورو إيثيل)-1-ميثيل بيبيريدين [50846-01-0] ( 4 ). ويكتمل تخليق الثيوريدازين ( 6 ) بتفاعل الألكلة لمركب 2-ميثيل ثيوفينوثيازين [7643-08-5] ( 5 ) في وجود قاعدة هيدريد الصوديوم .

• "ثيوريدازين" . بوابة معلومات الأدوية . المكتبة الوطنية الأمريكية للطب. مؤرشف من الأصل في 1 نوفمبر 2018.
• تم سحب دواء ميلاريل المضاد للذهان من السوق (أرشيف 17 يناير 2013 على موقع Wayback Machine) مدونة أخبار الفصام اليومية.