نشا هيدروكسي إيثيل

لوحظ أن هيدروكسي إيثيل النشا يسبب حكة شديدة بعد تناوله. قد يحدث هذا حتى مع جرعات منخفضة تصل إلى 400 ملغم/كغم كجرعة تراكمية، ويُعتقد أنه وارد مع أي جرعة، وإن كان أكثر شيوعًا مع الجرعات التراكمية العالية. في مراجعة لتراكم هيدروكسي إيثيل النشا في أنسجة الجسم، وُجد أن حوالي 15% من المرضى الذين تناولوا الدواء لديهم ترسبات منه في الجلد. كانت هذه الترسبات أكثر شيوعًا مع الجرعات التراكمية العالية، وفي بعض الحالات استمرت لمدة 4-8 سنوات أو أكثر بعد آخر جرعة. يُعتقد أن آلية حدوث الحكة مرتبطة بترسبات هيدروكسي إيثيل النشا في الأعصاب الطرفية، وربما في خلايا شوان تحديدًا. ^{[ 12 ]}

قد تكون هذه الحكة شديدة للغاية، وهي أكثر الآثار الجانبية شيوعًا لهيدروكسي إيثيل النشا. ^{[ 12 ]} وعادةً ما تبدأ بعد أسابيع قليلة على الأقل من تناول الدواء، مما يزيد من صعوبة تشخيص هذا العرض الجانبي، إذ قد لا يعتبره المرضى وأطباؤهم سببًا محتملاً للحكة. ^{[ 13 ]} وفي كثير من الحالات، يصعب أو يستحيل تخفيف الحكة أو تقليل مدتها. ولا تُجدي مضادات الهيستامين نفعًا في علاج الحكة الناتجة عن هذا السبب. وقد أشارت بعض الدراسات الصغيرة أو تقارير حالات فردية إلى فائدة محتملة من تناول النالتريكسون عن طريق الفم أو الكابسيسين الموضعي ، ولكن لم يتم اختبار هذه العلاجات في تجارب سريرية واسعة النطاق بعد. ^{[ 14 ]}

تحتوي معلومات وصف الدواء على موانع الاستخدام التالية:

• لا ينبغي استخدام هذا المنتج للأشخاص الذين يعانون من فرط الحساسية أو الحساسية تجاه نشا هيدروكسي إيثيل.
• ينبغي على المرضى الذين يعانون من الفشل الكلوي غير المرتبط بانخفاض حجم الدم والمرضى الذين يخضعون لغسيل الكلى تجنب هذا المنتج بجرعات عالية تستخدم لزيادة حجم الدم.
• يُمنع استخدام هيدروكسي إيثيل النشا مع المحلول الملحي العادي في تحضيره لدى الأشخاص الذين يعانون من ارتفاع حاد في مستويات الصوديوم أو الكلوريد في الدم .
• لا ينبغي للمرضى الذين يعانون من نزيف داخل الجمجمة استخدام هذا المنتج.

في 25 نوفمبر 2013، وبعد ورشة عمل عامة لمناقشة المعلومات الجديدة حول مخاطر وفوائد محلول HES، ^{[ 15 ]} أعلنت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية عن إضافة تحذير في المربع الأسود إلى معلومات وصف الدواء والذي يتضمن التوصيات التالية للمهنيين الصحيين: ^{[ 16 ]}

• لا تستخدم محاليل HES في المرضى البالغين المصابين بأمراض خطيرة، بما في ذلك أولئك المصابين بتعفن الدم.
• تجنب استخدامه لدى المرضى الذين يعانون من خلل وظيفي كلوي موجود مسبقًا.
• يجب التوقف عن استخدام محلول هيدروكسي إيثيل النشا (HES) عند ظهور أول علامة على إصابة الكلى.
• تم الإبلاغ عن الحاجة إلى العلاج الكلوي البديل حتى 90 يومًا بعد إعطاء محلول هيدروكسي إيثيل النشا. يجب الاستمرار في مراقبة وظائف الكلى لمدة 90 يومًا على الأقل لدى جميع المرضى.
• تجنب استخدامه لدى المرضى الذين يخضعون لجراحة القلب المفتوح بالتزامن مع المجازة القلبية الرئوية بسبب النزيف المفرط.
• يجب التوقف عن استخدام محلول هيدروكسي إيثيل النشا (HES) عند ظهور أول علامة على اعتلال التخثر.
• لا تستخدم منتجات HES للمرضى الذين يعانون من أمراض الكبد الحادة
• مراقبة وظائف الكبد لدى المرضى الذين يتلقون منتجات HES.

ارتبط استخدام هيدروكسي إيثيل النشا عالي الوزن الجزيئي باضطرابات التخثر ، والحكة ، بالإضافة إلى سمية الكلى ، والفشل الكلوي الحاد، والوفيات. ^{[ 8 ] [ 17 ]} من ناحية أخرى، لا يبدو أن هيدروكسي إيثيل النشا منخفض الوزن الجزيئي يُظهر مثل هذه الآثار الجانبية. ^{[ 3 ]} ومع ذلك، يشير البعض إلى أن هيدروكسي إيثيل النشا منخفض الوزن الجزيئي يُثير مخاوف كبيرة تتعلق بالسلامة. ويفترضون أن الدراسات التي خلصت إلى خلاف ذلك غير موثوقة لعدة أسباب، منها "عدم ملاءمة المقارنات، وقصر فترات الملاحظة، وانخفاض الجرعة التراكمية، وانخفاض مستوى المخاطر لدى المرضى" (هارتوغ ورينهارت، 2009، ص 1340). ^{[ 17 ]} ويبدو أن النتائج الحديثة لتجربة 6S تؤكد هذه المخاوف (انظر أدناه).

في يونيو 2012، نُشرت ورقة بحثية من نوع 6S في مجلة نيو إنجلاند الطبية، أثارت مخاوف بشأن استخدام هيدروكسي إيثيل النشا في علاج الإنتان . أظهر الباحثون، على وجه التحديد، أن الإنعاش باستخدام هيدروكسي إيثيل النشا (بدلاً من محلول رينجر أسيتات ) أدى إلى زيادة خطر الوفاة أو الفشل الكلوي في مراحله النهائية. ^{[ 18 ]} استخدمت هذه الدراسة محلول Tetraspan (HES 130/0.42) من شركة الأدوية B.Braun، لكن النسخة الأصلية من المنشور احتوت على مواصفات المنتج HES 130/0.4. ^{[ 18 ]} تهدد شركة الأدوية Fresenius Kabi ، التي تُصنّع منتجًا مشابهًا بمواصفات HES 130/0.4، باتخاذ إجراءات قانونية ضد مؤلف البحث، أندرس بيرنر، لتصحيح الاستخدام المُضلل لمواصفات منتجها. ^{[ 19 ]} أثارت الأوساط الأكاديمية مخاوف بشأن هذا النوع من السلوك من جانب شركة، على الرغم من أن شركة فريزينيوس كابي لم تشكك في نتائج الدراسة. ^{[ 19 ]}

قارنت دراسة CHEST بين محلول Hes130/0.40 ومحلول ملحي في 7000 مريض. أُجريت الدراسة على مرضى كانت حالتهم أقل خطورة من المرضى في دراسة 6s؛ ومع ذلك، كانت الزيادة في معدل الوفيات مماثلة لتلك في دراسة 6s. كما لوحظت زيادة ملحوظة في معدل غسيل الكلى بشكل عام. وأكدت الزيادة في مستوى الكرياتينين الأساس الفيزيولوجي المرضي. علاوة على ذلك، احتاج المرضى إلى كميات أكبر من منتجات الدم، وعانوا من فشل كبدي وحكة أكثر بشكل ملحوظ. نُشرت الدراسة في مجلة نيو إنجلاند الطبية (NEJM) في أكتوبر 2012. ^{[ 20 ]}

ونتيجةً لذلك، بدأت وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) في نوفمبر 2012 إجراءً رسميًا لتقييم سلامة جميع منتجات هيدروكسي إيثيل النشا (HES). وفي سبتمبر 2012، عقدت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) ورشة عمل عامة تناولت مخاوف السلامة المتعلقة بـ HES، ^{[ 15 ]} والتي رأى أغلب المشاركين ضرورة معالجتها من قبل الجهات التنظيمية. وقررت حملة "النجاة من الإنتان" حظر استخدام HES في علاج مرضى الإنتان. ^{[ 21 ]}

في 14 يونيو/حزيران 2013، نشرت لجنة تقييم المخاطر الدوائية (PRAC)، وهي لجنة السلامة التابعة لوكالة الأدوية الأوروبية (EMA)، على موقعها الإلكتروني الرسمي توصيةً بتعليق ترخيص تسويق جميع منتجات HES في أوروبا. وقد أظهرت نتائج ثلاث تجارب سريرية واسعة النطاق (VISEP، 6S، CHEST) أن نسبة الفائدة إلى المخاطر سلبية. إذ لم يُثبت وجود فائدة سريرية لدى أي فئة من المرضى، بل وُجدت أدلة كافية على حدوث أضرار، لا سيما الفشل الكلوي، نتيجة التخزين طويل الأمد للمنتج في الأعضاء الحيوية، مما يُقيّد بشدة استخداماته المحتملة. ^{[ 4 ]} وفي 24 يونيو/حزيران، حذت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) حذوها. وفي 27 يونيو/حزيران، سحبت وكالة تنظيم الأدوية ومنتجات الرعاية الصحية (MHRA) منتجات HES من الأسواق، نظرًا لأن المخاطر تفوق الفوائد المحتملة، ولتوفر بدائل أكثر أمانًا وأقل تكلفة. ^{[ 16 ] [ 22 ]} وفي يوليو/تموز 2021، فرضت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية قيودًا إضافية على استخدام HES في الولايات المتحدة. ونظرًا لآثاره الجانبية التي قد تظهر حتى على المرضى في غرف العمليات، لا يُنصح باستخدام المنتج إلا عند عدم توفر أي سوائل أخرى لعلاج نقص حجم الدم. وهذا يُقيّد استخدام HES، على سبيل المثال، في ساحات المعارك. ^{[ 23 ]} بسبب هذه السمعة السلبية، قامت أكبر شركتين منتجتين لمواد HES بإلغاء تسجيل علاماتهما التجارية العالمية لمواد HES في الولايات المتحدة. ^{[ 24 ] [ 25 ]}

عقدت وكالة الأدوية الأوروبية اجتماعًا طارئًا للخبراء في 18 ديسمبر/كانون الأول 2017، للمساعدة في مواصلة دراستها للموضوع. وقد نُشرت بعض البيانات الإضافية طويلة الأجل، على الرغم من أن بعض التجارب لم تُستكمل بعد. وفي 12 يناير/كانون الثاني 2018، أوصت لجنة تقييم مخاطر اليقظة الدوائية وكالة الأدوية الأوروبية بسحب ترخيص تسويق المنتجات الطبية التي تحتوي على هيدروكسي إيثيل النشا. ومن بين المشكلات أن بعض الاستخدامات بدت خارج نطاق الترخيص المقيد، لا سيما في مجالات الممارسة التي توجد فيها أدلة على حدوث ضرر. وقد تكون هذه مشكلة عالمية، إذ توجد أدلة على أن الاستخدام في مجالات مثل نزيف ما بعد الولادة استمر خارج نطاق إرشادات منظمة الصحة العالمية. اعتمدت مجموعة الاعتراف المتبادل وتنسيق الإجراءات اللامركزية (CMDh) التوصية في 26 يناير/كانون الثاني 2018. ^{[ 26 ]} وفي أبريل/نيسان 2018، طلبت المفوضية الأوروبية من لجنة تقييم المخاطر الصيدلانية (PRAC) ومجموعة الاعتراف المتبادل وتنسيق الإجراءات اللامركزية (CMDh) إعادة النظر في أي احتياجات طبية غير مُلباة قد تنجم عن تعليق الترخيص، بالإضافة إلى جدوى وفعالية تدابير إضافية للحد من المخاطر. وبعد دراسة هذه الجوانب، أكدت لجنة تقييم المخاطر الصيدلانية (PRAC) في مايو/أيار 2018 توصيتها السابقة بتعليق الترخيص، وأرسلت توصية مُنقحة إلى مجموعة الاعتراف المتبادل وتنسيق الإجراءات اللامركزية (CMDh). وخلصت مجموعة الاعتراف المتبادل وتنسيق الإجراءات اللامركزية (CMDh) إلى ضرورة بقاء محاليل هيدروكسي إيثيل النشا (HES) المُخصصة للتسريب في السوق شريطة تطبيق مجموعة من التدابير الإضافية لحماية المرضى. واتخذت المفوضية الأوروبية قرارًا ملزمًا قانونًا على مستوى الاتحاد الأوروبي في 17 يوليو/تموز 2018. ^{[ 27 ]} وفي 22 مايو/أيار 2022، حظرت هيئة الخدمات الطبية الأوروبية (EMS) استخدام محاليل هيدروكسي إيثيل النشا (HES) في الاتحاد الأوروبي. في عام 2018، لم تُفلح التدابير المُطبقة للتحكم في الوصول إلى المستشفيات وتدريب المستخدمين في وقف استخدام هذا الدواء لدى مرضى العناية المركزة/الإنتان. ولمنع إلحاق الضرر بهؤلاء المرضى من دواء لم تثبت فائدته السريرية، تم تعليق تسجيل جميع الأدوية الخاضعة للرقابة في الاتحاد الأوروبي. ^{[ 28 ]}