IKBKG

يُعدّ مُعدِّل NF-κB الأساسي ( NEMO )، المعروف أيضًا باسم مثبط الوحدة الفرعية غاما لكيناز عامل النسخ النووي كابا-بي (IKK-γ)، بروتينًا يُشفَّر في البشر بواسطة جين IKBKG . NEMO هو وحدة فرعية من مُركَّب كيناز IκB الذي يُنشِّط NF-κB . ^{[ 5 ]} يقع جين IKBKG البشري على الشريط الكروموسومي Xq28 . ^{[ 6 ]} وقد تم اكتشاف العديد من المتغيرات النسخية التي تُشفِّر أشكالًا بروتينية مختلفة لهذا الجين.

إن NEMO (IKK-γ) هو الوحدة التنظيمية لمركب مثبط كيناز IκB (IKK)، الذي ينشط NF-κB مما يؤدي إلى تنشيط الجينات المشاركة في الالتهاب والمناعة وبقاء الخلية ومسارات أخرى.

تؤدي الطفرات في جين IKBKG إلى سلس البول الصباغي ، ^{[ 7 ]} وخلل التنسج الأديمي الظاهر ناقص التعرق ، ^{[ 8 ]} والعديد من أنواع نقص المناعة الأخرى.

يُعدّ سلس البول الصباغي (IP) مرضًا وراثيًا سائدًا مرتبطًا بالكروموسوم X، وينتج عن طفرة في جين IKBKG. ولأنّ IKBKG يُساعد في تنشيط عامل النسخ NF-κB، الذي يحمي الخلايا من الموت الخلوي المبرمج الناتج عن عامل نخر الورم ألفا (TNF-α )، فإنّ نقص IKBKG (وبالتالي نقص NF-κB النشط) يجعل الخلايا أكثر عرضةً للموت الخلوي المبرمج.

علاوة على ذلك، ثبت أن لبروتين NEMO دورًا في تسمم الحمل، وقد يُسهم في فهم الأسباب الوراثية لهذه الحالة. وقد لوحظ ارتفاع مستوى التعبير الجيني لبروتين NEMO في دم النساء الحوامل المصابات بتسمم الحمل وأطفالهن. ^{[ 9 ]} مع ذلك، قد يكون انخفاض مستويات الحمض النووي الريبوزي المرسال (mRNA) لبروتين NEMO الكلي، والنسخ 1A و1B و1C في مشيمة النساء المصابات بتسمم الحمل، السبب الرئيسي لزيادة موت الخلايا المبرمج. ^{[ 9 ]} وقد أشار تسلسل سانجر إلى وجود نوعين مختلفين من التباين في منطقة 3' غير المترجمة (3' UTR) لجين NEMO لدى النساء المصابات بتسمم الحمل (IKBKG:c.*368C>A وIKBKG:c.*402C>T). ^{[ 10 ]} ويزيد وجود النمط الجيني TT لدى الأم، بالإضافة إلى وجود النمط الجيني TT لدى الابنة أو الأليل T لدى الابن، من خطر الإصابة بتسمم الحمل بمقدار 2.59 ضعفًا. يرتبط تكوين تلك الأنماط الجينية للأم والجنين (أم TT / ابنة TT أو أم TT / ابن T) أيضًا بمستوى التعبير الجيني لـ NEMO. ^{[ 10 ]}

متلازمة نقص NEMO هي حالة وراثية نادرة مرتبطة بخلل في جين IKBKG. تصيب هذه المتلازمة الذكور في الغالب، وتتميز بمجموعة أعراض وتوقعات متباينة للغاية. ^{[ 11 ]}

صُمم دواء يُسمى نطاق ربط نيمو (NBD) لتثبيط تنشيط عامل النسخ النووي NF-κB . ^{[ 12 ]} إن NBD عبارة عن ببتيد يعمل عن طريق الارتباط بالوحدة التنظيمية NEMO (IKK-γ)، مما يمنعها من الارتباط بالوحدتين الفرعيتين IKK-α وIKK-β وتنشيط مُركب IKK. في غياب الوحدة التنظيمية IKK-γ، يكون مُركب IKK غير نشط، مما يمنع سلسلة نقل الإشارة اللاحقة المؤدية إلى تنشيط NF-κB. يؤدي ارتباط IKK-γ بالوحدتين الفرعيتين IKK-α وIKK-β إلى تنشيط مُركب IKK، مما يؤدي إلى فسفرة كيناز IκB ، IκBα ، وإطلاق ثنائيات NF-κB، p105 و RELA، للانتقال إلى النواة وتنشيط نسخ الجينات المُستجيبة لـ NF-κB . في وجود ببتيد NBD، يبقى مُركّب IKK غير نشط، ويقوم IκBα بعزل ثنائيات NF-κB في السيتوبلازم، مما يُثبّط نسخ الجينات المُستجيبة لـ NF-κB. وبينما كانت الأدوية المُثبّطة لـ NF-κB جذابةً سابقًا لعلاج أمراض مثل الالتهاب المزمن والسكري ، فقد تبيّن أن بعض أنواع السرطان تُظهر نشاطًا مُستمرًا لـ NF-κB. ^{[ 13 ]} وقد تبيّن أن سرطان الغدد الليمفاوية للخلايا البائية المُتقدّم (ABC)، وهو نوع فرعي من سرطان الغدد الليمفاوية للخلايا البائية الكبيرة المنتشرة (DLBCL)، يُظهر نشاطًا أساسيًا ومُرتفعًا لـ NF-κB. ^{[ 13 ]} كما أن سرطان الغدد الليمفاوية ABC لديه أدنى مُعدّل للبقاء على قيد الحياة مُقارنةً بالأنواع الفرعية الأخرى من DLBCL، مثل سرطان الغدد الليمفاوية الشبيه بخلايا مركز التكاثر البائية وسرطان الغدد الليمفاوية من النوع 3 غير المُحدّد، مما يُسلّط الضوء على الحاجة السريرية المُلِحّة لتحديد أهداف لعلاج السرطان. ^{[ 13 ]} والجدير بالذكر أن ببتيد NBD يستهدف مسار تنشيط NF-κB الناجم عن الالتهاب مع الحفاظ على الوظائف الوقائية لنشاط NF-κB الأساسي مما يسمح بقيمة علاجية أكبر وآثار جانبية غير مرغوب فيها أقل.

صُمِّمَ ببتيد NBD بتحديد تسلسل الأحماض الأمينية الرابطة على IKK-α و IKK-β التي يرتبط بها NEMO. ^{[ 12 ]} تُعدّ منطقة صغيرة على الطرف الكربوكسيلي لـ IKK-α (L738-L743) و IKK-β (L737-L742) ضروريةً للتفاعل المستقر مع NEMO ولتكوين مُركَّب IKK النشط. ومن ثم، تُسمى هذه المنطقة نطاق ارتباط NEMO (NBD). يتكون ببتيد NBD من المنطقة الممتدة من T735 إلى E745 من الوحدة الفرعية IKK-β، مُدمجةً مع تسلسل مُشتق من نطاق Antennapedia المنزلي الذي يُسهِّل انتقال الغشاء . علاوةً على ذلك، فقد ثبت أن ببتيد NBD من النوع البري يُثبِّط تفاعل IKKB مع NEMO بشكلٍ مُعتمد على الجرعة، مُقارنةً بالضوابط الطافرة . ^{[ 12 ]} بالإضافة إلى ذلك، تم تثبيط تنشيط NF-κB في خلايا هيلا بعد حضنها مع ببتيدات NBD من النوع البري. ^{[ 12 ]} علاوة على ذلك، ولتحسين فهم فعالية ببتيد NBD في تثبيط الالتهاب، تم اختباره على نماذج فئران مصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي المُحفز بالكولاجين . ومن الجدير بالذكر أن النشاط غير الطبيعي لـ NF-κB يرتبط ارتباطًا وثيقًا بالعديد من جوانب مرضية التهاب المفاصل الروماتويدي. أظهرت الفئران المحقونة بببتيد NBD من النوع البري علامات طفيفة فقط لتورم الكف والمفاصل، بينما أصيبت الفئران المحقونة بمحلول ملحي فسيولوجي أو ببتيدات NBD الطافرة الضابطة بالتهاب مفصلي حاد. ^{[ 14 ]} علاوة على ذلك، أظهر تحليل عدد الخلايا العظمية الموجودة في مفاصل الفئران المصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي انتشارًا أكبر في الفئران المعالجة بالمحلول الملحي الفسيولوجي أو بببتيد NBD الطافر مقارنةً بالفئران التي عولجت بببتيد NBD من النوع البري. ^{[ 14 ]} والجدير بالذكر أنه خلال دراسات نموذج الفئران لم يتم ملاحظة أي سمية أو فتك أو تلف في الكلى أو الكبد.

على الرغم من إمكانية استخدام ببتيد NBD كدواء مثبط فعال لعامل النسخ NF-κB، إلا أن هناك عيوبًا ناتجة عن شكله الببتيدي. فالببتيدات كأدوية تفتقر إلى نفاذية الأغشية، وتكون ضعيفة الامتصاص عن طريق الفم، وعمومًا تتمتع بثبات أيضي أقل من الأدوية ذات الجزيئات الصغيرة . ^{[ 15 ]} لذلك، لا يمكن تناول ببتيد NBD عن طريق الفم، ويجب إعطاؤه إما عن طريق الحقن الوريدي أو الحقن داخل الصفاق .

ثبت أن IKBKG يتفاعل مع:

• IKBKG+بروتين،+بشري في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
• GeneReviews/NIH/NCBI/UW مدخل على سلس البول الصباغي
• OMIM IKBKG
• نظرة عامة على انعدام العين/صغر العين (مقال GeneReviews/NCBI/NIH/UW)