كيناز IkappaB

إن إنزيم IκB kinase ( IkappaB kinase أو IKK ) هو مركب إنزيمي يشارك في نشر الاستجابة الخلوية للالتهاب ، ^{[ 1 ]} وتحديدًا تنظيم الخلايا الليمفاوية.

يُعد مُركّب إنزيم كيناز IκB جزءًا من سلسلة نقل إشارة NF-κB . يُعطّل بروتين IκBα (مثبط العامل النووي كابا بي) عامل النسخ NF-κB عن طريق حجب إشارات التموضع النووي (NLS) لبروتينات NF-κB وإبقائها معزولة في حالة غير نشطة في السيتوبلازم. ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]} على وجه التحديد، يقوم IKK بفسفرة بروتين IκBα المُثبّط. ^{[ 5 ]} تؤدي هذه الفسفرة إلى انفصال IκBα عن NF-κB. ينتقل NF-κB، بعد تحرره، إلى النواة ويُفعّل التعبير عن 150 جينًا على الأقل، بعضها مُضاد للاستماتة.

في علم الإنزيمات ، يُعد إنزيم كيناز IκB ( EC 2.7.11.10 ) إنزيمًا يحفز التفاعل الكيميائي التالي :

بروتين ATP + IκB${\displaystyle \rightleftharpoons }$بروتين ADP + IκB الفسفوري

وبالتالي، فإن الركيزتين لهذا الإنزيم هما ATP وبروتين IκB ، في حين أن منتجيه هما ADP وبروتين IκB الفسفوري.

ينتمي هذا الإنزيم إلى عائلة الترانسفيرازات ، وتحديدًا تلك التي تنقل مجموعة فوسفات إلى ذرة الأكسجين في السلسلة الجانبية لبقايا السيرين أو الثريونين في البروتينات ( كينازات بروتين-سيرين/ثريونين ). الاسم النظامي لهذه الفئة من الإنزيمات هو فوسفات ترانسفيراز ATP:[بروتين IκB].

يتكون مركب كيناز IκB من ثلاث وحدات فرعية، كل منها مشفر بواسطة جين منفصل:

• IKK-α (المعروف أيضًا باسم IKK1 ) ( CHUK )
• IKK-β (المعروف أيضًا باسم IKK2 ) ( IKBKB )
• IKK-γ (المعروف أيضًا باسم NEMO ) ( IKBKG )

تُعد الوحدات الفرعية α و β معًا نشطة تحفيزيًا بينما تؤدي الوحدة الفرعية γ وظيفة تنظيمية.

تتشابه الوحدتان الفرعيتان للكيناز IKK-α و IKK-β في بنيتهما، إذ تتكونان من نطاق كيناز، بالإضافة إلى نطاقي ازدواج حلزوني حلزوني ونطاق ازدواج حلزوني حلزوني ، ونطاق ارتباط NEMO في الطرف الكربوكسيلي (NBD). ^{[ 6 ]} كشفت الدراسات الطفرية عن تسلسل الأحماض الأمينية لنطاق NBD، وهو: لوسين-أسبارتات-تريبتوفان-سيرين-تريبتوفان-لوسين، والمشفّر بواسطة الأحماض الأمينية 737-742 و738-743 من IKK-α و IKK-β على التوالي. ^{[ 7 ]} أما الوحدة الفرعية التنظيمية IKK-γ، أو NEMO، فتتكون من نطاقين حلزونيين ملتفين ، ونطاق ازدواج حلزوني حلزوني، ونطاق ارتباط إصبع الزنك . ^{[ 6 ]} على وجه التحديد، يرتبط الطرف الأميني (NH2) لبروتين NEMO بتسلسلات NBD على IKK-α و IKK-β، مما يجعل باقي بروتين NEMO متاحًا للتفاعل مع البروتينات التنظيمية. ^{[ 7 ]}

يُعد نشاط كيناز IκB ضروريًا لتنشيط أفراد عائلة عامل النسخ النووي NF-κB، التي تلعب دورًا أساسيًا في تنظيم المناعة الخلوية اللمفاوية. ^{[ 6 ] [ 8 ]} يبدأ تنشيط مسار NF-κB الكلاسيكي استجابةً لتحفيزات التهابية متنوعة، بما في ذلك الليبوبوليسكاريد (LPS) الموجود على سطح مسببات الأمراض، أو إطلاق السيتوكينات الالتهابية مثل عامل نخر الورم (TNF) أو الإنترلوكين-1 (IL-1). بعد تحفيز الخلايا المناعية، تؤدي سلسلة من إشارات نقل الإشارة إلى تنشيط مُركب IKK، وهي عملية تتميز بارتباط NEMO بالوحدات الفرعية المتماثلة للكيناز IKK-α و IKK-β. يقوم مُركَّب IKK بفسفرة بقايا السيرين (S32 وS36) ضمن النطاق الأميني الطرفي لمثبط NF-κB (IκBα) عند تنشيطه، مما يؤدي بالتالي إلى إضافة اليوبيكويتين إليه وتحلله لاحقًا بواسطة البروتيازوم . ^{[ 5 ]} يؤدي تحلل IκBα إلى إطلاق ثنائي p50-p65 النموذجي للانتقال إلى النواة، حيث يرتبط بمواقع κB ويوجه النشاط النسخي المعتمد على NF-κB. ^{[ 8 ]} يمكن تمييز الجينات المستهدفة لـ NF-κB من خلال أدوارها الوظيفية المختلفة في تنظيم المناعة للخلايا اللمفاوية، وتشمل منظمات دورة الخلية الإيجابية، وعوامل مضادة للاستماتة وعوامل البقاء، وجينات مُحفِّزة للالتهاب. بشكل عام، يُعزز تنشيط هذه العوامل التنظيمية المناعية تكاثر الخلايا اللمفاوية وتمايزها ونموها وبقائها. ^{[ 9 ]}

يعتمد تنشيط مُركّب IKK على فسفرة بقايا السيرين ضمن نطاق الكيناز لـ IKK-β، مع العلم أن فسفرة IKK-α تحدث بالتزامن في الأنظمة الداخلية. يؤدي استقطاب كينازات IKK بواسطة النطاقات التنظيمية لـ NEMO إلى فسفرة اثنين من بقايا السيرين ضمن حلقة التنشيط لـ IKK-β، مما يُبعد حلقة التنشيط عن الجيب التحفيزي، وبالتالي يُتيح الوصول إلى ATP وركائز ببتيد IκBα. علاوة على ذلك، فإن مُركّب IKK قادر على الخضوع لفسفرة ذاتية متبادلة، حيث تقوم وحدة الكيناز IKK-β المُنشّطة بفسفرة وحدة IKK-α المجاورة لها، بالإضافة إلى مُركّبات IKK غير النشطة الأخرى، مما ينتج عنه مستويات عالية من نشاط كيناز IκB. بعد فسفرة IκBα بواسطة IKK وما يتبعها من انخفاض في وفرة IκB، تخضع وحدات كيناز IKK المنشطة لفسفرة ذاتية واسعة النطاق في الطرف الكربوكسيلي ، لتصل إلى حالة نشاط منخفضة تصبح أكثر عرضة للتثبيط الكامل بواسطة الفوسفاتازات بمجرد انخفاض إشارات الالتهاب الأولية. ^{[ 5 ]}

على الرغم من قدرة مسار إشارات NF-κB على التكيف الوظيفي استجابةً للمحفزات الالتهابية، فقد استُغلّ اختلال تنظيمه في حالات مرضية مختلفة. ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]} وقد لوحظ ازدياد نشاط NF-κB نتيجةً للفسفرة المستمرة لـ IκBα بوساطة IKK في تطور تصلب الشرايين ، والربو ، والتهاب المفاصل الروماتويدي ، وأمراض الأمعاء الالتهابية ، والتصلب المتعدد . ^{[ 8 ] [ 10 ]} وعلى وجه التحديد، يعزز نشاط NF-κB المستمر إشارات التهابية متواصلة على المستوى الجزيئي، مما يُترجم إلى التهاب مزمن ظاهريًا. علاوة على ذلك، فإن قدرة NF-κB على كبح موت الخلايا المبرمج وتعزيز نمو وتكاثر الخلايا الليمفاوية في آنٍ واحد تُفسر ارتباطه الوثيق بأنواع عديدة من السرطان. ^{[ 8 ] [ 9 ]}

يشارك هذا الإنزيم في 15 مسارًا متعلقًا بعملية الأيض : إشارات MapK ، موت الخلايا المبرمج ، إشارات مستقبلات تول ، إشارات مستقبلات الخلايا التائية ، إشارات مستقبلات الخلايا البائية ، إشارات الأنسولين ، إشارات الأديوكين ، داء السكري من النوع الثاني ، إشارات الخلايا الظهارية في جرثومة الملوية البوابية ، سرطان البنكرياس ، سرطان البروستاتا ، ابيضاض الدم النخاعي المزمن ، ابيضاض الدم النخاعي الحاد ، وسرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة .

تمت دراسة تثبيط كيناز IκB (IKK) والكينازات المرتبطة به، IKBKE (IKKε) وكيناز TANK-binding 1 (TBK1)، كخيار علاجي لأمراض الالتهاب والسرطان. ^{[ 11 ]} وقد تم تقييم مثبط الجزيئات الصغيرة لـ IKK-β، SAR113945، الذي طورته شركة سانوفي-أفينتيس، على مرضى مصابين بهشاشة العظام في الركبة. ^{[ 11 ] [ 12 ]}

• I-kappa+B+Kinase في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب