إنزيم نازع هيدروجين أحادي فوسفات الإينوزين-5′

إنزيم نازع هيدروجين أحادي فوسفات الإينوزين 5′ (IMPDH) هو إنزيم حيوي لتخليق البيورينات ، يحفز أكسدة أحادي فوسفات الإينوزين (IMP) إلى أحادي فوسفات الزانثوزين (XMP) بواسطة ثنائي نيوكليوتيد الأدينين والنيكوتيناميد (NAD ⁺ )، وهي الخطوة الأولى الحاسمة والمحددة لمعدل التخليق الحيوي الجديد لنيوكليوتيدات الجوانين من IMP. ^{[ 2 ] [ 3 ]} يُعد IMPDH منظمًا لمخزون نيوكليوتيدات الجوانين داخل الخلايا، ولذلك فهو مهم لتخليق الحمض النووي DNA والحمض النووي الريبوزي RNA، ونقل الإشارات ، ونقل الطاقة، وتخليق البروتينات السكرية ، بالإضافة إلى عمليات أخرى تشارك في تكاثر الخلايا.

يبلغ الوزن الجزيئي للشكل الأحادي المتعارف عليه لإنزيم IMPDH حوالي 55 كيلو دالتون ^{[ 4 ]} ، ويتكون عادةً من 400-500 حمض أميني. ^{[ 5 ]} وقد وُصفت إنزيمات IMPDH بأنها رباعية الوحدات ، ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]} على الرغم من أن بيانات أخرى أكدت وجود أشكال ثمانية الوحدات. ^{[ 9 ]}

تحتوي معظم وحدات IMPDH الأحادية على نطاقين: نطاق تحفيزي (β/α) ذو بنية برميلية _ثمانية ، يقع موقعه النشط في الحلقات الموجودة في الطرف الكربوكسيلي للبرميل، ونطاق فرعي يُسمى نطاق بيتمان، ويتكون من نطاقين متكررين من سينثيتاز بيتا سيستاثيونين (CBS) مُدرجين ضمن تسلسل نازعة الهيدروجين. ^{[ 5 ] [ 11 ]} وقد ثبت أن الكاتيونات أحادية التكافؤ تُنشط معظم إنزيمات IMPDH، وقد تُساهم في تثبيت بنية حلقة الموقع النشط. ^{[ 12 ]}

لا يُعد نطاق بيتمان ضروريًا للنشاط التحفيزي. فالطفرات داخل نطاق بيتمان أو حذفه بالكامل لا تُضعف النشاط التحفيزي لبعض إنزيمات IMPDH في المختبر . ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]} وقد أظهرت أمثلة أخرى لحذف نطاق بيتمان في إنزيم IMPDH زيادة في النشاط التحفيزي في المختبر مقارنةً بنظيره من النوع البري. ^{[ 17 ]} ويشير حذف نطاق بيتمان في بكتيريا الإشريكية القولونية داخل الكائن الحي إلى أن هذا النطاق قد يعمل كمنظم سلبي لتخليق نيوكليوتيدات الأدينين . ^{[ 18 ] [ 19 ]} كما ثبت أن إنزيم IMPDH يرتبط بالأحماض النووية، ^{[ 20 ] [ 21 ]} ويمكن أن تتأثر هذه الوظيفة بالطفرات الموجودة في نطاق بيتمان. ^{[ 22 ]} كما ثبت أن نطاق بيتمان يساهم في ارتباط إنزيم IMPDH بالريبوسومات المتعددة، ^{[ 23 ]} مما يشير إلى دور ثانوي محتمل لإنزيم IMPDH كبروتين منظم للترجمة. في بكتيريا المكورات العنقودية الذهبية ، تم تحديد إنزيم IMPDH كبروتين رابط للبلازمينوجين. ^{[ 24 ]} وقد ثبت أن إنزيم IMPDH في ذبابة الفاكهة يعمل كمثبط نسخ محدد التسلسل، قادر على تقليل التعبير عن جينات الهيستون و E2F . ^{[ 25 ]} يتمركز إنزيم IMPDH في النواة في نهاية طور S ، ويقتصر تراكمه النووي في الغالب على طور G2 . بالإضافة إلى ذلك، فقد ثبت أن الإجهاد الأيضي يحفز تمركز إنزيم IMPDH في النواة. ^{[ 25 ]}

التفاعل الكلي الذي يحفزه إنزيم IMPDH هو: ^{[ 26 ]}

إينوزين 5'-فوسفات + NAD ⁺ + H ₂ O${\displaystyle \rightleftharpoons }$زانثوزين 5'-فوسفات + NADH + H ⁺

تتضمن آلية عمل إنزيم IMPDH سلسلة من تفاعلين كيميائيين مختلفين: (1) تفاعل أكسدة واختزال سريع يتضمن نقل أيون الهيدريد إلى NAD ^+، مما يُنتج NADH ومركب وسيط XMP مرتبط بالإنزيم (E-XMP*)، و(2) خطوة تحلل مائي تُحرر XMP من الإنزيم. يرتبط IMP بالموقع النشط، ويهاجم بقايا السيستين المحفوظة الموضع 2 من حلقة البيورين. ثم يُنقل أيون الهيدريد من الموضع C2 إلى NAD ⁺ ، ويتكون المركب الوسيط E-XMP*. ينفصل NADH عن الإنزيم، وينقل عنصر متحرك في الموقع النشط ثنائيًا حفزيًا محفوظًا من الأرجينين والثريونين إلى موقع ارتباط NAD غير المشغول حديثًا. يُعتقد أن بقايا الأرجينين تعمل كقاعدة عامة تُنشط جزيء الماء لتفاعل التحلل المائي. ^{[ 5 ]} بدلاً من ذلك، تشير محاكاة الميكانيكا الجزيئية إلى أنه في الظروف التي يكون فيها بقايا الأرجينين مُبرتَنًا، فإن بقايا الثريونين قادرة أيضًا على تنشيط الماء عن طريق استقبال بروتون من الماء مع نقل بروتونها الخاص إلى بقايا مجاورة. ^{[ 27 ]}

يعبر البشر عن نوعين مختلفين من الإنزيمات المتماثلة لـ IMPDH يتم ترميزهما بواسطة جينين مختلفين، IMPDH1 و IMPDH2 .

يحتوي كلا الإنزيمين المتماثلين على 514 حمضًا أمينيًا، ويتشابهان بنسبة 84% في تسلسل الببتيد، ولهما خصائص حركية متشابهة. ^{[ 28 ]} يُعبر عن كلا الإنزيمين المتماثلين بشكل دائم في معظم الأنسجة، ولكن يُعبر عن IMPDH1 بشكل رئيسي في الطحال والشبكية وكريات الدم البيضاء المحيطية. ^{[ 5 ]} يُعبر عن IMPDH1 بشكل عام بشكل دائم بمستويات منخفضة، بينما يُعبر عن IMPDH2 بشكل عام بشكل متزايد في الخلايا المتكاثرة والأنسجة الورمية. ^{[ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]} تُظهر الفئران المتماثلة الزيجوت المُفتقرة لجين IMPDH1 اعتلالًا شبكيًا خفيفًا، حيث يُضعف شكل بطيء ومتدرج من تنكس الشبكية عملية نقل الإشارات البصرية تدريجيًا، ^{[ 32 ]} بينما تُظهر الفئران المتماثلة الزيجوت المُفتقرة لجين IMPDH2 موتًا جنينيًا. ^{[ 33 ]}

يُعدّ تخليق نيوكليوتيدات الجوانين ضروريًا للحفاظ على وظائف الخلايا ونموها الطبيعي، كما أنه مهمٌّ أيضًا للحفاظ على تكاثر الخلايا والاستجابات المناعية. وقد وُجد أنَّ التعبير عن إنزيم IMPDH يزداد في بعض الأنسجة السرطانية وخطوط الخلايا. ^{[ 30 ]} وتُظهر الخلايا اللمفاوية البائية والتائية اعتمادًا على إنزيم IMPDH للتنشيط والوظيفة الطبيعية، ^{[ 34 ] [ 35 ]} كما تُظهر زيادة في التعبير عن هذا الإنزيم. ^{[ 31 ]} ولذلك، يُعتبر إنزيم IMPDH هدفًا دوائيًا للعلاج الكيميائي المثبط للمناعة وعلاج السرطان .

الميكوفينولات هو مثبط للمناعة يُستخدم لمنع رفض الأعضاء المزروعة ، ويعمل عن طريق تثبيط إنزيم IMPDH. وقد ثبت أن الميكوفينولات موفيتيل يثبط تمامًا كلاً من فيروسات جدري البقر وجدري القرود . ^{[ 36 ]}

ترتبط الطفرات في نطاق بيتمان من IMPDH1 بالشكل RP10 من التهاب الشبكية الصباغي السائد وراثيًا ومرض ليبر الخلقي السائد . ^{[ 22 ]}

لقد ثبت أن مثبطات IMPDH تمنع تكاثر فيروس SARS-CoV-2 في الخلايا ^{[ 37 ]} ويتم اختبارها في التجارب السريرية لعلاج COVID-19 . ^{[ 38 ]}

في الآونة الأخيرة، تم تحديد العديد من مثبطات IMPDH، بما في ذلك AVN-944، كمركبات واعدة ضد Trypanosoma cruzi ، العامل المسبب لداء شاغاس . ^{[ 39 ]}

• استقلاب البيورين
• زانثوزين