إنزيم تحلل الإنسولين

الموسوعة الحرة
بيئة تطوير متكاملة
الهياكل المتاحة
قاعدة بيانات البروتينالبحث عن نظائر: PDBe RCSB
المعرفات
أسماء مستعارةIDE ، INSULYSIN، إنزيم تحلل الأنسولين
معرفات خارجيةأوميم : 146680; إم جي آي : 96412; هومولوجيني : 3645؛ بطاقات الجينات : IDE؛ OMA : IDE - أخصائيو تقويم العظام
نظائرها
صِنفبشرالفأر
دخول

3416

15925

فرقة موسيقية

ENSG00000119912

ENSMUSG00000056999

يونيبروت

ص14735

س8 سي جي بي 9

تسلسل مرجعي (mRNA)

ن م_031156

RefSeq (بروتين)

رقم NP_112419

الموقع (UCSC)العدد 10: 92.45 – 92.57 ميجا بايتغير متاح
البحث في PubMed[2][3]
ويكي بيانات
عرض/تحرير الإنسانعرض/تحرير الماوس

إن إنزيم تحلل الأنسولين ، المعروف أيضًا باسم IDE ، هو إنزيم . [4]

يُعرف أيضًا باسم الإنسولين أو الإنسولين بروتياز ، وهو بروتياز كبير يرتبط بالزنك من عائلة ميتالوبروتياز M16 المعروف بقدرته على تقسيم العديد من البولي ببتيدات القصيرة التي تختلف بشكل كبير في التسلسل. تشمل الأعضاء الأخرى لهذه العائلة ببتيداز معالجة الميتوكوندريا [5] وبروتياز ما قبل التسلسل. [6]

بناء

جين

يشفر الجين IDE بروتين إنزيم تحلل الأنسولين . يحتوي الجين البشري IDE على 28 إكسونًا ويقع في نطاق الكروموسوم 10q23-q25. [4]

بروتين

بسبب الربط البديل، يحتوي البروتين البشري إنزيم تحلل الأنسولين على شكلين متماثلين. يبلغ حجم الشكل المتماثل 1 حوالي 118 كيلو دالتون ويتكون من 1019 حمض أميني بينما يبلغ حجم الشكل المتماثل 2 حوالي 54.2 كيلو دالتون [7] ويتكون من 464 حمضًا أمينيًا (يفتقد 1-555 حمضًا أمينيًا). يبلغ pI النظري المحسوب لهذا الشكل المتماثل للبروتين 6.26. [8] قدمت الدراسات البنيوية لـ IDE التي أجراها شين وآخرون [9] نظرة ثاقبة للآليات الوظيفية للبروتياز. يذكرنا هيكل بلورة IDE بالهيكل المحدد مسبقًا للبروتيناز البكتيري بيتريليسين، ويكشف هيكل بلورة IDE عن وحدات طرفية محددة من النيتروجين والكربون تشكل حجرة تحلل بروتيني تحتوي على موقع نشط لربط الزنك. بالإضافة إلى ذلك، يبدو أن IDE يمكن أن يوجد في شكلين: شكل مفتوح، حيث يمكن للركائز الوصول إلى الموقع النشط، وحالة مغلقة، حيث يكون الموقع النشط محصورًا داخل الغرفة التي تشكلها المجالان المقعران. تؤدي الطفرات المستهدفة التي تفضل الشكل المفتوح إلى زيادة النشاط التحفيزي بمقدار 40 ضعفًا. بناءً على هذه الملاحظة، تم اقتراح أن النهج العلاجي المحتمل لمرض الزهايمر قد يتضمن تحويل التفضيل التكويني لـ IDE إلى الحالة المفتوحة، وبالتالي زيادة تحلل Aβ، ومنع التجمع، ومنع الخسارة العصبية التي تؤدي إلى أعراض المرض. [9]

وظيفة

تم التعرف على IDE لأول مرة من خلال قدرته على تحلل السلسلة B لهرمون الأنسولين . لوحظ هذا النشاط منذ أكثر من ستين عامًا، [10] على الرغم من أن الإنزيم المسؤول بشكل خاص عن انقسام السلسلة B تم التعرف عليه مؤخرًا. [11] كشف هذا الاكتشاف عن تشابه كبير في تسلسل الأحماض الأمينية بين IDE والبروتيناز البكتيري بيتريليسين الموصوف سابقًا، مما يشير إلى آلية تحلل بروتيني مشتركة. لقد ثبت منذ ذلك الحين أن IDE، الذي يهاجر بسرعة 110 كيلو دالتون أثناء الرحلان الكهربائي للهلام في ظل ظروف التحلل، يحتوي على ركائز إضافية، بما في ذلك الببتيدات الإشارية الجلوكاجون و TGF ألفا وبيتا إندورفين . [12]

الأهمية السريرية

مرض الزهايمر

وقد نشأ اهتمام كبير بإنزيم إنزيم إيدي بسبب اكتشاف قدرة إنزيم إيدي على تحلل بيتا أميلويد (Aβ)، وهو ببتيد متورط في التسبب في مرض الزهايمر . [13] والسبب أو الأسباب الكامنة وراء المرض غير واضحة، على الرغم من أن علم الأمراض العصبي الأساسي الملحوظ هو تكوين لويحات أميلويد وتشابكات ليفية عصبية. وتشير إحدى آليات المرض المفترضة، والتي تسمى فرضية الأميلويد، إلى أن العامل المسبب هو الببتيد الكاره للماء بيتا أميلويد، والذي يشكل هياكل رباعية تتسبب، من خلال آلية غير واضحة، في موت الخلايا العصبية. إن بيتا أميلويد هو منتج ثانوي يتم توليده نتيجة للمعالجة البروتينية لبروتين مقدمة الأميلويد (APP) بواسطة البروتيازات التي يشار إليها باسم بيتا وغاما سيكريتاز . والدور الفسيولوجي لهذه المعالجة غير واضح، على الرغم من أنها قد تلعب دورًا في تطور الجهاز العصبي. [14]

أظهرت العديد من الدراسات المختبرية والحيوية وجود ارتباطات بين IDE وتحلل Aβ ومرض الزهايمر. أظهرت الفئران المعدلة وراثيًا لتفتقر إلى كلا الأليلين لجين IDE انخفاضًا بنسبة 50٪ في تحلل Aβ، مما أدى إلى تراكم Aβ في المخ. [15] أظهرت دراسات الأشكال الموروثة وراثيًا من مرض الزهايمر انخفاضًا في كل من تعبير IDE [16] والنشاط التحفيزي [17] بين الأفراد المصابين. على الرغم من الدور الواضح لـ IDE في المرض، إلا أنه لا يُعرف سوى القليل نسبيًا عن وظائفه الفسيولوجية. قد تكون هذه متنوعة، حيث تم توطين IDE في عدة مواقع، بما في ذلك السيتوزول، والبيروكسيسومات، والإندوسومات، ومجمعات البروتيازوم، [18] وسطح الخلايا البطانية الوعائية الدماغية. [19] بناءً على الملاحظة المذكورة أعلاه في بنية البروتين، فقد تم اقتراح أن النهج العلاجي المحتمل لمرض الزهايمر قد يتضمن تحويل التفضيل التكويني لـ IDE إلى الحالة المفتوحة، وبالتالي زيادة تحلل Aβ، ومنع التجمع، ومن الناحية المثالية، منع فقدان الخلايا العصبية الذي يؤدي إلى أعراض المرض.

تنظيم بروتين بيتا أميلويد خارج الخلية

أثارت تقارير عن IDE الموضعي في السيتوزول والبيروكسيسومات [20] مخاوف بشأن كيفية قدرة البروتياز على تحلل Aβ الداخلي. وقد اكتشفت العديد من الدراسات نشاط تحلل الأنسولين في الوسائط المكيفة للخلايا المزروعة، [21] [22] مما يشير إلى نفاذية غشاء الخلية وبالتالي الإطلاق المحتمل لـ IDE من الخلايا المتسربة. كشف Qiu وزملاؤه عن وجود IDE في الوسائط خارج الخلية باستخدام الأجسام المضادة للإنزيم. كما قاموا أيضًا بقياس مستويات نشاط تحلل Aβ [23] باستخدام الإيلوشن من كروماتوغرافيا العمود. أكد ربط وجود IDE ونشاط تحلل Aβ في وسط التكييف أن الأغشية المتسربة مسؤولة عن نشاط IDE خارج الخلية. ومع ذلك، أشارت تقارير أخرى إلى أنه يتم إطلاقه عبر الإكسوسومات. [24]

الدور المحتمل في تكوين مجموعة من بروتينات Aβ

وقد لاحظت دراسات حديثة أن تكوين القسيمات المتعددة لـ Aβ الاصطناعي قد تم تثبيطه تمامًا بواسطة ركيزة IDE التنافسية، الأنسولين. [23] تشير هذه النتائج إلى أن نشاط IDE قادر على ربط العديد من شظايا Aβ معًا. افترض كوي وآخرون أن شظايا Aβ التي تولدها IDE يمكنها إما تعزيز تكوين القسيمات المتعددة لببتيد Aβ أو يمكنها تكوين القسيمات المتعددة بنفسها. ومن المحتمل تمامًا أيضًا أن يتوسط IDE تحلل وتكوين القسيمات المتعددة لـ Aβ من خلال إجراءات مستقلة لم يتم التحقيق فيها بعد.

الآلية

تظل آلية عمل إنزيم IDE غير مفهومة بشكل جيد. تتضمن الخطوة الأولى لإحدى الآليات المقترحة [25] مجموعة هيدروكسيد مرتبطة بالزنك تقوم بهجوم نووي على ركيزة كربونية تتجسد في INT1 الوسيط. في هذا النوع، يمكننا ملاحظة أن هيدروكسيد الزنك المرتبط ينتقل تمامًا على الكربون الكاربونيل للركيزة نتيجة لكسر الرابطة Zn 2+ −OH. في TS2، تدور بقايا Glu111 لتتخذ الترتيب الصحيح لتكوين رابطتين هيدروجينيتين مع النيتروجين الأميدي ومجموعة −OH المرتبطة بذرة الكربون للركيزة، وبالتالي تتصرف كمتبرع ومستقبل للهيدروجين في وقت واحد. يفضل تكوين الرابطة الثانية المذكورة إعادة إنشاء الرابطة Zn 2+ −OH المكسورة سابقًا على مستوى INT1. تعد الإضافة النووية وبروتونات النيتروجين الأميدي الببتيدي عملية سريعة جدًا يُعتقد أنها تحدث كخطوة واحدة في العملية التحفيزية. النوع الأخير على المسار هو المنتج PROD. [25] كنتيجة لنقل بروتون Glu111 إلى النيتروجين الأميد للركيزة الذي حدث في TS3، يتم كسر الرابطة الببتيدية N—C.

تشير نظرة على مسار التفاعل بالكامل إلى أن الخطوة التي تحدد المعدل في هذه العملية هي الإضافة النووية. بعد هذه النقطة، يجب أن يستمر الحدث التحفيزي دون عقبات معينة. [26] [27]

مراجع

  1. ^ abc GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000119912 – Ensembl ، مايو 2017
  2. ^ "مرجع PubMed البشري:". المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  3. ^ "مرجع PubMed الخاص بالفأرة:". المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ^ "جين إنتريز: إنزيم تحلل الإنسولين IDE".
  5. ^ Aleshin AE, Gramatikova S, Hura GL, Bobkov A, Strongin AY, Stec B, et al. (نوفمبر 2009). "الهياكل البلورية والمحلولية لإنزيم ببتيداز M16B البدائي: حالة مفتوحة ومغلقة". Structure . 17 (11): 1465–75. doi :10.1016/j.str.2009.09.009. PMC 3615642. PMID  19913481 . 
  6. ^ King JV, Liang WG, Scherpelz KP, Schilling AB, Meredith SC, Tang WJ (يوليو 2014). "الأساس الجزيئي للتعرف على الركيزة وتدهورها بواسطة بروتياز التسلسل المسبق البشري". Structure . 22 (7): 996–1007. doi :10.1016/j.str.2014.05.003. PMC 4128088. PMID  24931469 . 
  7. ^ "إنزيم تحلل الأنسولين - الإنسان العاقل (الإنسان) - جين وبروتين IDE".
  8. ^ "Uniprot: P14735 - IDE_HUMAN".
  9. ^ ab Shen Y, Joachimiak A, Rosner MR, Tang WJ (أكتوبر 2006). "هياكل الإنزيم المحلل للأنسولين البشري تكشف عن آلية جديدة للتعرف على الركيزة". Nature . 443 (7113): 870–4. Bibcode :2006Natur.443..870S. doi :10.1038/nature05143. PMC 3366509. PMID  17051221 . 
  10. ^ Mirsky IA, Broh-Kahn RH (يناير 1949). "تعطيل الأنسولين عن طريق مستخلصات الأنسجة؛ توزيع وخصائص مستخلصات تعطيل الأنسولين". أرشيف الكيمياء الحيوية . 20 (1): 1-9. PMID  18104389.
  11. ^ Affholter JA, Fried VA, Roth RA (ديسمبر 1988). "إنزيم تحلل الإنسولين البشري يتشابه هيكليًا ووظيفيًا مع بروتياز الإشريكية القولونية III". Science . 242 (4884): 1415–8. Bibcode :1988Sci...242.1415A. doi :10.1126/science.3059494. PMID  3059494.
  12. ^ Wang DS, Dickson DW, Malter JS (2006). "تحلل بيتا أميلويد ومرض الزهايمر". مجلة الطب الحيوي والتكنولوجيا الحيوية . 2006 (3): 58406. doi : 10.1155/JBB/2006/58406 . PMC 1559921. PMID  17047308 . 
  13. ^ Kurochkin IV, Goto S (مايو 1994). "يتفاعل ببتيد بيتا أميلويد الخاص بمرض الزهايمر بشكل خاص مع إنزيم تحلل الأنسولين ويتحلل به". رسائل FEBS . 345 (1): 33–7. doi : 10.1016/0014-5793(94)00387-4 . PMID  8194595. S2CID  43917847.
  14. ^ Kerr ML, Small DH (أبريل 2005). "المجال السيتوبلازمي لبروتين بيتا أميلويد السلف لمرض الزهايمر: الوظيفة وتنظيم التحلل البروتيني والآثار المترتبة على تطوير العقاقير". مجلة أبحاث علوم الأعصاب . 80 (2): 151-9. doi :10.1002/jnr.20408. PMID  15672415. S2CID  31985212.
  15. ^ Farris W, Mansourian S, Chang Y, Lindsley L, Eckman EA, Frosch MP, et al. (أبريل 2003). "ينظم إنزيم تحلل الأنسولين مستويات الأنسولين وبروتين بيتا أميلويد والمجال الخلوي لبروتين سلائف بيتا أميلويد في الجسم الحي". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 100 (7): 4162–7. Bibcode : 2003PNAS..100.4162F. doi : 10.1073/pnas.0230450100 . PMC 153065. PMID  12634421. 
  16. ^ Cook DG, Leverenz JB, McMillan PJ, Kulstad JJ, Ericksen S, Roth RA, et al. (يناير 2003). "Reduced hippocampal insulin-degrading enzyme in late-onset Alzheimer's disease is associated with the apolipoprotein E-epsilon4 allele". المجلة الأمريكية لعلم الأمراض . 162 (1): 313–9. doi : 10.1016/s0002-9440(10)63822-9. PMC 1851126. PMID  12507914. مؤرشف من الأصل في 2003-08-30 . تم الاسترجاع في 2008-02-10 . 
  17. ^ كيم م، هيرش إل بي، ليسرينغ إم إيه، إنجيلسون إم، ماتسوي تي، فاريس دبليو، وآخرون (مارس 2007). "انخفاض النشاط التحفيزي للإنزيم المحلل للأنسولين في عائلات مرضى الزهايمر المرتبطين بالكروموسوم 10". مجلة الكيمياء الحيوية . 282 (11): 7825-32. doi : 10.1074/jbc.M609168200 . PMID  17244626.
  18. ^ Duckworth WC، Bennett RG، Hamel FG (أكتوبر 1998). "تحلل الأنسولين: التقدم والإمكانات". Endocrine Reviews . 19 (5): 608–24. doi : 10.1210/edrv.19.5.0349 . PMID  9793760.
  19. ^ Lynch JA, George AM, Eisenhauer PB, Conn K, Gao W, Carreras I, et al. (مايو 2006). "يوجد إنزيم تحلل الأنسولين بشكل أساسي على سطح الخلايا المستقطبة وغير المستقطبة في مزارع الخلايا البطانية الدماغية البشرية". مجلة أبحاث علوم الأعصاب . 83 (7): 1262–70. doi :10.1002/jnr.20809. PMID  16511862. S2CID  23670388.
  20. ^ Authier F, Bergeron JJ, Ou WJ, Rachubinski RA, Posner BI, Walton PA (أبريل 1995). "تحلل الببتيد القائد المشقوق للثيوليز بواسطة بروتيناز بيروكسيسومي". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 92 (9): 3859–63. Bibcode :1995PNAS...92.3859A. doi : 10.1073/pnas.92.9.3859 . PMC 42061. PMID  7731996 . 
  21. ^ Roth RA, Mesirow ML, Cassell DJ, Yokono K, Baba S (مارس 1985). "توصيف إنزيم تحلل الأنسولين من الخلايا الليمفاوية البشرية المزروعة". أبحاث السكري والممارسة السريرية . 1 (1): 31-9. doi :10.1016/S0168-8227(85)80026-7. PMID  3915257.
  22. ^ Semple JW, Lang Y, Speck ER, Delovitch TL (أكتوبر 1992). "معالجة وتقديم الأنسولين. III. إنزيم تحلل الأنسولين: إنزيم ميتالوإندوبروتيناز محايد غير متماثل مع إندوبروتينازات كلاسيكية يتوسط معالجة أنماط الأنسولين للخلايا التائية المساعدة". علم المناعة الدولي . 4 (10): 1161–7. doi :10.1093/intimm/4.10.1161. PMID  1283335.
  23. ^ ab Qiu WQ, Walsh DM, Ye Z, Vekrellis K, Zhang J, Podlisny MB, et al. (ديسمبر 1998). "إنزيم تحلل الأنسولين ينظم مستويات خارج الخلية من بروتين بيتا أميلويد عن طريق التحلل". مجلة الكيمياء الحيوية . 273 (49): 32730-8. doi : 10.1074/jbc.273.49.32730 . PMID  9830016.
  24. ^ تامبولي آي واي، بارث إي، كريستيان إل، سيبمان إم، كومار إس، سينغ إس، وآخرون. (نوفمبر 2010). "تعزز الستاتينات تحلل الببتيد بيتا أميلويد خارج الخلية بواسطة الخلايا الدبقية الصغيرة عبر تحفيز إفراز إنزيم تحلل الأنسولين المرتبط بالجسيم الخارجي". مجلة الكيمياء الحيوية . 285 (48): 37405-14. doi : 10.1074/jbc.M110.149468 . PMC 2988346. PMID  20876579 . 
  25. ^ ab Amata O, Marino T, Russo N, Toscano M (أكتوبر 2009). "آلية عمل إنزيم تحلل الأنسولين لدى البشر". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 131 (41): 14804–11. doi :10.1021/ja9037142. PMID  19785409.
  26. ^ Leopoldini M, Russo N, Toscano M (أغسطس 2009). "تحديد المسار التحفيزي لإنزيم أرجينيز المنغنيز من خلال التحقيق الوظيفي للكثافة". الكيمياء: مجلة أوروبية . 15 (32): 8026-36. doi :10.1002/chem.200802252. PMID  19288480.
  27. ^ Hersh LB (نوفمبر 2006). "لغز الإنسولين (إنزيم تحلل الإنسولين)". علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 63 (21): 2432–4. doi :10.1007/s00018-006-6238-9. PMC 11136442. PMID 16952049.  S2CID 12536419  . 
  • قاعدة بيانات MEROPS عبر الإنترنت للببتيدازات ومثبطاتها: M16.002
  • مُحلل الأنسولين + إنزيم في المكتبة الوطنية الأمريكية للطب - العناوين الطبية (MeSH)
تم الاسترجاع من "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=إنزيم_تحلل_الأنسولين&oldid=1227016518"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate