ميتالوبروتينيز المصفوفة

📅 آخر تحديث: ٢٤ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٤ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 3 صور
الموسوعة الحرة

إنزيمات الماتريكس المعدنية ( MMPs )، والمعروفة أيضًا باسم إنزيمات الماتريكس المعدنية الببتيدية أو الماتريكسينات ، هي إنزيمات معدنية تعتمد على الكالسيوم وتحتوي على الزنك؛ [1] ومن أفراد هذه العائلة أيضًا الأداماليسينات والسيراليسينات والأستاسينات . تنتمي إنزيمات الماتريكس المعدنية إلى عائلة أكبر من البروتيازات تُعرف باسم عائلة الميتزينسين الفائقة . [ 2 ]

تستطيع هذه الإنزيمات مجتمعةً تحليل جميع أنواع بروتينات المصفوفة خارج الخلوية ، كما يمكنها معالجة عدد من الجزيئات النشطة بيولوجيًا . ومن المعروف أنها تُشارك في فصل مستقبلات سطح الخلية ، وإطلاق الروابط المؤدية إلى موت الخلايا المبرمج (مثل رابط FAS )، وتعطيل الكيموكينات / السيتوكينات . [ 3 ] يُعتقد أيضًا أن إنزيمات MMPs تلعب دورًا رئيسيًا في سلوكيات الخلية، مثل تكاثرها ، وهجرتها ( التصاقها /انتشارها)، وتمايزها ، وتكوين الأوعية الدموية ، وموت الخلايا المبرمج، والدفاع المناعي .

وُصفت هذه الإنزيمات لأول مرة في الفقاريات عام 1962، [ 4 ] بما في ذلك البشر، ولكن تم العثور عليها منذ ذلك الحين في اللافقاريات والنباتات. وتتميز عن غيرها من الإنزيمات الببتيدية الداخلية باعتمادها على أيونات المعادن كعوامل مساعدة ، وقدرتها على تحليل المادة الخلوية خارج الخلية، وتسلسل الحمض النووي الخاص بها الذي تطور عبر الزمن .

تاريخ

وُصفت إنزيمات MMP لأول مرة من قبل جيروم غروس وتشارلز لابير في عام 1962، حيث لاحظا نشاطًا إنزيميًا ( تحلل الحلزون الثلاثي للكولاجين ) أثناء تحول ذيل الشرغوف (عن طريق وضع ذيل الشرغوف في صفيحة من مصفوفة الكولاجين). [ 5 ] ولذلك، سُمي الإنزيم بالكولاجيناز الخلالي ( MMP-1 ).

وفي وقت لاحق، تم تنقيته من جلد الإنسان (1968)، [ 6 ] وتم التعرف عليه على أنه يتم تصنيعه كطليعة إنزيم . [ 7 ]

تم وصف "مفتاح السيستين" في عام 1990. [ 8 ]

بناء

تشترك إنزيمات MMPs في بنية نطاقية مشتركة . النطاقات الثلاثة المشتركة هي الببتيد الأولي، والنطاق التحفيزي ، والنطاق الطرفي الكربوكسيلي الشبيه بالهيموبكسين ، والذي يرتبط بالنطاق التحفيزي بواسطة منطقة مفصلية مرنة. [ 2 ]

الببتيد الأولي

تُصنّع إنزيمات MMPs في البداية كطليعة إنزيمية غير نشطة ، تحتوي على نطاق ببتيدي أولي يجب إزالته قبل أن يصبح الإنزيم نشطًا. يُعدّ النطاق الببتيدي الأولي جزءًا من "مفتاح السيستين"، الذي يحتوي على بقايا سيستين محفوظة تتفاعل مع الزنك في الموقع النشط ، وتمنع ارتباط الركيزة وانشطارها ، مما يُبقي الإنزيم في حالة غير نشطة. في معظم إنزيمات MMPs، تقع بقايا السيستين في التسلسل المحفوظ PRCGxPD. تحتوي بعض إنزيمات MMPs على موقع انقسام مُحوِّل البروهرمون (شبيه بالفورين) كجزء من هذا النطاق، والذي يُنشّط الإنزيم عند انقسامه. يحتوي كل من MMP-23A و MMP-23B على جزء عبر غشائي في هذا النطاق. [ 9 ]

المجال التحفيزي

أظهرت دراسة التركيب البلوري بالأشعة السينية لعدة نطاقات تحفيزية لإنزيمات الماتريكس المعدنية (MMP) أن هذا النطاق عبارة عن كرة مفلطحة بأبعاد 35 × 30 × 30 أنغستروم (3.5  ×  3 × 3 نانومتر ). الموقع النشط عبارة عن أخدود بطول 20 أنغستروم (2  نانومتر) يمتد عبر النطاق التحفيزي. في الجزء من النطاق التحفيزي الذي يشكل الموقع النشط ، يوجد أيون زنك (Zn²⁺ ) ذو أهمية تحفيزية ، يرتبط بثلاثة بقايا هيستيدين موجودة في التسلسل المحفوظ HExxHxxGxxH. لذا، يُعد هذا التسلسل نمطًا لربط الزنك.

تتضمن الجيلاتينيزات ، مثل MMP-2 ، وحدات من نوع الفيبرونيكتين II يتم إدخالها مباشرة قبل وحدة ربط الزنك في المجال التحفيزي. [ 10 ]

منطقة المفصل

يرتبط النطاق التحفيزي بالنطاق الطرفي الكربوكسيلي بواسطة مفصل مرن أو منطقة رابطة. يصل طول هذا الجزء إلى 75 حمضًا أمينيًا ، وليس له بنية محددة.

المجال الطرفي C الشبيه بالهيموبكسين

النطاق الطرفي C الشبيه بالهيموبكسين لـ MMP9 PDB 1itv

يُظهر النطاق الطرفي الكربوكسيلي تشابهًا بنيويًا مع بروتين الهيموبكسين في مصل الدم . يتميز هذا النطاق ببنية حلزونية رباعية الشفرات من نوع بيتا. توفر هذه البنية سطحًا مسطحًا واسعًا يُعتقد أنه يشارك في التفاعلات بين البروتينات ، مما يُحدد خصوصية الركيزة ويُعد موقعًا للتفاعل مع مثبطات الأنسجة للميتالوبروتياز (TIMPs ). يغيب النطاق الشبيه بالهيموبكسين في MMP-7 وMMP-23 وMMP-26، وكذلك في النباتات والديدان الخيطية . ترتبط الميتالوبروتيازات المرتبطة بالغشاء (MT-MMPs) بالغشاء البلازمي عبر نطاق عبر الغشاء أو نطاق تثبيت GPI.

الآلية التحفيزية

تم نشر ثلاث آليات تحفيزية.

  • في الآلية الأولى، اقترح براونر إم إف وزملاؤه [ 11 ] آلية التحفيز القاعدي، التي يتم تنفيذها بواسطة بقايا الغلوتامات المحفوظة وأيون الزنك 2+ .
  • في الآلية الثانية، آلية ماثيوز، اقترح كيستر وماثيوز [ 12 ] تفاعلًا بين جزيء الماء وأيون Zn 2+ أثناء التحفيز الحمضي القاعدي .
  • في الآلية الثالثة، آلية مانزيتي، قدم سيرجيو مانزيتي وزملاؤه [ 13 ] أدلةً على أن التنسيق بين الماء والزنك أثناء التحفيز غير مرجح، واقترحوا آلية ثالثة يشارك فيها الهيستيدين من وحدة HExxHxxGxxH في التحفيز عن طريق السماح لأيون الزنك ( Zn²⁺) باتخاذ حالة شبه خماسية التنسيق، عبر انفصاله عنها. في هذه الحالة، يرتبط أيون الزنك (Zn²⁺ ) بذرتي الأكسجين من حمض الجلوتاميك المحفز، وذرة أكسجين الكربونيل في الركيزة، وبقايا الهيستيدين، ويمكنه استقطاب ذرة أكسجين حمض الجلوتاميك، وتقريب الرابطة القابلة للكسر ، وحثها على العمل كمانح إلكترونات عكسي. يشكل هذا حالة انتقالية للأنيون الأكسجيني . في هذه المرحلة، يعمل جزيء ماء على الرابطة القابلة للكسر المنفصلة ويكمل عملية التحلل المائي للركيزة.

تصنيف

التصنيف الوظيفي للبروتينات المعدنية المصفوفية.

يمكن تقسيم MMPs بطرق مختلفة.

التطوري

تشير استخدام أساليب المعلوماتية الحيوية لمقارنة التسلسلات الأولية لبروتينات MMPs إلى المجموعات التطورية التالية لبروتينات MMPs:

  • MMP-19
  • MMPs 11، 14 ، 15، 16، و17
  • MMP-2 و MMP-9
  • جميع أنواع MMPs الأخرى

يشير تحليل المجالات التحفيزية بشكل منفصل إلى أن المجالات التحفيزية تطورت بشكل أكبر بمجرد تمايز المجموعات الرئيسية، كما يتضح أيضًا من خصوصية الركيزة للإنزيمات .

وظيفي

تعتمد التصنيفات الأكثر شيوعًا (من قبل الباحثين في بيولوجيا إنزيمات الماتريكس المعدنية) جزئيًا على التقييم التاريخي لتخصص الركيزة لإنزيمات الماتريكس المعدنية وجزئيًا على التموضع الخلوي لهذه الإنزيمات. وتشمل هذه المجموعات الكولاجيناز، والجيلاتيناز، والستروميلسين، وإنزيمات الماتريكس المعدنية الغشائية (MT-MMPs).

  • تستطيع الكولاجينازات تحليل الكولاجين الليفي ثلاثي الحلزون إلى شظايا مميزة بنسبة 3/4 و 1/4. يُعد هذا الكولاجين المكون الرئيسي للعظام والغضاريف والعاج ، وتُعتبر إنزيمات MMPs الإنزيمات الوحيدة المعروفة في الثدييات القادرة على تحليله. الكولاجينازات هي رقم 1، ورقم 8، ورقم 13، ورقم 18. بالإضافة إلى ذلك، ثبت أن الكولاجيناز رقم 14 قادر على تحليل الكولاجين الليفي ، وهناك أدلة على أن الكولاجيناز رقم 2 قادر على تحليل الكولاجين. في MeSH ، تتضمن القائمة الحالية للكولاجينازات الأرقام 1، ورقم 2، ورقم 8، ورقم 9، ورقم 13. الكولاجيناز رقم 14 موجود في MeSH ولكنه غير مُدرج ككولاجيناز، بينما الكولاجيناز رقم 18 غير موجود في MeSH.
  • الركائز الأساسية للجيلاتينيز هي الكولاجين من النوع الرابع والجيلاتين ، وتتميز هذه الإنزيمات بوجود نطاق إضافي مُدمج في النطاق التحفيزي. تقع منطقة ارتباط الجيلاتين هذه مباشرةً قبل وحدة ارتباط الزنك، وتشكل وحدة طي منفصلة لا تُخلّ ببنية النطاق التحفيزي. الجيلاتينيز هما رقم 2 ورقم 9.
  • تُظهر الستروميلسينات قدرة واسعة على تحليل بروتينات المصفوفة خارج الخلوية، لكنها غير قادرة على تحليل الكولاجينات الليفية ثلاثية الحلزون. الأعضاء الثلاثة الأساسية لهذه المجموعة هي رقم 3، ورقم 10، ورقم 11.
  • جميع أنواع MMPs الغشائية الستة ( رقم 14 ، رقم 15، رقم 16، رقم 17، رقم 24، ورقم 25) تحتوي على موقع انقسام فورين في الببتيد الأولي، وهي سمة مشتركة أيضًا مع رقم 11.

ومع ذلك، بات من الواضح بشكل متزايد أن هذه التقسيمات مصطنعة إلى حد ما، حيث يوجد عدد من الشركات متعددة الجنسيات التي لا تتناسب مع أي من المجموعات التقليدية.

الجينات

جيناسمالأسماء المستعارةموقعوصف
MMP1الكولاجيناز الخلاليCLG، CLGNمخبأتشمل الركائز الكولاجين من النوع الأول والثاني والثالث والسابع والثامن والعاشر والجيلاتين
MMP2جيلاتينيز-أ، جيلاتينيز 72 كيلو دالتونمخبأتشمل الركائز الجيلاتين، والكولاجين من النوع الأول والثاني والثالث والرابع والسابع والعاشر
MMP3ستروميليسين 1CHDS6، MMP-3، SL-1، STMY، STMY1، STR1مخبأتشمل الركائز الكولاجين من النوع الثاني والرابع والتاسع والعاشر والحادي عشر والجيلاتين
MMP7ماتريليسين، المضخة 1MMP-7، MPSL1، PUMP-1مخبأيرتبط هذا البروتين بالغشاء الخلوي من خلال ارتباطه بكبريتات الكوليسترول في أغشية الخلايا، وتشمل ركائزه: الفيبرونيكتين، واللامينين، والكولاجين من النوع الرابع، والجيلاتين.
MMP8كولاجيناز العدلاتCLG1، HNC، MMP-8، PMNL-CLمخبأتشمل الركائز الكولاجين من النوع الأول والثاني والثالث والسابع والثامن والعاشر، والأغريكان، والجيلاتين
MMP9جيلاتينيز-ب، جيلاتينيز 92 كيلو دالتونCLG4B، GELB، MANDP2، MMP-9مخبأتشمل الركائز الجيلاتين، والكولاجين من النوع الرابع، والكولاجين من النوع الخامس.
MMP10ستروميليسين 2SL-2، STMY2مخبأتشمل الركائز الكولاجين الرابع، واللامينين، والفيبرونيكتين، والإيلاستين
MMP11ستروميليسين 3SL-3، ST3، STMY3مخبأيُظهر MMP-11 تشابهًا أكبر مع MT-MMPs، وهو قابل للتنشيط بواسطة الكونفرتاز ويتم إفرازه، ولذلك يرتبط عادةً بـ MMPs القابلة للتنشيط بواسطة الكونفرتاز. تشمل الركائز الكولاجين من النوع الرابع، والفيبرونيكتين، واللامينين، والأغريكان.
MMP12ميتالوالاستاز البلعميHME، ME، MME، MMP-12مخبأتشمل الركائز الإيلاستين، والفيبرونيكتين، والكولاجين من النوع الرابع
MMP13الكولاجيناز 3CLG3، MANDP1، MMP-13مخبأتشمل الركائز الكولاجين من النوع الأول والثاني والثالث والرابع والتاسع والعاشر والرابع عشر والجيلاتين
MMP14MT1-MMPMMP-14، MMP-X1، MT-MMP، MT-MMP 1، MT1-MMP، MT1MMP، MTMMP1، WNCHRSمرتبط بالغشاءإنزيمات الماتريكس المعدنية الغشائية من النوع الأول؛ تشمل ركائزها الجيلاتين، والفيبرونيكتين، واللامينين
MMP15MT2-MMPMT2-MMP، MTMMP2، SMCP-2، MMP-15، MT2MMPمرتبط بالغشاءإنزيمات الماتريكس المعدنية الغشائية من النوع الأول؛ تشمل ركائزها الجيلاتين، والفيبرونيكتين، واللامينين
MMP16MT3-MMPC8orf57، MMP-X2، MT-MMP2، MT-MMP3، MT3-MMPمرتبط بالغشاءإنزيمات الماتريكس المعدنية الغشائية من النوع الأول؛ تشمل ركائزها الجيلاتين، والفيبرونيكتين، واللامينين
MMP17MT4-MMPMT4-MMP، MMP-17، MT4MMP، MTMMP4مرتبط بالغشاءمرتبط بجليكوزيل فوسفاتيديل إينوزيتول ؛ تشمل الركائز الفيبرينوجين والفيبرين
MMP18الكولاجيناز 4، xcol4، كولاجيناز الضفدع الأفريقي–لا يوجد نظير بشري معروف
MMP19RASI-1، ويشار إليه أحيانًا باسم ستروميلسين-4MMP18، RASI-1، CODA–
MMP20إناميلسينAI2A2، MMP-20مخبأ
MMP21إكس-إم إم بيMMP-21، HTX7مخبأ
MMP23ACA-MMPمرتبط بالغشاءمصفوفة السيستين عبر الغشاء من النوع الثاني
MMP23B–MIFR، MIFR-1، MMP22، MMP23Aمرتبط بالغشاءمصفوفة السيستين عبر الغشاء من النوع الثاني
MMP24MT5-MMPMMP-24، MMP25، MT-MMP 5، MT-MMP5، MT5-MMP، MT5MMP، MTMMP5مرتبط بالغشاءMMP عبر الغشاء من النوع الأول
MMP25MT6-MMPMMP-25، MMP20، MMP20A، MMPL1، MT-MMP 6، MT-MMP6، MT6-MMP، MT6MMP، MTMMP6مرتبط بالغشاءغليكوزيل فوسفاتيديل إينوزيتول -مرتبط
MMP26ماتريليسين-2، إندوميتاز–
MMP27MMP-22، C-MMPMMP-27–
MMP28إيبيلسينإيبيلسين، MM28، MMP-25، MMP-28، MMP25مخبأاكتُشف هذا الإنزيم عام ٢٠٠١، وسُمّي بهذا الاسم نسبةً لاكتشافه في خلايا الكيراتين البشرية. وعلى عكس إنزيمات MMP الأخرى ، يُعبَّر عن هذا الإنزيم بشكلٍ دائم في العديد من الأنسجة (يُعبَّر عنه بكثرة في الخصيتين، وبمستويات أقل في الرئة والقلب والدماغ والقولون والأمعاء والمشيمة والغدد اللعابية والرحم والجلد ) . ويحل الثريونين محل البرولين في مفتاح السيستين الخاص به ( PRCGVTD). [ ١٤ ]

تتحد البروتينات المعدنية المصفوفية مع البروتين الرابط للمعادن، وهو الميثالوثيونين؛ مما يساعد في آلية ربط المعادن.

وظيفة

تؤدي إنزيمات الماتريكس المعدنية (MMPs) دورًا هامًا في إعادة تشكيل الأنسجة المرتبطة بالعديد من العمليات الفيزيولوجية أو المرضية، مثل تكوين الأنسجة ، وتكوين الأوعية الدموية ، وإصلاح الأنسجة ، وتليف الكبد ، والتهاب المفاصل ، وانتشار السرطان . يُعتقد أن إنزيمي MMP-2 و MMP-9 مهمان في انتشار السرطان، بينما يُعتقد أن إنزيم MMP-1 مهم في التهاب المفاصل الروماتويدي والتهاب المفاصل العظمي. تشير البيانات الحديثة إلى دور فعال لإنزيمات الماتريكس المعدنية في نشأة تمدد الأوعية الدموية الأبهري؛ حيث يؤدي فرط إنزيمات الماتريكس المعدنية إلى تحلل البروتينات البنيوية لجدار الأبهر. كما يُعد اختلال التوازن بين إنزيمات الماتريكس المعدنية ومثبطاتها النسيجية (TIMPs) سمة مميزة لأمراض القلب والأوعية الدموية الحادة والمزمنة. [ 15 ]

دور إنزيمات الماتريكس المعدنية في التئام الجروح

أثناء التئام الجروح، تعمل إنزيمات الماتريكس ميتالوبروتينيز كفريق تنظيف، حيث تُفكك الأنسجة القديمة لإفساح المجال لأنسجة جديدة. يبدأ إنزيم MMP-8 المُفرز من العدلات عمله مبكرًا لإزالة الحطام وتسريع التئام الجلد بشكل عام، بينما يُعزز إنزيم MMP-1 المُفرز من الكولاجيناز حركة الخلايا الكيراتينية عبر ألياف الكولاجين، مما يُساعد على بدء عملية الترميم بعد الإصابة. ثم يتولى إنزيم MMP-13 المهمة لتقليل حجم الجرح وبدء إعادة تكوين الظهارة. ويتحقق إغلاق أسرع للجرح عن طريق تقريب حواف الجرح من بعضها. في الوقت نفسه، من خلال تنشيط إنزيم MMP-9 وتوجيه الخلايا الكيراتينية للهجرة إلى الفجوة، يُسرع إنزيم الجيلاتينيز MMP-2 عملية الشفاء، بينما يُعزز إنزيم MMP-9 نفسه هجرة الخلايا في جميع أنحاء الجرح. [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]

بناءً على ذلك، تعمل الستروميلسينات وغيرها من إنزيمات الماتريكس المعدنية (MMPs) على ضبط المراحل النهائية بدقة. يُنشّط إنزيم MMP-3 إنزيم MMP-9 بشكل إضافي، مما يُساعد في انقباض الجرح، ويمنع التندب أو تشوه الأنسجة. بينما يُفرز إنزيم MMP-10 من قِبَل الخلايا الكيراتينية على حواف الجرح لدعم عملية إعادة البناء. يتمثل الدور الرئيسي لإنزيم MMP-7 في إعادة تكوين الظهارة، حيث يخترق الحواجز مثل الإيلاستين واللامينين، مما يسمح لخلايا الجلد الجديدة بالانتشار. أما إنزيم MMP-12 فيُدير عملية تكوين الأوعية الدموية عن طريق إنتاج الأنجيوستاتين، الذي يتحكم في نمو الأوعية الدموية الجديدة ويمنع فرط نموها. تعمل هذه الإنزيمات معًا لتحقيق التوازن بين التحلل وإعادة البناء، وتحويل الأنسجة التالفة إلى أنسجة سليمة. [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]

دور إنزيمات الماتريكس المعدنية في الأمراض

عندما يختل تنظيم إنزيمات الماتريكس المعدنية (MMPs)، فإنها قد تجعل الأمراض أكثر شراسة وتفاقمًا بدلًا من علاجها. على سبيل المثال، يؤدي ارتفاع مستويات MMP-1 إلى إطلاق عوامل نمو تعزز انتشار السرطان، وفي قرح القدم السكرية، يبطئ التئامها عن طريق الإفراط في تحلل الأنسجة. ترتفع مستويات MMP-8 في الربو، وفي داء السكري، يزيد من الالتهاب المزمن. يتسبب MMP-13 في تلف المفاصل في التهاب المفاصل التنكسي، بينما ترتفع مستويات MMP-2 وMMP-9 في سرطان القولون والمستقيم وأمراض القلب، مما يؤدي إلى تغييرات غير طبيعية في جدران الأوعية الدموية ويسبب التليف. يساعد MMP-3 في التهاب المفاصل الروماتويدي ومشاكل العمود الفقري، ويؤثر MMP-10 على نمو العظام، ويزداد MMP-7 في تصلب الشرايين، ويتسبب MMP-12 في فرط استجابة الخلايا المناعية، مما يؤدي إلى التهاب حاد. باختصار، يحول النشاط غير المنضبط لإنزيمات الماتريكس المعدنية الأدوات المفيدة إلى عوامل ضارة. [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]

التفعيل

التنشيط المتبادل لإنزيمات MMPs

تُصنّع جميع إنزيمات MMPs في صورتها الكامنة (زيموجين). تُفرز هذه الإنزيمات كطليعة إنزيمية وتتطلب تنشيطًا خارج الخلية. ويمكن تنشيطها في المختبر عبر آليات عديدة، منها مركبات الزئبق العضوية، والعوامل الفوضوية، والبروتيازات الأخرى.

المثبطات

يتم تثبيط MMPs بواسطة مثبطات الأنسجة الداخلية المحددة للبروتيازات المعدنية (TIMPs)، والتي تتكون من عائلة من أربعة مثبطات للبروتياز : TIMP-1، TIMP-2، TIMP-3، وTIMP-4.

تُعدّ مثبطات الميتالوبروتياز النسيجية (TIMPs) بروتينات صغيرة تتكون من جزأين: نطاق طرفي أميني (وهو الجزء المثبط الرئيسي) ونطاق طرفي كربوكسيلي. إلى جانب تثبيط إنزيمات الميتالوبروتياز المصفوفية (MMPs)، يمكن لـ TIMPs القيام بوظائف أخرى، مثل الارتباط المباشر بالمستقبلات على سطح الخلية لنقل الإشارات الخلوية. [ 26 ]

هناك أربعة عوامل رئيسية متعلقة بـ TIMPs:

  • يتم إنتاج TIMP-1 بواسطة كل خلية تقريبًا في الجسم. لديه ألفة أعلى تجاه MMP-9 و pro-MMP-9، ولكنه لا يثبط بعض أنواع MMPs الغشائية (مثل MMP-14 و MMP-16 و MMP-18 و MMP-19 و MT1-MMP و MT2-MMP و MT3-MMP و MT5-MMP).
  • يتواجد TIMP-2 دائمًا في معظم الأنسجة؛ تنتجه الخلايا طوال الوقت ولا تغير عوامل النمو مستوياته كثيرًا.
  • يبقى TIMP-3 في المصفوفة خارج الخلوية ويوجد بشكل خاص في الأغشية القاعدية للعينين والكليتين.
  • يُصنع TIMP-4 بشكل رئيسي في القلب والمبيضين والكليتين والبنكرياس والقولون والخصيتين والدماغ والأنسجة الدهنية. [ 27 ] [ 28 ]

تحتوي المثبطات الاصطناعية عمومًا على مجموعة مخلبية ترتبط بقوة بذرة الزنك المحفزة في الموقع النشط لإنزيمات الماتريكس المعدنية (MMP). تشمل المجموعات المخلبية الشائعة الهيدروكسامات والكربوكسيلات والثيولات والفوسفينيل . تُعد الهيدروكسيمات مثبطات فعالة بشكل خاص لإنزيمات الماتريكس المعدنية (MMP) وغيرها من الإنزيمات المعتمدة على الزنك، نظرًا لارتباطها ثنائي السن بذرة الزنك. عادةً ما تُصمم البدائل الأخرى لهذه المثبطات للتفاعل مع جيوب ارتباط مختلفة على إنزيم الماتريكس المعدني (MMP) المستهدف، مما يجعل المثبط أكثر أو أقل تخصصًا لإنزيمات الماتريكس المعدنية (MMP) المحددة. [ 2 ]

تنظيم MMPs

في الظروف الفيزيولوجية، تُنظَّم إنزيمات الماتريكس المعدنية (MMPs) على خمسة مستويات: النسخ؛ وتنشيط سلائف الزيموجين؛ والتفاعل مع مكونات المصفوفة خارج الخلوية؛ والتثبيط بواسطة مثبطات إنزيمات الماتريكس المعدنية النسيجية (TIMPs)؛ والامتصاص/التخلص المنظم للبروتيازات النشطة من البيئة خارج الخلوية. وتستند غالبية الدراسات المنشورة إلى بحث التعديلات على مستوى النسخ (المستوى 1)، وهو ما يفتقر إلى معلومات حول التأثيرات والتحكم ذي الصلة الفيزيولوجية للبروتيازات المفرزة والمنشطة بعد الترجمة. ويمكن أن تركز الدراسات المستقبلية على التنظيم ما بعد النسخي لنشاط إنزيمات الماتريكس المعدنية، لا سيما في الجسم الحي. [ 29 ]

علم الأدوية

يُثبّط دوكسيسايكلين ، بجرعات دون المستوى المضاد للميكروبات، نشاط إنزيمات الماتريكس ميتالوبروتينيز (MMP)، وقد استُخدم لهذا الغرض في العديد من التجارب السريرية، مثل علاج تآكل القرنية المتكرر والمستعصي. يُستخدم دوكسيسايكلين سريريًا لعلاج أمراض اللثة ، وهو مثبط إنزيمات الماتريكس ميتالوبروتينيز الوحيد المتوفر على نطاق واسع في العيادات. يُباع دوكسيسايكلين تحت الاسم التجاري Periostat من قِبل شركة CollaGenex . كما ثبت أن مينوسيكلين، وهو مضاد حيوي آخر من التتراسيكلين، يُثبّط نشاط إنزيمات الماتريكس ميتالوبروتينيز.

أظهر عدد من مثبطات إنزيمات الماتريكس المعدنية (MMP) المصممة بعناية بعض النتائج الواعدة في علاج الأمراض التي يُشتبه في تورط هذه الإنزيمات فيها (انظر أعلاه). مع ذلك، فقد أظهرت معظم هذه المثبطات، مثل ماريموستات (BB-2516)، وهو مثبط واسع الطيف لإنزيمات الماتريكس المعدنية، وسيبماستات ( Ro 32-3555)، وهو مثبط انتقائي لإنزيم MMP-1 ، أداءً ضعيفًا في التجارب السريرية . وكان فشل ماريموستات أحد الأسباب التي أدت إلى إفلاس شركة بريتيش بيوتيك ، التي طورته. ويعود فشل هذه الأدوية في الغالب إلى سميتها (وخاصةً سمية الجهاز العضلي الهيكلي في حالة المثبطات واسعة الطيف) وعدم تحقيق النتائج المرجوة (ففي حالة تروكاد، لم تتكرر النتائج الواعدة في نماذج التهاب المفاصل لدى الأرانب في التجارب البشرية). ولا تزال الأسباب الكامنة وراء النتائج السريرية المخيبة للآمال لمثبطات إنزيمات الماتريكس المعدنية غير واضحة، لا سيما في ضوء فعاليتها في النماذج الحيوانية .

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ فيرما، آر. بي.، وهانش ، سي. (مارس 2007). "الميتالوبروتيازات المصفوفية (MMPs): الوظائف الكيميائية الحيوية وعلاقات التركيب والنشاط (Q)SARs" (ملف PDF) . الكيمياء الطبية الحيوية العضوية 15 (6): 2223-2268 . doi : 10.1016/j.bmc.2007.01.011 . PMID 17275314. مؤرشف من النسخة الأصلية (ملف PDF) في 13 مايو 2015. تم الاطلاع عليه في 21 أكتوبر 2015 . 
  2. 1 2 3 ميتالوبروتينيزات المصفوفة: آثارها في اضطرابات القلب والأوعية الدموية
  3. ↑ فان لينت، ب.، وليبرت، س. (ديسمبر 2007). "معالجة الكيموكينات والسيتوكينات بواسطة الميتالوبروتيازات المصفوفية وتأثيرها على هجرة الكريات البيضاء والالتهاب" . مجلة بيولوجيا الكريات البيضاء 82 (6): 1375-1381 . doi : 10.1189/jlb.0607338 . PMID 17709402 . 
  4. ↑ غروس، ج.؛ لابير، س.م. (يونيو 1962). "النشاط الكولاجيني في أنسجة البرمائيات: اختبار زراعة الأنسجة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 48 (6): 1014-22 . Bibcode : 1962PNAS...48.1014G . doi : 10.1073/pnas.48.6.1014 . PMC 220898. PMID 13902219 .  
  5. ↑ غروس ج، لابير سي (1962). "النشاط الكولاجيني في أنسجة البرمائيات: اختبار زراعة الأنسجة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 48 (6): 1014-22 . Bibcode : 1962PNAS...48.1014G . doi : 10.1073/ pnas.48.6.1014 . PMC 220898. PMID 13902219 .  
  6. ↑ إيزن أ، جيفري ج، غروس ج (1968). "كولاجيناز جلد الإنسان. عزله وآلية مهاجمته لجزيء الكولاجين". بيوشيم بيوفيز أكتا . 151 (3): 637-45 . doi : 10.1016/0005-2744(68)90010-7 . PMID 4967132 . 
  7. ↑ هاربر إي، بلوخ ك، غروس ج (1971). "الزيموجين لكولاجيناز الشرغوف". الكيمياء الحيوية . 10 (16): 3035-41 . doi : 10.1021/bi00792a008 . PMID 4331330 . 
  8. ↑ فان وارت، هـ.، وبيركيدال-هانسن، هـ. (1990). "مفتاح السيستين: مبدأ تنظيم نشاط الميتالوبروتياز مع إمكانية تطبيقه على عائلة جينات الميتالوبروتياز المصفوفية بأكملها" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 87 (14): 5578-82 . Bibcode : 1990PNAS...87.5578V . doi : 10.1073/pnas.87.14.5578 . PMC 54368. PMID 2164689 .  
  9. ↑ باي د، كانغ ت، تشي هـ (2000). "إنزيم ميتالوبروتينيز المصفوفة ذو مصفوفة السيستين (CA-MMP)/MMP-23 هو نوع من إنزيمات ميتالوبروتينيز المصفوفة عبر الغشاء من النوع الثاني، ويتم تنظيمه بواسطة انقسام واحد لكل من الإفراز والتنشيط" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 275 (43): 33988-97 . doi : 10.1074/jbc.M006493200 . PMID 10945999 . 
  10. ↑ تريكسلر م، بريكناروفا ك، جيرمان م، ليناس م، باتي ل (2003). "روابط ببتيدية لوحدات الفيبرونيكتين من النوع الثاني لبروتين المصفوفة المعدنية 2 (MMP-2)" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 278 (14): 12241-12246 . doi : 10.1074/jbc.M210116200 . PMID 12486137 . 
  11. ↑ براونر إم إف، سميث دبليو دبليو، كاستيلهانو إيه إل (1995). "معقدات مثبطات الماتريليزين: سمات مشتركة بين الميتالوبروتيازات". الكيمياء الحيوية . 34 (20): 6602-10 . doi : 10.1021/bi00020a004 . PMID 7756291 . 
  12. ↑ كيستر، دبليو آر، وماثيوز، بي دبليو (1977). "دراسة بلورية لارتباط مثبطات ثنائي الببتيد بالثيرموليسين: دلالات على آلية التحفيز". الكيمياء الحيوية . 16 (11): 2506-2516 . doi : 10.1021/bi00630a030 . PMID 861218 . 
  13. ↑ مانزيتي إس، ماكولوتش دي آر، هيرينغتون إيه سي، فان دير سبويل دي (2003). "نمذجة معقدات الإنزيم والركيزة للبروتيازات المعدنية MMP-3 وADAM-9 وADAM-10". مجلة التصميم الجزيئي بمساعدة الحاسوب. 17 ( 9): 551-65 . Bibcode : 2003JCAMD..17..551M . doi : 10.1023/B:JCAM.0000005765.13637.38 . PMID 14713188. S2CID 17453639 .  
  14. ↑ لوهي جيه، ويلسون سي إل، روبي جيه دي، باركس دبليو سي (2001). "إبيليسين، بروتين ميتالوبروتينيز بشري جديد (MMP-28) يُعبَّر عنه في الخصية والخلايا الكيراتينية واستجابةً للإصابة" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 276 (13): 10134-10144 . doi : 10.1074/jbc.M001599200 . PMID 11121398 . 
  15. ↑ سنوك-فان بيردن، ب. أ. م.؛ فون دين هوف، ج. و. (2005). "تقنيات الزيموغرافيا لتحليل الميتالوبروتيازات المصفوفية ومثبطاتها" . BioTechniques . 38 (1): 73–83 . doi : 10.2144/05381RV01 . hdl : 2066/47379 . PMID 15679089 . 
  16. ↑ بيلشر، برايان ك.؛ دومين، جو آن؛ سودبيك، باري د.؛ كرين، ستيفن م.؛ ويلغوس، هوارد ج.؛ باركس، ويليام س. (16 يونيو 1997). "نشاط الكولاجيناز-1 ضروري لهجرة الخلايا الكيراتينية على مصفوفة الكولاجين من النوع الأول" . مجلة بيولوجيا الخلية . 137 (6): 1445-1457 . doi : 10.1083/jcb.137.6.1445 . ISSN 0021-9525 . PMID 9182674 .  
  17. ↑ لوبمان، ر.؛ أمبروش، أ.؛ شولتز، ج.؛ والدمان، ك.؛ شيفيك، س.؛ لينرت، هـ. (يونيو 2002). "تعبير الميتالوبروتيازات المصفوفية ومثبطاتها في جروح مرضى السكري وغير المصابين به" . مجلة داء السكري . 45 (7): 1011-1016 . doi : 10.1007/s00125-002-0868-8 . ISSN 0012-186X . PMID 12136400 .  
  18. ^ توريسيفا، ميرفي ج.؛ علاء اهو ريستو. كارفينن، جاركو؛ بيكر، أندرو ه.؛ مارجوماكي، فاربو إس؛ هينو، جيركي؛ كاهاري ، فيلي ماتي (يناير 2007). "Collagenase-3 (MMP-13) يعزز إعادة تشكيل الكولاجين ثلاثي الأبعاد ويعزز بقاء الخلايا الليفية في الجلد البشري" . مجلة الأمراض الجلدية الاستقصائية . 127 (1): 49-59 . دوى : 10.1038/sj.jid.5700500 . بميد 16917496 . 
  19. ↑ بولارد، كيلي م.؛ لوند، ليف؛ مودجيت، جون س.؛ ميلين، ثيودور ن.؛ هانت، توماس ك.؛ مورفي، بيث؛ رونان، جون؛ ويرب، زينا؛ باندا، مايكل ج. (أغسطس 1999). "ضعف انقباض الجروح في الفئران التي تعاني من نقص ستروميليسين-1" . حوليات الجراحة . 230 (2): 260-265 . doi : 10.1097/00000658-199908000-00017 . ISSN 0003-4932 . PMC 1420869. PMID 10450741 .   
  20. ^ توريسيفا، ميرفي ج.؛ علاء اهو ريستو. كارفينن، جاركو؛ بيكر، أندرو ه.؛ مارجوماكي، فاربو إس؛ هينو، جيركي؛ كاهاري ، فيلي ماتي (يناير 2007). "Collagenase-3 (MMP-13) يعزز إعادة تشكيل الكولاجين ثلاثي الأبعاد ويعزز بقاء الخلايا الليفية في الجلد البشري" . مجلة الأمراض الجلدية الاستقصائية . 127 (1): 49-59 . دوى : 10.1038/sj.jid.5700500 . بميد 16917496 . 
  21. ↑ تشين، بيتر؛ ماكغواير، جون ك.؛ هاكمان، روبرت س.؛ كيم، كيونغ هي؛ بلاك، روي أ.؛ بوينكستر، كورت؛ يان، وي؛ ليو، فيليب؛ تشين، آن ج.؛ باركس، ويليام س.؛ ماديتس، ديفيد ك. (مايو 2008). "مثبط الأنسجة للميتالوبروتينيز-1 يُعدِّل إعادة تكوين الظهارة في المسالك الهوائية عن طريق تنظيم نشاط الماتريليزين" . المجلة الأمريكية لعلم الأمراض . 172 (5): 1256-1270 . doi : 10.2353/ajpath.2008.070891 . PMC 2329835. PMID 18385523 .  
  22. ^ سونامي، إيجي؛ تسونو، نيلسون. أوسادا، تاكويا؛ سايتو، شينسوكي؛ كيتاياما، جوجي؛ توموزاوا، شيجيرو؛ تسورو، تاكاشي؛ شيباتا، يويتشي. موتو، تيتسويتشيرو؛ ناجاوا ، هيروكازو (1 أبريل 2000). "MMP-1 هو علامة إنذارية للورم الخبيث الدموي لسرطان القولون والمستقيم" . طبيب الأورام . 5 (2): 108-114 . دوى : 10.1634/theoncologist.5-2-108 . ردمك 1083-7159 . بميد 10794801 .  
  23. ^ بريك، كايو؛ مايسي، بايفي؛ بيريلا، إيما؛ رينتام، ماري آن؛ سالو، تولا؛ سورسا، تيمو؛ روث سيبر (نوفمبر 2002). "يرتبط انسداد مجرى الهواء بتعبير كولاجيناز -2 (MMP-8) وتنشيطه في الربو القصبي" . التحقيق المختبري . 82 (11): 1535–1545 . دوى : 10.1097/01.LAB.0000035023.53893.B6 . بميد 12429813 . 
  24. ↑ "التحقق البشري" . www.eurekaselect.com . doi : 10.2174/092986711794940905 . تاريخ الاسترجاع: 8 ديسمبر 2025 .
  25. ↑ كرستيتش، يلينا؛ سانتيبانيز، خوان ف. (2014). "عامل النمو المحول بيتا والميتالوبروتيازات المصفوفية: التفاعلات الوظيفية في الخلايا النخاعية المتسللة إلى سدى الورم" . مجلة العالم العلمي . 2014 : 1-14 . doi : 10.1155/2014/521754 . ISSN 2356-6140 . PMC 3918721. PMID 24578639 .   
  26. ↑ فاندنبروك، روزمارين إي؛ ليبرت، كلود (ديسمبر 2014). "هل ثمة أمل جديد في تثبيط إنزيمات الماتريكس المعدنية العلاجية؟" . مجلة نيتشر ريفيوز لاكتشاف الأدوية . 13 (12): 904-927 . doi : 10.1038/nrd4390 . ISSN 1474-1784 . PMID 25376097 .  
  27. ↑ برو، كيث؛ ناجاسي، هيدياكي (1 يناير 2010). "مثبطات الأنسجة للميتالوبروتياز (TIMPs): عائلة قديمة ذات تنوع بنيوي ووظيفي" . مجلة بيوشيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - أبحاث الخلية الجزيئية . ميتالوبروتيازات المصفوفة. 1803 (1): 55-71 . doi : 10.1016/j.bbamcr.2010.01.003 . ISSN 0167-4889 . PMC 2853873. PMID 20080133 .   
  28. ↑ ريفيرا، سانتياغو؛ خريستاتسكي، ميشيل؛ كاتشماريك، ليزيك؛ روزنبرغ، غاري أ.؛ جاورسكي، ديان م. (17 نوفمبر 2010). " بروتيازات ميتزينسين ومثبطاتها: أعداء أم أصدقاء في فسيولوجيا الجهاز العصبي؟" . مجلة علم الأعصاب . 30 (46): 15337-15357 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.3467-10.2010 . ISSN 0270-6474 . PMC 3072038. PMID 21084591 .   
  29. ^ كابرال باتشيكو، جريسيلدا أ. جارزا فيلوز، إيداليا؛ كاسترويتا دي لا روزا، كلوديا؛ راميريز أكونيا ، خيسوس م . بيريز روميرو، براوليو أ . غيريرو رودريجيز ، خيسوس إف . مارتينيز أفيلا، نادية؛ مارتينيز-فييرو، مارجريتا إل (20 ديسمبر 2020). "أدوار البروتينات المعدنية المصفوفة ومثبطاتها في الأمراض التي تصيب الإنسان" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 21 (24): 9739. بيب كود : 2020IJMSc..21.9739C . دوى : 10.3390/ijms21249739 . ردمك 1422-0067 . بمك 7767220 . PMID 33419373 .   

التأثير التآزري لتعدد أشكال مُحفِّز ستروميلسين-1 (ميتالوبروتينيز المصفوفة-3) (-1171 5A->6A) في التليف تحت المخاطي الفموي وآفات الرأس والرقبة. تشودري إيه كيه، سينغ إم، بهارتي إيه سي، سينغ إم، شوكلا إس، سينغ إيه كيه، ميهروترا آر. بي إم سي كانسر. 2010 يوليو 14؛10:369.

  • MBInfo – تعمل إنزيمات الماتريكس المعدنية (MMPs) على تسهيل تفكيك المصفوفة خارج الخلوية
  • بروتين ميتالوبروتينيز المصفوفة
  • تحلل البروتينات خارج الخلية على موقع fibrinolysis.org
  • الركائز المحددة حاليًا لإنزيمات MMPs لدى الثدييات موجودة على الموقع clip.ubc.ca
  • المصفوفة + البروتينات المعدنية في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب