الدهون أ

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 3 صور
الموسوعة الحرة
التركيب الكيميائي للدهون A كما هو موجود في الإشريكية القولونية [ 1 ]

الليبيد أ هو أحد مكونات السموم الداخلية المسؤولة عن سمية البكتيريا سالبة الغرام . وهو الجزء الداخلي من بين الأجزاء الثلاثة للليبوساكاريد ( LPS)، المعروف أيضًا باسم جزيء السموم الداخلية ، وتسمح طبيعته الكارهة للماء بتثبيت الليبوساكاريد على الغشاء الخارجي . [ 2 ] على الرغم من أن تأثيراته السامة قد تكون ضارة، إلا أن استشعار الليبيد أ من قبل الجهاز المناعي قد يكون حاسمًا لبدء الاستجابات المناعية للعدوى سالبة الغرام، وللنجاح في مكافحة العدوى لاحقًا. [ 3 ]

التركيب الكيميائي

يتكون الليبيد أ من وحدتين من الجلوكوزامين ( سكر أميني )، في رابطة β(1→6)، مع سلاسل أسيل متصلة (" أحماض دهنية ")، ويحتوي عادةً على مجموعة فوسفات واحدة على كل كربوهيدرات . [ 1 ]

يُعتقد أن البنية المثلى للدهون A المنشطة للمناعة تحتوي على 6 سلاسل أسيل. أربع من هذه السلاسل، المرتبطة مباشرةً بسكريات الجلوكوزامين، هي سلاسل بيتا هيدروكسي أسيل، ويتراوح طولها عادةً بين 10 و16 ذرة كربون. غالبًا ما ترتبط سلسلتان إضافيتان من الأسيل بمجموعة بيتا هيدروكسي . على سبيل المثال، تحتوي دهون A في بكتيريا الإشريكية القولونية عادةً على أربع سلاسل هيدروكسي أسيل C14 مرتبطة بالسكريات، وسلسلة C14 وسلسلة C12 مرتبطتين بمجموعات بيتا هيدروكسي. [ 1 ]

تم تحديد المسار الحيوي لتخليق الليبيد أ في بكتيريا الإشريكية القولونية من خلال عمل كريستيان آر إتش رايتز على مدى أكثر من 32 عامًا. [ 2 ] وقد تم تحديد ودراسة بنية الليبيد أ وتأثيراته على الخلايا حقيقية النواة، من بين آخرين، من قبل مجموعات أوتو ويستفال، وكريس غالانوس، وإرنست تي ريتشيل، وهاجيمي تاكاهاشي بدءًا من ستينيات القرن الماضي (غمينر، لوديريتز، ويستفال. المجلة الأوروبية للكيمياء الحيوية 1969) (كاميو وتاكاهاشي. مجلة الكيمياء الحيوية 1971) (لوديريتز، غالانوس وآخرون. مجلة الأمراض المعدية 1973).

التخليق الحيوي

تُعد الإنزيمات المشاركة في تخليق الليبيد أ محفوظة بين الزائفة الزنجارية ، والإشريكية القولونية ، وبوردتيلا برونشيسيبتيكا ، والسالمونيلا . [ 4 ]

تخليق طليعة UDP-diacylglucosamine للدهون A [ 4 ]
تخليق الليبيد الرابع أ [ 4 ]

تثبيط وتنشيط الاستجابة المناعية

يمكن عزو العديد من قدرات LPS على تنشيط المناعة إلى وحدة الليبيد A. فهو محفز قوي للغاية للجهاز المناعي ، حيث ينشط الخلايا (على سبيل المثال، الخلايا الوحيدة أو البلاعم ) بكميات ضئيلة للغاية (بيكوغرام لكل ملليلتر).

عند وجودها في الجسم بتركيزات عالية أثناء الإصابة بعدوى بكتيرية سالبة الجرام، فقد تسبب الصدمة والموت من خلال رد فعل مناعي مفرط "خارج عن السيطرة".

يمكن أن يعمل الليبيد أ ذو عدد أقل من سلاسل الأسيل (على سبيل المثال، أربعة) كمثبط لتنشيط المناعة الناجم عن البكتيريا سالبة الغرام، وقد خضعت نسخ اصطناعية من هذه المثبطات ( إريتوران ) لتجارب سريرية للوقاية من الآثار الضارة الناجمة عن عدوى البكتيريا سالبة الغرام . ومع ذلك، فقد توقفت التجارب مؤخرًا بسبب عدم فعاليتها لدى المرضى المصابين بتعفن الدم الحاد. [ 5 ]

من جهة أخرى، يمكن استخدام نسخ معدلة من الليبيد أ كمكونات للقاحات ( مواد مساعدة ) لتحسين فعاليتها. [ 6 ] يُعد الليبيد أ أحادي الفوسفات (MPL) مادة مساعدة معتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، ويتكون من خليط غير متجانس من الليبيد أ المستخلص من بكتيريا السالمونيلا مينيسوتا R595. يفتقر النوع الرئيسي من الليبيد أ الموجود في MPL إلى إحدى مجموعتي الفوسفات وخمس سلاسل أسيل. وقد أظهرت دراسات أخرى أن إزالة سلسلة أسيل واحدة أو اثنتين من الليبيد أ الطبيعي يمكن أن يقلل بشكل ملحوظ من تنشيط الاستجابات الالتهابية. [ 7 ]

يعتمد النشاط البيولوجي للليبوساكاريد (LPS) على التركيب الكيميائي للدهون A المكونة له. ويُعدّ مستقبل TLR4 ضروريًا لتنشيط المناعة الفطرية عند تعرف البكتيريا سالبة الغرام على LPS . وتكتسب قدرة نظام TLR4 / MD-2 على الاستجابة لأنواع مختلفة من الدهون A أهمية سريرية. فقد تستخدم البكتيريا الممرضة LPS ذي النشاط البيولوجي المنخفض للدهون A للتهرب من التعرف عليه بشكل صحيح من قِبل مُركّب TLR4 /MD-2، مما يُضعف الاستجابة المناعية للمضيف ويزيد من خطر انتشار البكتيريا. ومن ناحية أخرى، لن يكون هذا النوع من الدهون A قادرًا على إحداث صدمة إنتانية لدى المرضى المُعرّضين لها، مما يجعل مضاعفات الإنتان أكثر قابلية للسيطرة. ومع ذلك، فإن تحديد وفهم كيفية تأثير حتى أصغر الاختلافات التركيبية بين أنواع الدهون A المتشابهة جدًا على تنشيط الاستجابة المناعية قد يُوفّر آلية لضبط هذه الاستجابة بدقة، ويُقدّم رؤى جديدة حول عمليات تعديل المناعة. [ 8 ]

آلية تنشيط الخلايا

ثبت أن الليبيد أ (والليبوساكاريد) يُنشّط الخلايا عبر مستقبلات تول-4 ( TLR4 ) و MD-2 و CD14 على سطح الخلية. [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] ونتيجةً لذلك، يمكن لنظائر الليبيد أ ، مثل الإريتوران، أن تعمل كمضادات لمستقبلات تول-4 . ويجري تطويرها كأدوية لعلاج الاستجابات الالتهابية المفرطة للعدوى بالبكتيريا سالبة الغرام. [ 12 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 رايتز، كريستيان آر إتش؛ غوان، زيكيانغ؛ إنغرام، برايان أو؛ سيكس، ديفيد إيه؛ سونغ، فينغ؛ وانغ، شياويوان؛ تشاو، جينشي (2009). "اكتشاف مسارات حيوية جديدة: قصة الليبيد أ" . مجلة أبحاث الليبيد . 50 ملحق (ملحق): S103– S108 . doi : 10.1194/jlr.R800060-JLR200 . PMC 2674688. PMID 18974037 .  
  2. 1 2 رايتز سي، ويتفيلد سي (2002). " السموم الداخلية للليبوساكاريد" . المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 71 (1): 635-700 . doi : 10.1146/annurev.biochem.71.110601.135414 . PMC 2569852. PMID 12045108 .  
  3. ↑ تزينغ واي إل، داتا إيه، كولي في كيه، كارلسون آر دبليو، ستيفنز دي إس (مايو 2002). "ذيفان داخلي من النيسرية السحائية يتكون فقط من الليبيد أ السليم: تعطيل ناقل حمض 3-ديوكسي-دي-مانو-أوكتولوسونيك في النيسرية السحائية" . مجلة علم البكتيريا . 184 (9): 2379-88 . doi : 10.1128/JB.184.9.2379-2388.2002 . PMC 134985. PMID 11948150 .  
  4. كينغ ، جيري د؛ كوتشينكوفا، دانا؛ ويستمان، إيرين ل؛ لام، جوزيف س (2009). " تخليق الليبوبوليسكاريد في الزائفة الزنجارية" . المناعة الفطرية . 15 (5): 261-312 . doi : 10.1177/1753425909106436 . PMID 19710102. S2CID 23755382 .  
  5. ^ أوبال ، ستيفن م. لاتير، بيير فرانسوا؛ فرانسوا، برونو؛ لاروسا، ستيفن ب. أنجوس، ديريك C.؛ ميرا، جان بول؛ ويتبول، كزافييه. دوجيرنييه، تييري. بيروتين، دومينيك؛ تيدزويل، مارك؛ جوريجوي، لويس؛ كريل، كينيث. باشل، يناير؛ تاكاهاشي، تاكيشي؛ بيكيلسن، كلوز. كورداسكو، إدوارد؛ تشانغ، شيا شنغ. أوين، ساندرا؛ أيكاوا، ناوكي؛ ماروياما، تاتسويا؛ شين، رولاند. كليل، أندريه C.؛ فان نوفلين، مارك؛ لين، ملفين؛ روسينول، دانييل ب. جوجيت، جاجاديش؛ روبرتس، ماري ب. ويلر، جانيس L.؛ فنسنت، جان لويس؛ مجموعة دراسة الوصول، لعام (2013). "تأثير إريتوران، وهو مضاد لمستقبل MD2-TLR4، على معدل الوفيات لدى مرضى الإنتان الشديد". مجلة الجمعية الطبية الأمريكية . 309 (11): 1154-1162 . doi : 10.1001/jama.2013.2194 . hdl : 1854/LU-4222072 . PMID 23512062 . 
  6. ↑ كولر آر إن؛ بيرثوليه إس؛ موتافتسي إم؛ غوديريان جيه إيه؛ وينديش إتش بي؛ وآخرون (2010). "تطوير وتوصيف نظام مساعد دهني اصطناعي من نوع غلوكوبيرانوزيل كمساعد للقاح" . PLOS ONE . 6 (1) e16333. Bibcode : 2011PLoSO...616333C . doi : 10.1371/journal.pone.0016333 . PMC 3027669. PMID 21298114 .   
  7. ↑ نيدهام، بريتاني د.؛ كارول، شون م.؛ جايلز، ديفيد ك.؛ جورجيو، جورج؛ وايتلي، مارفن ؛ ترينت، م. ستيفن (22 يناير 2013). "تعديل الاستجابة المناعية الفطرية من خلال الهندسة التوافقية للذيفان الداخلي" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 110 (4 ) : 1464-1469 . Bibcode : 2013PNAS..110.1464N . doi : 10.1073/pnas.1218080110 . ISSN 0027-8424 . PMC 3557076. PMID 23297218 .   
  8. ^ كورنييف، ك. أرباتسكي ، ن. مولينارو، أ؛ بالميجيانو، أ؛ شيخوتدينوفا، آر؛ شنايدر، م؛ بيير، جي؛ كونداكوفا، أ؛ سفيريايفا، إي؛ ستوريال ، إل. جاروزو ، د. كروغلوف، أ؛ نيدوسباسوف ، س . دروتسكايا، م؛ كنيريل ، واي. كوبراش، د (2015). "العلاقة الهيكلية لمجموعات الدهون A Acyl لتنشيط مستقبلات الفئران 4 بواسطة عديدات السكاريد الدهنية من السلالات المسببة للأمراض من Burkholderia mallei و Acinetobacter baumannii و Pseudomonas aeruginosa" . الحدود في علم المناعة . 6 : 595. دوى : 10.3389/fimmu.2015.00595 . PMC 4655328 . PMID 26635809 .  
  9. ↑ بولتوراك، ألكسندر؛ هي، شياولونغ؛ سميرنوفا، إيرينا؛ ليو، مو-يا؛ هوفيل، كريستوف فان؛ دو، شين؛ بيردويل، ديل؛ أليخوس، إريكا؛ سيلفا، ماريا (11 ديسمبر 1998). "خلل في إشارات LPS في فئران C3H/HeJ وC57BL/10ScCr: طفرات في جين Tlr4". مجلة ساينس . 282 (5396): 2085-2088 . Bibcode : 1998Sci...282.2085P . doi : 10.1126/science.282.5396.2085 . ISSN 0036-8075 . PMID 9851930 .  
  10. ↑ بارك، بيوم سيوك؛ سونغ، دونغ هيون؛ كيم، هو مين؛ تشوي، بيونغ سيوك؛ لي، هاي يونغ؛ لي، جي أوه (2009). " الأساس البنيوي لتعرف معقد TLR4–MD-2 على الليبوبوليسكاريد" . مجلة نيتشر . 458 (7242): 1191-1195 . Bibcode : 2009Natur.458.1191P . doi : 10.1038 /nature07830 . PMC 1871519. PMID 19252480. S2CID 4396446 .   
  11. ↑ بيوتلر، ب.؛ بولتوراك، أ. (1 أبريل 2001). "البوابة الوحيدة للاستجابة للذيفان الداخلي: كيف تم تحديد الليبوبوليسكاريد (LPS) على أنه مستقبل TLR4، ودوره في المناعة الفطرية". استقلاب الأدوية وتوزيعها . 29 (4 الجزء 2): 474-478 . الرقم الدولي الموحد للدوريات 0090-9556 . الرقم المرجعي في PubMed 11259335 .  
  12. ↑ تيدسويل، م؛ تيليس، و؛ لاروسا، س ب؛ لين، م؛ ويتيك، أ إ؛ كاو، ر؛ ويلر، ج؛ جوجات، ج؛ وآخرون . (2010). "المرحلة الثانية من تجربة إريتوران رباعي الصوديوم ( E5564)، وهو مضاد لمستقبلات تول-4، لدى مرضى الإنتان الشديد". طب العناية المركزة . 38 (1): 72-83 . doi : 10.1097/CCM.0b013e3181b07b78 . PMID 19661804. S2CID 19160973 .   {{cite journal}}له |first10=اسم عام ( مساعدة )