إنزيمات تعديل الهيستون

تُسهّل إنزيمات أسيتيل ترانسفيراز الهيستون (HATs) عملية أستلة الهيستون ، أو إضافة مجموعة أسيتيل إليه، حيث تستهدف هذه الإنزيمات بقايا الليسين (K) الموجودة على الطرف الأميني للهيستون. بينما تُسهّل إنزيمات دي أسيتيل الهيستون (HDACs) إزالة هذه المجموعات. وتُعادل الشحنة الموجبة على الهيستون دائمًا عند الأستلة، مما يُؤدي إلى تكوين الكروماتين الحقيقي الذي يزيد من نسخ وتعبير الجين المستهدف. ^{[ 16 ]} وتستهدف عملية الأستلة بقايا الليسين 9 و14 و18 و23 من الهيستون الأساسي H3، وبقايا الليسين 5 و8 و12 و16 من H4. ^{[ 17 ] [ 18 ]}

تتضمن عملية مثيلة الهيستونات إضافة مجموعات ميثيل إلى الهيستونات، وخاصةً على بقايا الليسين (K) أو الأرجينين (R) . تتم إضافة مجموعات الميثيل وإزالتها بواسطة إنزيمات مثيلة الهيستون (HMTs) وإنزيمات إزالة مثيلة الهيستون (KDMs) على التوالي. تُعد مثيلة الهيستونات مسؤولة عن تنشيط أو تثبيط الجينات، وذلك بحسب الموقع المستهدف، وتلعب دورًا هامًا في النمو والتعلم. ^{[ 19 ]}

تحدث فسفرة الهيستون عند إضافة مجموعة فوسفات إلى الهيستون . تحفز كينازات البروتين (PTKs) فسفرة الهيستونات، بينما تحفز فوسفاتازات البروتين (PPs) إزالة الفسفرة منها. وكما هو الحال في أستلة الهيستون، تعمل فسفرة الهيستون على معادلة الشحنة الموجبة على الهيستونات، مما يحفز تكوين الكروماتين الحقيقي ويزيد من التعبير الجيني. تحدث فسفرة الهيستون على بقايا الأحماض الأمينية سيرين (S) وثريونين (T) وتيروسين (Y)، وخاصةً في ذيول الهيستون الطرفية N.

بالإضافة إلى ذلك، وُجد أن فسفرة الهستونات تلعب دورًا في إصلاح الحمض النووي وتكثيف الكروماتين أثناء انقسام الخلية . ^{[ 20 ]} ومن الأمثلة على ذلك فسفرة S139 على هستونات H2AX ، وهي ضرورية لإصلاح الكسور المزدوجة في الحمض النووي. ^{[ 20 ]}

اليوبيكويتين هو تعديل ما بعد الترجمة يتضمن إضافة بروتينات اليوبيكويتين إلى البروتينات المستهدفة. غالبًا ما تُيوبيكويتين الهيستونات بجزيء يوبيكويتين واحد (يوبيكويتين أحادي)، ولكن يمكن أيضًا تعديلها بسلاسل يوبيكويتين (يوبيكويتين متعدد)، وكلاهما قد يكون له تأثيرات متفاوتة على نسخ الجينات. ^{[ 21 ]} تقوم إنزيمات ربط اليوبيكويتين بإضافة بروتينات اليوبيكويتين هذه، بينما تقوم إنزيمات إزالة اليوبيكويتين (DUBs) بإزالة هذه المجموعات. ^{[ 22 ]} عادةً ما يثبط يوبيكويتين الهيستون الأساسي H2A التعبير الجيني لأنه يمنع مثيلة H3K4، بينما يُعد يوبيكويتين H2B ضروريًا لمثيلة H3K4 ويمكن أن يؤدي إلى تنشيط الجينات أو تثبيطها. بالإضافة إلى ذلك، يرتبط يوبيكويتين الهيستونات بصيانة الجينوم، حيث يشارك يوبيكويتين الهيستون H2AX في التعرف على تلف الحمض النووي ، وتحديدًا كسور الحمض النووي المزدوجة . ^{[ 23 ]}

من المعروف أن وجود جزيئات O-GlcNAc على بقايا السيرين (S) والثريونين (T) في الهيستون يُحفز تعديلات أخرى للهيستون بعد النسخ. تتم إضافة مجموعات GlcNAc وإزالتها بواسطة إنزيم ناقل O-GlcNAc (OGT) وإنزيم O-GlcNAcase (OGA) على التوالي. على الرغم من أن فهمنا لهذه العمليات لا يزال محدودًا، فقد وُجد أن إضافة جزيئات GlcNAc إلى S112 في الهيستون الأساسي H2B تُعزز إضافة جزيء يوبيكويتين واحد إلى K120. ^{[ 24 ]} وبالمثل، يرتبط إنزيم OGT بمركب HCF1 الذي يتفاعل مع BAP1 لتحفيز إزالة اليوبيكويتين من H2A. كما يشارك إنزيم OGT في إضافة ثلاث مجموعات ميثيل إلى H3K27، ويُشكل مركبًا مُثبطًا مُساعدًا لتعزيز إزالة مجموعة الأسيتيل من الهيستون عند ارتباطه بـ SIN3A . ^{[ 25 ]}

يشير مصطلح "السومويليشن" إلى إضافة بروتينات مُعدِّلة صغيرة شبيهة باليوبيكويتين (SUMO) إلى الهستونات. تتضمن هذه العملية ارتباطات تساهمية بين بروتينات SUMO وبقايا الليسين (K) على الهستونات، وتتم في ثلاث خطوات رئيسية بواسطة ثلاثة إنزيمات: التنشيط بواسطة SUMO E1، والاقتران بواسطة SUMO E2، والربط بواسطة SUMO E3. في البشر، تم تحديد SUMO E1 على أنه ثنائي غير متجانس SAE1 / SAE2 ، ويُعرف SUMO E2 باسم UBE2I ، وقد يكون دور SUMO E3 عبارة عن مُركَّب بروتيني متعدد يؤديه عدد من الإنزيمات المختلفة. ^{[ 26 ]}

تؤثر عملية السوملة على حالة الكروماتين (مرونة) الهيستون، وتؤثر على تجميع عوامل النسخ على المحفزات الجينية، مما يؤدي إما إلى كبت النسخ أو تنشيطه، وذلك تبعًا للركيزة. ^{[ 27 ]} كما تلعب السوملة دورًا في مسارات إصلاح الحمض النووي الرئيسية، مثل إصلاح استئصال القاعدة ، وإصلاح استئصال النيوكليوتيد ، والربط غير المتجانس للنهايات ، وإصلاح إعادة التركيب المتجانس . بالإضافة إلى ذلك، تُسهّل السوملة عملية تخليق الحمض النووي عبر الآفات المعرضة للخطأ . ^{[ 28 ]}

تُعرَّف عملية إضافة مجموعة أو أكثر من ريبوز ثنائي فوسفات الأدينوزين (ADP-ribose) إلى البروتين باسم إضافة ADP-ribose . ^{[ 29 ]} تُعدّ ADP-ribose آليةً مهمةً في تنظيم الجينات ، إذ تؤثر على تنظيم الكروماتين، وارتباط عوامل النسخ ، ومعالجة الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) من خلال إنزيمات بوليميراز ريبوز ثنائي فوسفات الأدينوزين (PARP) . توجد أنواع متعددة من بروتينات PARP، ولكن فئة بروتينات PARP المعتمدة على الحمض النووي، والتي تشمل PARP-1 وPARP-2 وPARP-3، تتفاعل مع الهيستون. ^{[ 30 ]} يُعدّ إنزيم PARP-1 الأكثر بروزًا بين هذه البروتينات الثلاثة في سياق تنظيم الجينات، ويتفاعل مع جميع بروتينات الهيستون الخمسة. ^{[ 31 ]}

على غرار PARPs 2 و3، يتم تنشيط النشاط التحفيزي لـ PARP-1 بواسطة شظايا الحمض النووي غير المتصلة ، أي شظايا الحمض النووي التي تحتوي على فواصل في السلسلة المفردة . يرتبط PARP-1 بالهيستونات بالقرب من محور دخول وخروج الحمض النووي من النيوكليوسوم، ويتفاعل أيضًا مع العديد من البروتينات المرتبطة بالكروماتين، مما يسمح بارتباطه غير المباشر بالكروماتين. ^{[ 30 ]} عند ارتباطه بالكروماتين، يُنتج PARP-1 علامات هيستون مثبطة تُغير الحالة التركيبية للهيستونات وتُثبط التعبير الجيني، مما يُتيح إصلاح الحمض النووي . تشمل آليات تنظيم النسخ الأخرى بواسطة PARP-1 العمل كمنظم مساعد للنسخ ، وتنظيم الحمض النووي الريبوزي ( RNA) ، وتعديل مثيلة الحمض النووي (DNA) عن طريق تثبيط إنزيم ناقل مثيل الحمض النووي Dnmt1 . ^{[ 30 ] [ 32 ]}

السيترلة ، أو نزع الأمين، هي العملية التي يتم من خلالها تحويل الحمض الأميني أرجينين (R) إلى سيترولين . تقوم إنزيمات نزع أمين الأرجينين البروتينية (PADs) باستبدال مجموعة الكيتيمين في الأرجينين بمجموعة كيتون لتكوين السيترولين. يُعد PAD4 إنزيم نزع الأمين المسؤول عن تعديل الهيستونات، حيث يحول الأرجينين إلى سيترولين على الهيستونات H3 وH4. ولأن مثيلة الأرجينين على هذه الهيستونات مهمة لتنشيط النسخ، فإن سيترلة بعض البقايا قد تؤدي في النهاية إلى فقدان المثيلة، مما يؤدي إلى انخفاض نسخ الجينات. ^{[ 33 ]} وقد تم تحديد سيترلة محددة لبقايا H3R2 وH3R8 وH3R17 وH3R26 في خلايا سرطان الثدي. ^{[ 34 ]} ووفقًا لبحث أُجري عام 2019، يُعتقد أن هذه العملية غير قابلة للانعكاس. ^{[ 35 ]}

تتضمن عملية التماثل تحويل الجزيء بحيث يتخذ بنية مختلفة؛ ويلعب تماثل البرولين دورًا أساسيًا في تعديل ذيول الهيستون. ^{[ 36 ]} يُعدّ Fpr4 إنزيم بروليل إيزوميراز (PPIase) الذي يحوّل حمض البرولين الأميني (P) على الهيستونات بين بنيتي cis وtrans . وبينما يمتلك Fpr4 نشاطًا تحفيزيًا على عدد من البرولينات في المنطقة الطرفية N للهيستون H3 الأساسي (P16 وP30 وP38)، فإنه يرتبط بسهولة أكبر بـP38. ^{[ 37 ]}

يقع H3P38 بالقرب من بقايا الليسين (K) H3K36، ويمكن أن تؤثر التغيرات في P38 على حالة مثيلة K36. يُحدث متصاوغا P38 المتاحان، cis وtrans، تأثيرات متباينة متعاكسة. يحفز موقع cis تكوين هيستونات مضغوطة ويقلل من قدرة البروتينات على الارتباط بالحمض النووي، مما يمنع مثيلة K36 ويقلل من نسخ الجينات. في المقابل، يعزز موقع trans لـ P38 بنية هيستون أكثر انفتاحًا، مما يسمح بمثيلة K36 ويؤدي إلى زيادة نسخ الجينات. ^{[ 36 ]}

تؤدي التغيرات في وظائف الإنزيمات المعدلة للهيستون إلى خلل في تنظيم العمليات القائمة على الكروماتين، مما يؤدي في النهاية إلى التحول السرطاني والسرطان . ^{[ 38 ]} يُظهر كل من مثيلة الحمض النووي وتعديلات الهيستون أنماط توزيع في الخلايا السرطانية. ^{[ 39 ] [ 40 ]} قد تحدث هذه التغيرات فوق الجينية في مراحل مختلفة من تكوين الأورام ، وبالتالي تساهم في كل من تطور السرطان و/أو تقدمه. ^{[ 40 ]}

أظهرت الدراسات أن نقص فيتامين ب12 في الفئران يُغير من تعبير الإنزيمات المُعدِّلة للهيستونات في الدماغ، مما يؤدي إلى تغيرات سلوكية وإعادة برمجة جينية . ^{[ 41 ]} كما تُشير الأدلة إلى أهمية مثبطات الهيستون ديأسيتيلاز (HDACs) في تنظيم استقلاب الدهون ومسارات أيضية أخرى تلعب دورًا في الفيزيولوجيا المرضية للاضطرابات الأيضية. ^{[ 42 ]}