مستقبل البروجسترون الغشائي

مستقبلات البروجسترون الغشائية ( mPRs ) هي مجموعة من مستقبلات سطح الخلية ومستقبلات الستيرويد الغشائية التي تنتمي إلى عائلة مستقبلات البروجستين والأديبوكين (PAQR)، والتي ترتبط بالبروجستوجين الداخلي والبروجسترون العصبي ، بالإضافة إلى الألوبريجنانولون العصبي . [ ^{1 ] [ 2 ] على} عكس مستقبل البروجسترون (PR)، وهو مستقبل نووي يُؤثر عبر آليات جينومية ، فإن مستقبلات البروجسترون الغشائية هي مستقبلات سطحية تُغير إشارات الخلية بسرعة من خلال تعديل مسارات الإشارات داخل الخلايا . ^{[ 1 ]} تُؤدي مستقبلات البروجسترون الغشائية وظائف فسيولوجية مهمة في الجهاز التناسلي الذكري والأنثوي، والكبد، والأنسجة العصبية الصماء، والجهاز المناعي، وكذلك في سرطان الثدي والمبيض.

يبدو أن مستقبلات البروجسترون الغشائية (mPRs) تُشارك في التأثيرات العصبية الوقائية والمضادة للهرمونات التناسلية للبروجسترون والألوبريجنانولون. ^{[ 1 ] [ 2 ]} وقد وُجد أن المستقلبات النشطة للبروجسترون ، 5α-ديهيدروبروجسترون (وهو أيضًا بروجستوجين)، والألوبريجنانولون (وهو مُعدِّل تفاعلي إيجابي لمستقبل GABA _A) ، تؤثر بسرعة على الاستجابة الجنسية والسلوك الجنسي لدى الفئران، وهي تأثيرات تعتمد على مستقبل GABA _A. ^{[ 3 ] [ 4 ]}

تصنف هذه البروتينات إلى ثلاث مجموعات تُعرف باسم mPRα (PAQR7) و mPRβ (PAQR8) و mPRγ (PAQR5) ​​و mPRδ (PAQR6) و mPRϵ (PAQR9).

يشير اكتشاف مستقبل البروجسترون الغشائي (mPR) غير المرتبط بمستقبل البروجسترون الكلاسيكي (PR) في مبايض الأسماك، وتحديده لاحقًا في أنسجة الثدييات، إلى أن مستقبلات البروجسترون الغشائية قد تكون وسيطًا محتملاً لتأثيرات البروجسترون غير التقليدية، لا سيما في الأنسجة التي يغيب فيها مستقبل البروجسترون الكلاسيكي. وعلى الرغم من أن مستقبلات البروجسترون الكلاسيكية والغشائية قد تتشارك في التعبير الإقليمي (على سبيل المثال، يُعبر عن كليهما في الحصين والقشرة الدماغية والوطاء والمخيخ)، إلا أن خصوصية ارتباطهما بالليجاندات ليست متطابقة (فعلى سبيل المثال، ترتبط مستقبلات البروجسترون الغشائية بـ 17α-هيدروكسي بروجسترون و5 -ديهيدروبروجسترون بألفة أكبر من ارتباطها بمستقبلات البروجسترون الكلاسيكية). ^{[ 19 ] [ 20 ]}

العديد من تأثيرات البروجسترون سريعة للغاية بحيث لا يمكن تفسيرها بسهولة بآلية جينومية تحدث عادةً على مدى ساعات - مثل معظم الوظائف الكلاسيكية للبروجسترون التي تتوسطها مستقبلات البروجسترون PR-A وPR-B، والتي تتوسط تنظيم البروجسترون لوظائف التكاثر المتنوعة لدى إناث الفقاريات من خلال تغيير نسخ الجينات - ومن المقبول الآن على نطاق واسع أن البروجسترون يمكن أن يمارس أيضًا تأثيرات سريعة تبدأ من سطح الخلية في غضون دقائق من خلال تنشيط مستقبلات الغشاء ومسارات الإشارات الخلوية المرتبطة بها. ^{[ 1 ]}

في حين أن بعض التأثيرات البديلة للبروجسترون غير جينومية، فإن بعضها الآخر قد يؤدي في النهاية إلى تغيير في نسخ الجينات يشمل تنشيط الرسل الثانويين (مثل كينازات MAP ) ومن خلال تغيير تنشيط مستقبلات البروجسترون عبر التأثيرات على المنشطات المساعدة (مثل SRC2 ). ^{[ 1 ]}

لقد توصلت مجموعات بحثية مختلفة إلى أدلة واسعة النطاق تُشير إلى أن مستقبلات البروجسترون الغشائية الطبيعية في طيف واسع من خلايا الفقاريات، بالإضافة إلى البروتينات المُعاد تركيبها المُعبر عنها في أنظمة بدائية النواة وحقيقية النواة، تُظهر ارتباطًا عالي الألفة، ونوعيًا، وقابلًا للإزاحة، ومحدود السعة بالبروجسترون، وهي خصائص مميزة لمستقبلات الستيرويد الغشائية. ولذلك، تُعد مستقبلات البروجسترون الغشائية مرشحة بقوة لتكون المستقبلات الغشائية التي تتوسط العديد من التأثيرات غير التقليدية للبروجسترون التي تبدأ من سطح الخلية، مثل نضج البويضة الانقسامي، وموت الخلايا الحبيبية ، وتثبيط المناعة للخلايا التائية ، وخلايا الثدي والمبيض.

لقد وُجد أن الألوبيرغنانولون ، وهو ربيطة فعالة لمستقبلات البروجسترون الغشائية (mPR)، يمكن أن يعمل كمحفز لهذه المستقبلات بتركيزات منخفضة ذات صلة فسيولوجية. يشير هذا إلى آلية مستقبلية إضافية يمكن من خلالها أن تُعدّل الستيرويدات العصبية الوظائف العصبية. ^{[ 1 ]}

تدعم الأدلة التجريبية أيضًا أن مستقبلات البروجسترون الغشائية (mPRs) تلعب دورًا وسيطًا في بقاء الخلايا المُحفز بالبروجستين. يشارك كل من كيناز البروتين المنشط بالمايتوجين (MAPK ) و Akt في تثبيط موت الخلايا المبرمج ، وقد ثبت أن البروجستين يُنشط كيناز MAPK و Akt عبر مستقبلات mPRs. تُعزز هذه الحقيقة وظائف mPRs المضادة لموت الخلايا المبرمج، بالإضافة إلى دورها المحتمل في التأثيرات المضادة لموت الخلايا المبرمج للألوبيرغنانولون في الجهاز العصبي المركزي. ^{[ 1 ] [ 21 ]}

تعتبر مستقبلات البروجسترون أيضًا وسائط محتملة في تعديل البروجسترون لإفراز هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية في ظل ظروف معينة، ولكن الأدلة المباشرة غير متوفرة.

كما يوحي الاسم، فإن مستقبلات البروجسترون الغشائية (mPRs) هي مجموعة من البروتينات ذات وظيفة مستقبلية، وهذا ما يحدد موقعها في غشاء الخلية. تتعرف هذه المستقبلات على مواد محددة وتسهل دخولها إلى الحجيرات الخلوية. وبشكل خاص، تسمح هذه المستقبلات بدخول البروجسترون إلى الخلية، ولذلك توجد في الغشاء البلازمي. لم تكشف الدراسات عن معلومات كافية حول بنيتها، لذا لا يزال العلماء يجهلون طبيعة هذه الجزيئات. في المقابل، تشير دراسات الحمض النووي التكميلي (cDNA) المترجم، بناءً على البنية، إلى أنها تشفر سبعة نطاقات عبر غشائية. كما تُظهر هذه الدراسات أن مستقبلات البروجسترون الغشائية تتمتع بألفة عالية (Kd = 20-30  نانومتر) وارتباط قابل للإشباع بالبروجسترون - Kd هو ثابت لكل إنزيم يحدد تركيز الليجاند اللازم لتحقيق نصف التشبع. وقد تعمق العلماء في دراسة الارتباط بالنوع الفرعي γ، وكشفوا عن ارتباط نوعي بالبروجسترون بمعدل ارتباط وانفصال يتراوح بين 2 و8 دقائق. يبلغ الوزن الجزيئي لمستقبلات البروجسترون الغشائية (MPRs) حوالي 40 كيلو دالتون. ^{[ 20 ]} تشير هذه النتائج إلى احتمال وجود عائلة جديدة من مستقبلات الستيرويد، تتميز أيضًا بخصائص مستقبلات البروتين G المقترنة . ومن الأدلة الأخرى التي تدعم كون هذا النوع الفرعي من مستقبلات البروجسترون الغشائية مستقبلًا مقترنًا بالبروتين G، دوره كوسيط في تحفيز البروجسترون لنضوج البويضات أثناء الانقسام الاختزالي في الأسماك العظمية. ^{[ 22 ]}

يساهم البروجسترون في تنظيم نمو أنواع مختلفة من الأورام، جزئيًا من خلال تفاعلاته مع مستقبلاته داخل الخلايا (PR). وقد وُجدت مستقبلات البروجسترون الغشائية (mPRs) في الخلايا والأنسجة السرطانية أيضًا. لا تزال أدوارها في هذه العملية غير واضحة، ولكن يُعتقد أن هذا الهرمون الستيرويدي قد يثبط تطور الورم. وقد أُفيد مؤخرًا أن مستقبلات البروجسترون الغشائية (mPRs) تُعبَّر عنها في خلايا سرطان المبيض والثدي، وأن البروجسترون قد يُمارس بعض التأثيرات من خلال هذه المستقبلات. وقد تم الكشف عن وجود أنواع فرعية وظيفية من mPRα و mPRβ و mPRγ في كل من خطوط الخلايا وفي أنسجة أورام الثدي. ^{[ 23 ] [ 24 ]}

في حالة سرطان المبيض، لوحظ اختلاف في التعبير الجيني لاثنين من مستقبلات البروجسترون المخاطية الثلاثة، وهما ألفا وبيتا، في أورام المبيض الكيسية الغدية، والأورام الحدية، والسرطانات: فبينما يُعبر عن مستقبل البروجسترون المخاطي ألفا بمستويات أعلى بكثير من غيره، لوحظ ارتفاع في التعبير عن مستقبل البروجسترون المخاطي بيتا في السرطانات المخاطية مقارنةً بأنواع الأورام الأخرى والأنسجة الطبيعية. والجدير بالذكر أن التعبير عن مستقبل البروجسترون المخاطي غاما كان أعلى بكثير في سرطانات بطانة الرحم وسرطانات الخلايا الصافية، وهما ورمين وثيقي الصلة. ^{[ 25 ]} وفي إحدى الدراسات، تبين أن ارتفاع مستوى البروجسترون يتزامن مع انخفاض مستوى مستقبل البروجسترون المخاطي غاما وارتفاع مصاحب في مستويات نسخ مستقبل البروجسترون المخاطي ألفا. ^{[ 26 ]}

تشير الدراسات الحديثة إلى أن بعض تأثيرات البروجسترون في خلايا الورم النجمي (أكثر أورام الدماغ البشرية شيوعًا وخبثًا) قد تتوسطها أيضًا مستقبلات البروجسترون الغشائية (mPRs). وقد اكتُشف مؤخرًا أيضًا أن mPRα و mPRβ يُعبَّر عنهما بوضوح على مستوى الحمض النووي الريبوزي المرسال (mRNA ) والبروتين في خلايا الورم النجمي، بينما كان التعبير عن mPRγ ضئيلًا جدًا في هذه الخلايا. ^{[ 27 ]}

• PGRMC1 و PGRMC2
• مستقبلات الستيرويد الغشائية