مستقبلات سطح الخلية

📅 آخر تحديث: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 6 صور
الموسوعة الحرة
بنية الحلزون ألفا ذات السبعة أغشية لمستقبل مقترن بالبروتين G

مستقبلات سطح الخلية ( مستقبلات الغشاء ، مستقبلات عبر الغشاء ) هي مستقبلات مُدمجة في الغشاء البلازمي للخلايا . [ 1 ] تعمل هذه المستقبلات في نقل الإشارات الخلوية عن طريق استقبال (الارتباط) جزيئات خارج الخلية . وهي بروتينات غشائية متكاملة متخصصة تسمح بالتواصل بين الخلية والفضاء خارج الخلوي . قد تكون هذه الجزيئات خارج الخلوية هرمونات ، أو نواقل عصبية ، أو سيتوكينات ، أو عوامل نمو ، أو جزيئات التصاق خلوي ، أو مغذيات ؛ تتفاعل هذه الجزيئات مع المستقبل لإحداث تغييرات في استقلاب الخلية ونشاطها. في عملية نقل الإشارة ، يؤثر ارتباط الليجاند على سلسلة من التغيرات الكيميائية عبر غشاء الخلية.

البنية والآليات

العديد من مستقبلات الغشاء هي بروتينات عابرة للغشاء . وتتنوع أنواعها، بما في ذلك البروتينات السكرية والبروتينات الدهنية . [ 2 ] يُعرف المئات من المستقبلات المختلفة، ولا يزال الكثير منها قيد الدراسة. [ 3 ] [ 4 ] تُصنف مستقبلات الغشاء عادةً بناءً على بنيتها الثلاثية الأبعاد. إذا كانت البنية الثلاثية الأبعاد غير معروفة، فيمكن تصنيفها بناءً على طوبولوجيا الغشاء . في أبسط المستقبلات، تعبر سلاسل الببتيد طبقة الدهون الثنائية مرة واحدة، بينما تعبر مستقبلات أخرى، مثل مستقبلات البروتين G المقترنة ، ما يصل إلى سبع مرات. يمكن أن يحتوي كل غشاء خلوي على عدة أنواع من مستقبلات الغشاء، بتوزيعات سطحية متفاوتة. قد يتوزع المستقبل الواحد بشكل مختلف في مواقع غشائية مختلفة، اعتمادًا على نوع الغشاء ووظيفة الخلية. غالبًا ما تتجمع المستقبلات على سطح الغشاء، بدلًا من أن تتوزع بالتساوي. [ 5 ] [ 6 ]

الآلية

تم اقتراح نموذجين لشرح آلية عمل المستقبلات عبر الغشاء.

  • التضاعف : يشير نموذج التضاعف إلى أن المستقبلات قبل ارتباط الليجاند، توجد في شكل أحادي . وعندما يحدث ارتباط المنبه، تتحد المونومرات لتشكيل ثنائي نشط .
  • الدوران : يؤدي ارتباط الليجاند بالجزء الخارجي من المستقبل إلى دوران (تغير في البنية) جزء من الحلزونات الغشائية للمستقبل. ويغير هذا الدوران أي أجزاء المستقبل تكون مكشوفة على الجانب الداخلي للغشاء، مما يؤثر على كيفية تفاعل المستقبل مع البروتينات الأخرى داخل الخلية. [ 7 ]

النطاقات

E = الحيز خارج الخلوي، P = الغشاء البلازمي، I = الحيز داخل الخلوي

يمكن عادةً تقسيم المستقبلات عبر الغشاء في غشاء البلازما إلى ثلاثة أجزاء.

المجالات خارج الخلوية

يقع النطاق خارج الخلوي مباشرةً خارج الخلية أو العضية . إذا عبرت سلسلة الببتيد الغشاء الثنائي عدة مرات، فإن النطاق الخارجي يتكون من حلقات متشابكة عبر الغشاء. بحسب التعريف، تتمثل الوظيفة الرئيسية للمستقبل في التعرف على نوع معين من الروابط والاستجابة له. على سبيل المثال، قد يرتبط كل من الناقل العصبي والهرمون والأيونات الذرية بالنطاق خارج الخلوي كرابط مرتبط بالمستقبل. كلوثو هو إنزيم يحفز المستقبل على التعرف على الرابط ( FGF23 ).

المجالات عبر الغشائية

يُعدّ كلٌّ من مستقبلات البروتين المقترن بالبروتين ج (GPCR) والبروتينات الغشائية أحادية المرور من أكثر أنواع المستقبلات الغشائية وفرةً . [ 8 ] [ 9 ] في بعض المستقبلات، مثل مستقبلات أستيل كولين النيكوتينية ، يُشكّل النطاق الغشائي مسامًا بروتينيًا عبر الغشاء، أو حول قناة الأيونات . عند تنشيط النطاق خارج الخلوي عن طريق ارتباط الليجاند المناسب، يصبح المسام متاحًا للأيونات التي تنتشر بعد ذلك. في مستقبلات أخرى، تخضع النطاقات الغشائية لتغيير بنيوي عند الارتباط، مما يؤثر على الظروف داخل الخلوية. في بعض المستقبلات، مثل أفراد عائلة 7TM الفائقة ، يتضمن النطاق الغشائي جيبًا لربط الليجاند.

المجالات داخل الخلوية

يتفاعل النطاق داخل الخلوي (أو السيتوبلازمي ) للمستقبل مع الجزء الداخلي من الخلية أو العضية، ناقلاً الإشارة. وهناك مساران أساسيان لهذا التفاعل:

  • يتواصل النطاق داخل الخلايا عبر تفاعلات البروتين-البروتين ضد البروتينات المؤثرة ، والتي بدورها تنقل إشارة إلى الوجهة.
  • في المستقبلات المرتبطة بالإنزيمات ، يمتلك النطاق داخل الخلوي نشاطًا إنزيميًا ، وغالبًا ما يكون هذا النشاط هو نشاط التيروزين كيناز . كما يمكن أن يعزى النشاط الإنزيمي إلى إنزيم مرتبط بالنطاق داخل الخلوي.

تحويل الإشارة

التفاعلات الخارجية والتفاعلات الداخلية لنقل الإشارة (انقر للتكبير)

تتضمن عمليات نقل الإشارة عبر مستقبلات الغشاء تفاعلات خارجية، حيث يرتبط الليجاند بمستقبل الغشاء، وتفاعلات داخلية، حيث يتم تحفيز الاستجابة داخل الخلية. [ 10 ] [ 11 ]

يتطلب نقل الإشارة عبر مستقبلات الغشاء أربعة أجزاء:

  • جزيء الإشارة خارج الخلية: يتم إنتاج جزيء الإشارة خارج الخلية بواسطة خلية واحدة وهو قادر على الأقل على الانتقال إلى الخلايا المجاورة.
  • بروتين المستقبل: يجب أن تحتوي الخلايا على بروتينات مستقبلة على سطح الخلية ترتبط بجزيء الإشارة وتتواصل مع الخلية من الداخل.
  • بروتينات الإشارة داخل الخلايا: تنقل هذه البروتينات الإشارة إلى عضيات الخلية. يؤدي ارتباط جزيء الإشارة ببروتين المستقبل إلى تنشيط بروتينات الإشارة داخل الخلايا التي تبدأ سلسلة من الإشارات.
  • البروتينات المستهدفة: تتغير بنية البروتينات المستهدفة أو خصائصها الأخرى عندما يكون مسار الإشارة نشطًا، مما يؤدي إلى تغيير سلوك الخلية. [ 11 ]
ثلاث حالات تشكيلية لمستقبلات الأستيل كولين (انقر للتكبير)

تنقسم مستقبلات الغشاء بشكل أساسي حسب التركيب والوظيفة إلى 3 فئات: مستقبلات مرتبطة بقناة أيونية ؛ مستقبلات مرتبطة بالإنزيم ؛ ومستقبلات مقترنة ببروتين G.

  • تحتوي المستقبلات المرتبطة بقنوات الأيونات على قنوات أيونية للأنيونات والكاتيونات، وتشكل عائلة كبيرة من البروتينات الغشائية متعددة المرور. وتشارك هذه المستقبلات في عمليات الإشارات السريعة التي توجد عادةً في الخلايا النشطة كهربائيًا مثل الخلايا العصبية . وتُعرف أيضًا باسم قنوات الأيونات المُفعّلة بالرابطة . ويتم التحكم في فتح وإغلاق قنوات الأيونات بواسطة النواقل العصبية .
  • تُعدّ المستقبلات المرتبطة بالإنزيمات إما إنزيمات بحد ذاتها، أو تُفعّل إنزيمات مرتبطة بها بشكل مباشر. وهي عادةً مستقبلات غشائية أحادية المرور، حيث يبقى المكون الإنزيمي للمستقبل داخل الخلية. وتُشكّل غالبية المستقبلات المرتبطة بالإنزيمات، أو ترتبط، ببروتينات الكيناز.
  • مستقبلات البروتين G المقترنة هي بروتينات غشائية متكاملة تحتوي على سبعة حلزونات عبر الغشاء. تقوم هذه المستقبلات بتنشيط بروتين G عند ارتباطها بالمنبه ، ويتوسط بروتين G تأثيرات المستقبل على مسارات الإشارات داخل الخلايا.

مستقبل مرتبط بقناة أيونية

أثناء عملية نقل الإشارة في العصبون، يرتبط الناقل العصبي بالمستقبل ويغير بنية البروتين. يؤدي ذلك إلى فتح قناة الأيونات، مما يسمح بدخول الأيونات من خارج الخلية إلى داخلها. تتغير نفاذية غشاء البلازما للأيونات، مما يحول الإشارة الكيميائية الخارجية إلى إشارة كهربائية داخلية، الأمر الذي يغير بدوره استثارة الخلية . [ 12 ]

مستقبل الأستيل كولين هو مستقبل مرتبط بقناة كاتيونية. يتكون البروتين من أربع وحدات فرعية: ألفا (α)، وبيتا (β)، وجاما (γ)، ودلتا (δ). توجد وحدتان فرعيتان من نوع ألفا، تحتوي كل منهما على موقع ارتباط واحد للأستيل كولين . يمكن أن يوجد هذا المستقبل في ثلاثة أشكال. الحالة المغلقة وغير المشغولة هي الشكل الطبيعي للبروتين. عندما يرتبط جزيئان من الأستيل كولين بمواقع الارتباط على الوحدات الفرعية ألفا، يتغير شكل المستقبل وتُفتح البوابة، مما يسمح بدخول العديد من الأيونات والجزيئات الصغيرة. مع ذلك، لا تدوم هذه الحالة المفتوحة والمشغولة إلا لفترة وجيزة، ثم تُغلق البوابة، ليعود المستقبل إلى حالته المغلقة والمشغولة. سرعان ما ينفصل جزيئا الأستيل كولين عن المستقبل، ليعود إلى حالته الطبيعية المغلقة وغير المشغولة. [ 13 ] [ 14 ]

مستقبلات مرتبطة بالإنزيمات

رسم تخطيطي لبنية مستقبل مرتبط بالإنزيم (بنية IGF-1R) (انقر للتكبير)

حتى عام ٢٠٠٩، كان هناك ستة أنواع معروفة من المستقبلات المرتبطة بالإنزيمات : مستقبلات التيروزين كيناز ، والمستقبلات المرتبطة بالتيروزين كيناز، والفوسفاتازات الشبيهة بالتيروزين ، ومستقبلات السيرين / الثريونين كيناز ، ومستقبلات الغوانيل سيكلاز ، والمستقبلات المرتبطة بالهيستيدين كيناز . تُعد مستقبلات التيروزين كيناز الأكثر انتشارًا والأوسع استخدامًا. معظم هذه الجزيئات هي مستقبلات لعوامل النمو مثل عامل نمو البشرة (EGF)، وعامل النمو المشتق من الصفائح الدموية (PDGF)، وعامل نمو الخلايا الليفية (FGF)، وعامل نمو الخلايا الكبدية (HGF)، وعامل نمو الأعصاب (NGF)، بالإضافة إلى هرمونات مثل الأنسولين . تتحد معظم هذه المستقبلات مع روابطها لتكوين ثنائيات، وذلك لتفعيل عمليات نقل الإشارة اللاحقة. فعلى سبيل المثال، بعد ارتباط مستقبل عامل نمو البشرة (EGF) بربيطته EGF، يتحد المستقبلان معًا ثم يخضعان لفسفرة بقايا التيروسين في الجزء الإنزيمي من كل جزيء مستقبل. وهذا بدوره ينشط كيناز التيروسين ويحفز المزيد من التفاعلات داخل الخلية.

مستقبلات مقترنة بالبروتين G

تُشكل مستقبلات البروتين G المقترنة عائلة بروتينية كبيرة من المستقبلات الغشائية، وتوجد فقط في حقيقيات النوى . [ 15 ] تشمل الروابط التي ترتبط بهذه المستقبلات وتُفعّلها: المركبات الحساسة للضوء، والروائح ، والفيرومونات ، والهرمونات ، والنواقل العصبية . وتختلف هذه الروابط في حجمها من جزيئات صغيرة إلى ببتيدات وبروتينات كبيرة . تُشارك مستقبلات البروتين G المقترنة في العديد من الأمراض، ولذلك فهي أهداف للعديد من الأدوية الحديثة. [ 16 ]

توجد مساران رئيسيان لنقل الإشارة يشملان مستقبلات البروتين G المقترنة: مسار إشارة cAMP ومسار إشارة فوسفاتيديل إينوزيتول . [ 17 ] وكلاهما يتم عبر تنشيط بروتين G. بروتين G هو بروتين ثلاثي الوحدات، يتكون من ثلاث وحدات فرعية تُسمى α و β و γ. استجابةً لتنشيط المستقبل، تُحرر الوحدة الفرعية α جزيء غوانوزين ثنائي الفوسفات (GDP) المرتبط بها، والذي يُستبدل بجزيء غوانوزين ثلاثي الفوسفات (GTP)، مما يُنشط الوحدة الفرعية α، التي تنفصل بدورها عن الوحدتين الفرعيتين β و γ. يمكن للوحدة الفرعية α المُنشطة أن تؤثر بدورها على بروتينات الإشارة داخل الخلايا أو تستهدف البروتينات الوظيفية مباشرةً.

إذا تعرضت مستقبلات الغشاء للتلف أو النقص، فقد تتعطل عملية نقل الإشارة وتسبب أمراضًا. بعض الأمراض ناتجة عن اضطرابات في وظيفة مستقبلات الغشاء، وذلك بسبب نقص أو تدهور المستقبل نتيجة لتغيرات في الجينات التي تشفر بروتين المستقبل وتنظمه. يؤثر مستقبل الغشاء TM4SF5 على هجرة خلايا الكبد وسرطان الكبد . [ 18 ] كما يؤثر مستقبل NMDA القشري على سيولة الغشاء، ويتغير في مرض الزهايمر. [ 19 ] عندما تُصاب الخلية بفيروس غير مغلف، يرتبط الفيروس أولًا بمستقبلات غشائية محددة، ثم ينقل نفسه أو أحد مكوناته الفرعية إلى الجانب السيتوبلازمي من غشاء الخلية. في حالة فيروس شلل الأطفال ، من المعروف مخبرياً أن التفاعلات مع المستقبلات تُسبب إعادة ترتيب بنيوي يؤدي إلى إطلاق بروتين فيروسي يُسمى VP4. الطرف الأميني لبروتين VP4 مُرتبط بمجموعة ميريستيك، وبالتالي فهو كاره للماء ( حمض الميريستيك = CH3 ( CH2 ) 12COOH ) . يُقترح أن التغيرات البنيوية الناتجة عن ارتباط المستقبلات تؤدي إلى ارتباط حمض الميريستيك ببروتين VP4 وتكوين قناة لجزيء RNA.

تصميم الأدوية القائم على البنية

مخططات انسيابية لاستراتيجيتين لتصميم الأدوية القائم على البنية

بفضل تقنيات مثل علم البلورات بالأشعة السينية وطيف الرنين النووي المغناطيسي ، ازدادت المعلومات المتوفرة حول البنى ثلاثية الأبعاد للجزيئات المستهدفة بشكل كبير، وكذلك المعلومات البنيوية المتعلقة بالروابط. وهذا ما يدفع التطور السريع لتصميم الأدوية القائم على البنية . تستهدف بعض هذه الأدوية الجديدة مستقبلات غشائية. يمكن تقسيم المناهج الحالية لتصميم الأدوية القائم على البنية إلى فئتين. تتعلق الفئة الأولى بتحديد الروابط لمستقبل معين. ويتم ذلك عادةً من خلال الاستعلام عن قواعد البيانات، والمحاكاة الفيزيائية الحيوية، وإنشاء مكتبات كيميائية. في كل حالة، يتم فحص عدد كبير من جزيئات الروابط المحتملة للعثور على تلك التي تتناسب مع جيب الارتباط في المستقبل. يُشار إلى هذا المنهج عادةً باسم تصميم الأدوية القائم على الروابط. وتتمثل الميزة الرئيسية للبحث في قاعدة البيانات في توفير الوقت والجهد اللازمين للحصول على مركبات فعالة جديدة. أما المنهج الآخر لتصميم الأدوية القائم على البنية فيتعلق برسم خرائط الروابط بشكل توافقي، ويُشار إليه باسم تصميم الأدوية القائم على المستقبل. في هذه الحالة، تُصمَّم جزيئات الليجاند ضمن قيود جيب الارتباط عن طريق تجميع أجزاء صغيرة تدريجيًا. يمكن أن تكون هذه الأجزاء ذرات أو جزيئات. الميزة الرئيسية لهذه الطريقة هي إمكانية اكتشاف تراكيب جديدة. [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]

أمثلة أخرى

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ "9.3: جزيئات الإشارة والمستقبلات الخلوية - أنواع المستقبلات" . نصوص بيولوجية ليبر . 12 يوليو 2018. تم الاطلاع عليه بتاريخ 24 يوليو 2023 .
  2. ↑ كواتريكاساس ، ب. (1974). "مستقبلات الغشاء". المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 43 : 169-214 . doi : 10.1146/annurev.bi.43.070174.001125 . PMID 4368906. S2CID 44727052 .  
  3. ↑ داوتزنبرغ إف إم، هاوجر آر إل (فبراير 2002). "عائلة ببتيدات CRF ومستقبلاتها: اكتشاف المزيد من الشركاء". تريندز فارماكول. ساينس. 23 (2): 71-7 . doi : 10.1016/S0165-6147(02)01946-6 . PMID 11830263 . 
  4. ↑ ريفيير إس، شاليه إل، فلوغ دي، سبير إم، رودريغيز آي (مايو 2009). "بروتينات شبيهة بمستقبلات الببتيد الفورميلي: عائلة جديدة من المستشعرات الكيميائية في العضو الأنفي الميكعي". نيتشر . 459 (7246): 574-577 . Bibcode : 2009Natur.459..574R . doi : 10.1038/nature08029 . PMID 19387439 . 
  5. ↑ روثبرغ كيه جي؛ يينغ واي إس؛ كامين بي إيه؛ أندرسون آر جي (1990). "يتحكم الكوليسترول في تكتل مستقبل الغشاء المرتبط بالغليكوفوسفوليبيد لـ 5-ميثيل تتراهيدروفولات" . مجلة بيولوجيا الخلية . 111 (6): 2931-2938 . doi : 10.1083/jcb.111.6.2931 . PMC 2116385. PMID 2148564 .  
  6. ↑ جاكوبسون، سي.؛ كوتيه، بي. دي.؛ روسي، إس. جي.؛ روتوندو، آر. إل.؛ كاربونيتو، إس. (2001). "مركب الديستروغليكان ضروري لتثبيت تجمعات مستقبلات الأستيل كولين عند الوصلات العصبية العضلية وتكوين الغشاء القاعدي المشبكي" . مجلة بيولوجيا الخلية . 152 (3): 435-450 . doi : 10.1083/jcb.152.3.435 . PMC 2195998. PMID 11157973 .  
  7. ↑ ماروياما، إيشيرو ن. (2015-09-01). "تفعيل مستقبلات سطح الخلية عبر الغشاء الخلوي من خلال آلية مشتركة؟ "نموذج الدوران"" . BioEssays . 37 (9): 959– 967. doi : 10.1002/bies.201500041 . ISSN 1521-1878 . PMC 5054922 . PMID 26241732 .   
  8. ↑ عائلات فائقة من مستقبلات الغشاء أحادية المرور في قاعدة بيانات الأغشية
  9. ↑ عائلات فائقة من روابط البروتينات الغشائية أحادية المرور ومنظمات المستقبلات في قاعدة بيانات الأغشية
  10. ↑ أولريشا أ.، شليسنجر ج.؛ شليسنجر، ج (1990). "نقل الإشارة بواسطة مستقبلات ذات نشاط كيناز التيروسين". الخلية . 61 (2): 203-212 . doi : 10.1016/0092-8674(90)90801-K . PMID 2158859 . 
  11. 1 2 كينيث ب. ستوري (1990). الأيض الوظيفي . وايلي-IEEE. الصفحات 87-94 . ISBN  978-0-471-41090-4.
  12. ↑ هيل، ب. (2001). قنوات الأيونات في الأغشية القابلة للاستثارة . سندرلاند، ماساتشوستس. ISBN 978-0-87893-321-1.
  13. ↑ ميازاوا أ.؛ فوجيوشي ي.؛ أنوين ن. (2003). "بنية وآلية فتح مسام مستقبلات الأستيل كولين". نيتشر . 423 (6943): 949-955 . Bibcode : 2003Natur.423..949M . doi : 10.1038/nature01748 . PMID 12827192 . 
  14. ↑ أكاباس، م. هـ.؛ ستوفر، د. أ.؛ شو، م.؛ كارلين، أ. (1992). "دراسة بنية قناة مستقبلات الأستيل كولين في طفرات استبدال السيستين". مجلة ساينس . 258 (5080): 307-310 . رمز Bibcode : 1992Sci...258..307A . doi : 10.1126/science.1384130 . PMID 1384130 . 
  15. ↑ كينغ ن، هيتينغر سي تي، كارول إس بي (2003). "تطور عائلات بروتينات الإشارات الخلوية والالتصاق الرئيسية يسبق أصول الحيوانات". مجلة ساينس . 301 (5631): 361-363 . Bibcode : 2003Sci...301..361K . doi : 10.1126/science.1083853 . PMID 12869759 . 
  16. ↑ فيلمور، ديفيد (2004). "إنه عالم مستقبلات البروتين المقترن بالبروتين ج" . اكتشاف الأدوية الحديثة . 2004 (نوفمبر): 24-28 .
  17. ↑ جيلمان، أ. ج. (1987). "بروتينات ج: محولات الإشارات المُولَّدة من المستقبلات". المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 56 : 615-649 . doi : 10.1146/annurev.bi.56.070187.003151 . PMID 3113327. S2CID 33992382 .  
  18. ^ مولر بيلاشا ف. والرابا سي. لاشيرا يو؛ فريسب ه؛ بوشليرب م. أديليرا جي. جريس تي إم (1998). “التعرف على مستضد جديد مرتبط بالورم TM4SF5 وتعبيره في سرطان الإنسان”. الجين . 208 (1): 25– 30. دوى : 10.1016/S0378-1119(97)00633-1 . بميد 9479038 . 
  19. ↑ شوير ك.؛ مراسب أ.؛ غاتاز و.ف.؛ كيرنس ن.؛ فورستل هـ.؛ مولر و.إ. (1996). "تتغير خصائص مستقبلات NMDA القشرية وسيولة الغشاء في مرض الزهايمر". الخرف . 7 (4): 210-214 . doi : 10.1159/000106881 . PMID 8835885 . 
  20. ↑ وانغ ر.؛ غاو ي.؛ لاي ل. (2000). "LigBuilder: برنامج متعدد الأغراض لتصميم الأدوية القائم على البنية". مجلة النمذجة الجزيئية . 6 ( 7-8 ): 498-516 . doi : 10.1007/s0089400060498 .
  21. ↑ شنايدر، ج.؛ فيشنر، يو. (2005). "التصميم الحاسوبي الجديد للجزيئات الشبيهة بالأدوية". مجلة نيتشر ريفيوز لاكتشاف الأدوية . 4 (8): 649-663 . doi : 10.1038/nrd1799 . PMID 16056391 . 
  22. ↑ يورغنسن ، دبليو إل (2004). "الأدوار المتعددة للحوسبة في اكتشاف الأدوية". مجلة ساينس . 303 (5665): 1813-1818 . Bibcode : 2004Sci...303.1813J . doi : 10.1126/science.1096361 . PMID 15031495. S2CID 1307935 .