نظرية الميتوكوندريا للشيخوخة

تتضمن نظرية الشيخوخة في الميتوكوندريا نوعين: الجذور الحرة والجذور غير الحرة. النوع الأول هو أحد أشكال نظرية الشيخوخة في الجذور الحرة. وقد صاغها جيه ميغيل وزملاؤه في عام 1980 ^[1] وتم تطويرها في أعمال لينان وزملائه (1989). ^[2] أما النوع الثاني فقد اقترحه إيه إن لوباتشيف في عام 1978. ^[3]

تقترح نظرية الجذور الحرة للميتوكوندريا للشيخوخة ( MFRTA ) أن الجذور الحرة التي ينتجها نشاط الميتوكوندريا تلحق الضرر بالمكونات الخلوية، مما يؤدي إلى الشيخوخة .

الميتوكوندريا هي عضيات خلوية تعمل على تزويد الخلية بالطاقة عن طريق إنتاج ATP (أدينوسين ثلاثي الفوسفات). أثناء إنتاج ATP، يمكن للإلكترونات الهروب من الميتوكوندريا والتفاعل مع الماء، مما ينتج عنه أنواع الأكسجين التفاعلية ، أو ROS باختصار. يمكن لـ ROS إتلاف الجزيئات الكبيرة ، بما في ذلك الدهون والبروتينات والحمض النووي ، والتي يُعتقد أنها تسهل عملية الشيخوخة.

في الخمسينيات من القرن العشرين، اقترح دينهام هارمان نظرية الجذور الحرة للشيخوخة ، والتي قام بتوسيعها فيما بعد إلى MFRTA.

عند دراسة الطفرات في مضادات الأكسدة ، والتي تزيل أنواع الأكسجين التفاعلية ، كانت النتائج غير متسقة. ومع ذلك ، فقد لوحظ أن الإفراط في التعبير عن إنزيمات مضادات الأكسدة في الخميرة والديدان والذباب والفئران أدى إلى زيادة العمر .

يُعتقد أن الميتوكوندريا عبارة عن عضيات تطورت من بكتيريا تم تطعيمها وتعلمت التعايش داخل الخلايا القديمة . حافظت هذه البكتيريا على الحمض النووي الخاص بها، وهو الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA)، والذي يشفر مكونات سلسلة نقل الإلكترون (ETC). توجد سلسلة نقل الإلكترون في الغشاء الداخلي للميتوكوندريا وتعمل على نقل الطاقة المشتقة من الطعام إلى جزيئات ATP. تسمى هذه العملية الفسفرة التأكسدية ، لأن ATP ينتج من ADP في سلسلة من تفاعلات الأكسدة والاختزال . تنتقل الإلكترونات عبر سلسلة نقل الإلكترون من NADH و FADH ₂ إلى الأكسجين ، مما يؤدي إلى اختزال الأكسجين إلى ماء.

ROS هي أنواع كيميائية شديدة التفاعل تحتوي على الأكسجين ، والتي تشمل الأكسيد الفائق وبيروكسيد الهيدروجين والجذر الهيدروكسيلي . إذا لم تعمل معقدات ETC بشكل صحيح، يمكن أن تتسرب الإلكترونات وتتفاعل مع الماء، وتشكل ROS. عادة ما يكون التسرب منخفضًا ويتم الاحتفاظ بـ ROS عند مستويات فسيولوجية ، وتؤدي أدوارًا في الإشارات والتوازن الداخلي . في الواقع، يؤدي وجودها بمستويات منخفضة إلى زيادة متوسط ​​العمر، من خلال تنشيط عوامل النسخ والمسارات الأيضية المشاركة في طول العمر . عند مستويات متزايدة، تسبب ROS ضررًا تأكسديًا عن طريق أكسدة الجزيئات الكبيرة، مثل الدهون والبروتينات والحمض النووي. يُعتقد أن هذا الضرر التأكسدي للجزيئات الكبيرة هو سبب الشيخوخة. الحمض النووي للميتوكوندريا معرض بشكل خاص للضرر التأكسدي، بسبب قربه من موقع إنتاج هذه الأنواع. ^[4] يؤدي تلف الحمض النووي للميتوكوندريا إلى حدوث طفرات تؤدي إلى إنتاج معقدات ETC، والتي لا تعمل بشكل صحيح، مما يؤدي إلى زيادة إنتاج ROS، وزيادة الضرر التأكسدي للجزيئات الكبيرة.

يتم تشغيل استجابة البروتين المطوي للميتوكوندريا (UPR ^mt ) استجابةً للإجهاد الميتوكوندري. يحدث الإجهاد الميتوكوندري عندما يتبدد التدرج البروتوني عبر الغشاء الداخلي للميتوكوندريا، ويتحور mtDNA، و/أو تتراكم أنواع الأكسجين التفاعلية ، مما قد يؤدي إلى طي خاطئ وتقليل وظيفة بروتينات الميتوكوندريا. يتم استشعار الإجهاد بواسطة النواة ، حيث يتم تنظيم المرافقين والبروتياز بشكل تصاعدي ، مما يمكنه تصحيح الطي أو إزالة البروتينات التالفة على التوالي. ^[5] يرتبط انخفاض مستويات البروتياز بالشيخوخة، حيث سيبقى الإجهاد الميتوكوندري، مما يحافظ على مستويات عالية من أنواع الأكسجين التفاعلية. ^[6] تم ربط مثل هذا الإجهاد والخلل في الميتوكوندريا بأمراض مختلفة مرتبطة بالعمر ، بما في ذلك أمراض القلب والأوعية الدموية ومرض السكري من النوع 2. ^[7]

نظرًا لأن مصفوفة الميتوكوندريا هي المكان الذي تحدث فيه دورة TCA ، فإن المستقلبات المختلفة تقتصر عادةً على الميتوكوندريا. مع التقدم في السن، تنخفض وظيفة الميتوكوندريا، مما يسمح بهروب هذه المستقلبات، والتي يمكن أن تسبب تغييرات وراثية ، ^[8] مرتبطة بالشيخوخة.

يدخل أسيتيل-كو إنزيم أ (Acetyl-CoA) دورة TCA في مصفوفة الميتوكوندريا، ويتأكسد في عملية إنتاج الطاقة. عند الهروب من الميتوكوندريا ودخول النواة، يمكن أن يعمل كركيزة لأستلة الهيستون . ^[9] أستلة الهيستون هي تعديل وراثي، مما يؤدي إلى تنشيط الجينات . في سن مبكرة، تكون مستويات أسيتيل-كو إنزيم أ أعلى في النواة والسيتوزول ، ويمكن أن يؤدي نقله إلى النواة إلى إطالة عمر الديدان. ^{[10] [11]}

يتم إنتاج ثنائي نوكليوتيد النيكوتيناميد الأدينين (NAD ⁺ ) في الميتوكوندريا وعند هروبه إلى النواة، يمكن أن يعمل كركيزة للسيرتوينات . ^[12] السيرتوينات هي عائلة من البروتينات، معروفة بدورها في طول العمر. وقد ثبت أن مستويات NAD ^{+ الخلوية تنخفض مع تقدم العمر. [13]}

الأنماط الجزيئية المرتبطة بالتلف (DAMPs) هي جزيئات يتم إطلاقها أثناء إجهاد الخلية . الحمض النووي للميتوكوندريا هو أحد الأنماط الجزيئية المرتبطة بالتلف، والذي يصبح متاحًا فقط أثناء تلف الميتوكوندريا. ترتفع مستويات الحمض النووي للميتوكوندريا في الدم مع تقدم العمر، مما يساهم في الشيخوخة الالتهابية ، وهي حالة مزمنة من الالتهابات المميزة للتقدم في السن. ^[14]

من المعروف أن الحمض النووي للميتوكوندريا يشفر 13 بروتينًا. ومؤخرًا، تم التعرف على تسلسلات أخرى قصيرة لترميز البروتين، ويشار إلى منتجاتها باسم الببتيدات المشتقة من الميتوكوندريا. ^[15]

لقد ثبت أن الببتيد المشتق من الميتوكوندريا، هومانين، يحمي من مرض الزهايمر ، والذي يعتبر مرضًا مرتبطًا بالعمر . ^[16]

لقد ثبت أن MOTS-c يمنع مقاومة الأنسولين المرتبطة بالعمر ، وهو السبب الرئيسي لمرض السكري من النوع 2.

لقد ثبت أن مستويات هيومانين وMOTS-c تنخفض مع تقدم العمر، ويبدو أن نشاطهما يزيد من طول العمر. ^[17]

وجد ألمايدا باجان وزملاؤه أن تكوين الدهون في غشاء الميتوكوندريا يتغير مع تقدم العمر، عند دراسة سمكة الكيلي فيروزية اللون . ^[18] انخفضت نسبة الأحماض الدهنية الأحادية غير المشبعة ومحتوى الفسفوليبيد الكلي مع تقدم العمر.

في عام 1956، افترض دينهام هارمان لأول مرة نظرية الجذور الحرة للشيخوخة ، والتي عدلها لاحقًا إلى نظرية الجذور الحرة للميتوكوندريا للشيخوخة (MFRTA). ^[19] وجد أن ROS هو السبب الرئيسي لتلف الجزيئات الكبيرة، والمعروف باسم "الشيخوخة". وقد عدل نظريته لاحقًا لأنه وجد أن الميتوكوندريا كانت تنتج وتتلف بواسطة ROS، مما قاده إلى استنتاج مفاده أن الميتوكوندريا تحدد الشيخوخة. في عام 1972، نشر نظريته في مجلة الجمعية الأمريكية لطب الشيخوخة . ^[20]

لقد لوحظ أنه مع تقدم العمر، تنخفض وظيفة الميتوكوندريا وتزداد طفرة الحمض النووي للميتوكوندريا في خلايا الأنسجة بطريقة تعتمد على العمر. وهذا يؤدي إلى زيادة إنتاج ROS وانخفاض محتمل في قدرة الخلية على إزالة ROS. وقد ثبت أن معظم الحيوانات طويلة العمر أكثر مقاومة للتلف التأكسدي ولديها إنتاج أقل من ROS، مما يربط مستويات ROS بعمر الإنسان. ^{[21] [22] [23] [24] [25]} كما ثبت أن الإفراط في التعبير عن مضادات الأكسدة ، التي تقلل من ROS، يزيد من عمر الإنسان. ^{[26] [27] أظهر تحليل} المعلومات الحيوية أن تكوين الأحماض الأمينية لبروتينات الميتوكوندريا يرتبط بطول العمر (الأنواع طويلة العمر تعاني من نقص السيستين والميثيونين )، مما يربط الميتوكوندريا بعملية الشيخوخة. ^{[28] [29]} من خلال دراسة التعبير عن جينات معينة في الديدان الأسطوانية ، ^[30] ودروسوفيلا ، ^[31] والفئران ^[32] وجد أن تعطيل مجمعات ETC يمكن أن يطيل العمر - ويربط وظيفة الميتوكوندريا بعملية الشيخوخة.

بدأت الأدلة الداعمة للنظرية تنهار في أوائل العقد الأول من القرن الحادي والعشرين. تراكمت أضرار تأكسدية لدى الفئران ذات التعبير المنخفض عن مضادات الأكسدة في الميتوكوندريا، SOD2 ، وأصيبت بالسرطان ، لكنها لم تتقدم في العمر بشكل أسرع. ^[33] أدى الإفراط في التعبير عن مضادات الأكسدة إلى تقليل الإجهاد الخلوي، لكنه لم يزيد من عمر الفأر. ^{[34] [35]} وقد ثبت أن فأر الخلد العاري ، الذي يعيش أطول بعشر مرات من الفئران العادية، لديه مستويات أعلى من الضرر التأكسدي. ^[36]

• شيخوخة
• تقييد السعرات الحرارية
• دينهام هارمان
• نظرية الجذور الحرة للشيخوخة
• علم الشيخوخة