التهاب الغشاء المخاطي

التهاب الغشاء المخاطي هو التهاب مؤلم وتقرح يصيب الأغشية المخاطية المبطنة للجهاز الهضمي ، وعادةً ما يكون أحد الآثار الجانبية للعلاج الكيميائي والإشعاعي للسرطان. ^{[ 1 ]} يمكن أن يحدث التهاب الغشاء المخاطي في أي مكان على طول الجهاز الهضمي، ولكن التهاب الغشاء المخاطي الفموي يشير إلى الالتهاب والتقرح الذي يحدث تحديدًا في الفم. ^{[ 2 ]} يُعد التهاب الغشاء المخاطي الفموي من المضاعفات الشائعة والمُنهكة في كثير من الأحيان لعلاج السرطان. ^{[ 3 ]}

يُصيب التهاب الغشاء المخاطي للفم والجهاز الهضمي جميع المرضى تقريبًا الذين يخضعون للعلاج الكيميائي بجرعات عالية وزرع الخلايا الجذعية المكونة للدم ، و80% من مرضى سرطانات الرأس والرقبة الذين يتلقون العلاج الإشعاعي، بالإضافة إلى شريحة واسعة من المرضى الذين يتلقون العلاج الكيميائي. يزيد التهاب الغشاء المخاطي للجهاز الهضمي من معدلات الوفيات والإصابة بالأمراض، ويساهم في ارتفاع تكاليف الرعاية الصحية. ^{[ 4 ]}

في معظم علاجات السرطان، يُصاب ما بين 5% و15% من المرضى بالتهاب الغشاء المخاطي. ومع ذلك، عند استخدام 5- فلورويوراسيل (5-FU)، تصل نسبة الإصابة بالتهاب الغشاء المخاطي إلى 40%، منها 10% إلى 15% من الدرجة الثالثة أو الرابعة. ^{[ 4 ]} يرتبط استخدام إيرينوتيكان بالتهاب الغشاء المخاطي المعوي الحاد لدى أكثر من 20% من المرضى. يُعاني ما بين 75% و80% من متلقي زراعة نخاع العظم من التهاب الغشاء المخاطي، ويُعد التهاب الغشاء المخاطي الفموي أكثر أنواعه شيوعًا وإعاقةً، خاصةً عند استخدام ميلفالان . في الدرجة الثالثة من التهاب الغشاء المخاطي الفموي، يعجز المريض عن تناول الطعام الصلب، وفي الدرجة الرابعة، يعجز أيضًا عن تناول السوائل. ^{[ 4 ]}

يرتبط العلاج الإشعاعي للرأس والرقبة، أو الحوض أو البطن، بالتهاب الغشاء المخاطي الفموي أو المعوي من الدرجة الثالثة والرابعة على التوالي، وغالبًا ما تتجاوز نسبة الإصابة به 50% من المرضى. وقد يستمر الألم وضعف وظائف الفم لفترة طويلة بعد انتهاء العلاج لدى المرضى الذين يخضعون للعلاج الإشعاعي للرأس والرقبة. وتزيد جرعات الإشعاع المجزأة من خطر الإصابة بالتهاب الغشاء المخاطي إلى أكثر من 70% من المرضى في معظم التجارب السريرية. ويكون التهاب الغشاء المخاطي الفموي شديدًا ومطولًا بشكل خاص لدى متلقي زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذين يتلقون تشعيعًا لكامل الجسم. ^{[ 4 ]}

عادةً ما تظهر أعراض سرطان الفم لدى المرضى الذين يخضعون للعلاج الكيميائي بعد أربعة إلى خمسة أيام من بدء العلاج، وتصل ذروتها في اليوم العاشر تقريبًا، ثم تتحسن تدريجيًا على مدار بضعة أسابيع. أما التهاب الغشاء المخاطي المصاحب للعلاج الإشعاعي، فيظهر عادةً في نهاية الأسبوع الثاني من العلاج، وقد يستمر لمدة ستة إلى ثمانية أسابيع.

نتيجةً لموت الخلايا استجابةً للعلاج الكيميائي أو الإشعاعي، يصبح الغشاء المخاطي للفم رقيقًا، وقد يتقشر ثم يصبح أحمر اللون، ملتهبًا، ومتقرحًا. قد تُغطى القرح بجلطة من الفيبرين بيضاء مصفرة تُسمى الغشاء الكاذب. عادةً ما يكون هناك احمرار محيطي . يتراوح قطر القرح من 0.5  سم إلى أكثر من 4  سم. قد يكون التهاب الغشاء المخاطي للفم مؤلمًا للغاية. ترتبط شدة الألم عادةً بمدى تلف الأنسجة. غالبًا ما يوصف الألم بأنه إحساس حارق مصحوب باحمرار. بسبب الألم، قد يواجه المريض صعوبة في الكلام، أو الأكل، أو حتى فتح الفم.

يُعدّ خلل حاسة التذوق، أو اضطرابها ، شائعًا، خاصةً لدى من يتلقون علاجًا إشعاعيًا متزامنًا لمنطقة الرقبة والفم. أما "عمى التذوق"، أو تغير حاسة التذوق، فهو حالة مؤقتة تحدث نتيجة تأثيرات على براعم التذوق الموجودة في الغالب على اللسان. وفي بعض الأحيان، لا يتعافى التذوق إلا جزئيًا. ومن الشكاوى الشائعة أن يكون مذاق الطعام شديد الحلاوة أو شديد المرارة، أو أن يكون هناك طعم معدني مستمر.

إنّ الآلية المرضية لالتهاب الغشاء المخاطي معقدة ومتعددة العوامل. حاليًا، يُعدّ نموذج سونيس ذو المراحل الخمس التفسير المقبول لهذه العملية. ^{[ 5 ] [ 6 ]} المراحل الخمس هي:

1. مرحلة البدء. يتم إنتاج الجذور الحرة نتيجة لتلف الحمض النووي الناتج عن العلاج الكيميائي أو الإشعاعي.
2. استجابة الضرر الأولي. يساهم العلاج الكيميائي والإشعاعي والجذور الحرة في تنشيط عوامل النسخ، مثل NF-κB . وينتج عن ذلك زيادة في السيتوكينات المحفزة للالتهاب ، والسيراميد ، وأكسيد النيتريك، وإنزيمات الماتريكس المعدنية . ويؤدي ذلك إلى تدمير الغشاء المخاطي، نتيجة ترقق الظهارة بسبب تلف الأنسجة وموت الخلايا.
3. تضخيم الإشارة. يمكن لحلقات التغذية الراجعة الإيجابية أو السلبية التي تشمل بعض الجزيئات في المرحلة السابقة أن تُفاقم أو تُطيل من تلف الأنسجة. على سبيل المثال، يمكن للسيتوكين المُحفز للالتهاب TNF-α أن يُحفز NF-κB بشكل إيجابي، مما يؤدي إلى زيادة إنتاج السيتوكينات المُحفزة للالتهاب.
4. التقرح. تستوطن البكتيريا القرح، وتتغلغل منتجات جدارها الخلوي إلى الطبقة تحت المخاطية . يؤدي ذلك إلى تنشيط البلاعم النسيجية ، مما يحفز إنتاج المزيد من السيتوكينات المحفزة للالتهاب. بالإضافة إلى ذلك، تُشكل الإشارات المناعية التي تنقلها البكتيريا عبر مستقبلات تول (TLRs) بشكلٍ غير واضح الضرر الجيني الناجم عن العلاج الكيميائي في الجهاز الهضمي. ^{[ 7 ]}
5. الشفاء. تؤدي الإشارات الصادرة من المادة الخلوية خارج الخلية في الطبقة تحت المخاطية إلى تكاثر الخلايا الظهارية وتمايزها، وبالتالي زيادة سمك الظهارة. وتستعيد البكتيريا الفموية الطبيعية توازنها. ^{[ 5 ] [ 8 ]}

يعتمد التشخيص على الأعراض التي يعاني منها المريض ومظهر أنسجة الفم بعد العلاج الكيميائي أو زراعة نخاع العظم أو العلاج الإشعاعي . يكفي وجود تقرحات حمراء تشبه الحروق في جميع أنحاء الفم لتشخيص التهاب الغشاء المخاطي.

يمكن تقييم شدة التهاب الغشاء المخاطي الفموي باستخدام عدة أدوات تقييم مختلفة. من أكثرها شيوعًا مقياس منظمة الصحة العالمية لسمية الفم ^{[ 9 ]} ومعايير السمية الشائعة للمعهد الوطني للسرطان لالتهاب الغشاء المخاطي الفموي [ ^{10 ] .} بينما يتضمن نظام المعهد الوطني للسرطان درجات منفصلة للمظهر (الاحمرار والتقرح) والوظيفة (الألم والقدرة على تناول الطعام الصلب أو السائل أو عدم تناول أي شيء عن طريق الفم)، يجمع مقياس منظمة الصحة العالمية كلا العنصرين في درجة واحدة تُصنف شدة الحالة من 0 (لا يوجد التهاب في الغشاء المخاطي الفموي) إلى 4 (عدم القدرة على البلع لدرجة أن المريض يحتاج إلى تغذية تكميلية). وقد أظهر مقياس آخر طُوّر عام 1999، وهو مقياس تقييم التهاب الغشاء المخاطي الفموي (OMAS)، قابلية عالية للتكرار بين المُقيّمين، واستجابة جيدة بمرور الوقت، ودقة في تسجيل الأعراض المرتبطة بالتهاب الغشاء المخاطي. يوفر نظام OMAS تقييمًا موضوعيًا لالتهاب الغشاء المخاطي الفموي بناءً على تقييم مظهر ومدى الاحمرار والتقرح في مناطق مختلفة من الفم. ^{[ 11 ]}

خلصت مراجعة منهجية أجرتها مؤسسة كوكرين عام ٢٠١٥ لتقييم الوقاية من التهاب الغشاء المخاطي الفموي الناجم عن العلاج الكيميائي إلى أن العلاج بالتبريد الفموي يؤدي إلى انخفاض كبير في معدل الإصابة بالتهاب الغشاء المخاطي الفموي بجميع درجاته لدى البالغين الذين يتلقون علاج 5-فلورويوراسيل للأورام الصلبة. وتشير الأدلة أيضًا إلى انخفاض في التهاب الغشاء المخاطي الفموي لدى البالغين الذين يتلقون جرعات عالية من علاج السرطان القائم على الميلفالان قبل زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم، على الرغم من وجود شكوك حول حجم هذا الانخفاض في هذه الحالة. ولم يُعثر على أي دليل يدعم استخدام هذا الإجراء الوقائي لدى الأطفال. يتضمن العلاج بالتبريد الفموي وضع قطع ثلج مستديرة في الفم، مما يُبرد أنسجة الفم ويُسبب تضيق الأوعية الدموية . وهذا يُقلل من تدفق الدم إلى المنطقة، وبالتالي يُحد من كميات أدوية العلاج الكيميائي التي تصل إلى الأنسجة. ^{[ ٥ ]}

يعتمد علاج التهاب الغشاء المخاطي بشكل أساسي على الرعاية الداعمة. وتُعد نظافة الفم الركيزة الأساسية للعلاج؛ حيث يُنصح المرضى بتنظيف أفواههم كل أربع ساعات وقبل النوم، وبشكل متكرر أكثر إذا تفاقم التهاب الغشاء المخاطي.

يمكن استخدام المواد الهلامية القابلة للذوبان في الماء لترطيب الفم. كما يمكن لغسول الفم الملحي أن يخفف الألم ويحافظ على نظافة الفم من بقايا الطعام لتجنب العدوى. يُنصح المرضى أيضًا بشرب كميات وفيرة من السوائل، لا تقل عن ثلاثة لترات يوميًا، وتجنب الكحول. من المعروف أن الحمضيات والكحول والأطعمة الساخنة تُفاقم آفات التهاب الغشاء المخاطي. يمكن استخدام غسولات الفم الطبية ، مثل غلوكونات الكلورهيكسيدين والليدوكايين اللزج، لتخفيف الألم. مع ذلك، يجب توخي الحذر لأن الجرعات العالية من الليدوكايين اللزج قد تُسبب آثارًا جانبية. ^{[ 12 ]} أشارت دراسة إلى أن الليدوكايين قد يكون سامًا؛ فعند اختباره على مرضى التهاب الغشاء المخاطي الفموي الذين خضعوا لعملية زرع نخاع العظم ، وُجد أن غسول الفم المخدر بالليدوكايين يُمتص بشكل جهازي. ^{[ 13 ]}

الباليفيرمين هو عامل نمو الخلايا الكيراتينية البشري (KGF) الذي ثبتت فعاليته في تعزيز تكاثر الخلايا الظهارية وتمايزها وهجرتها. وقد تم الإبلاغ عن علاجات تجريبية، بما في ذلك استخدام السيتوكينات ومعدلات الالتهاب الأخرى (مثل IL-1 وIL-11 وTGF-beta3)، ومكملات الأحماض الأمينية (مثل الجلوتامين)، والفيتامينات ، وعوامل تحفيز المستعمرات، والعلاج بالتبريد ، والعلاج بالليزر.

Symptomatic relief of the pain of oral mucositis may be provided by barrier protection agents such as concentrated oral gel products (e.g. Gelclair). Caphosol is a mouth rinse which has been shown to prevent and treat oral mucositis caused by radiation and high-dose chemotherapy. MuGard is a FDA-cleared mucoadhesive oral protectant, developed by Access Pharmaceuticals, Inc., that is designed to form a protective hydrogel coating over the oral mucosa while a patient is undergoing chemotherapy and/or radiotherapy cancer treatments to the head and neck.^[14] Additionally, the efficacy of MuGard for the prevention or treatment of mucositis has been tested by a prospective, randomized clinical trial in which 43% of head and neck cancer patients using MuGard prophylactically never got oral mucositis. NeutraSal is an FDA-cleared calcium phosphate mouth rinse that has been shown in an open-label, observational registry trial to prevent and reduce the severity of oral mucositis caused by radiation and high-dose chemotherapy. In the trial, 56% of the radiotherapy patients reported 0 (WHO score) or no mucositis, which is significantly lower than historical rates. Another super saturated calcium phosphate rinse on the market and cleared by the FDA is the US based SalivaMAX. The Mayo Clinic has been testing the antidepressant doxepin in a mouthwash to help treat symptoms.

In 2011, the FDA cleared episil oral liquid for the management and relief of pain of oral lesions with various etiologies, including oral mucositis/stomatitis which may be caused by chemotherapy or radiation therapy. The transformative mechanism of action of episil creates a lipid membrane that mechanically bonds to the oral cavity mucosa to coat and soothe inflammation and ulcerations, and blanket painful lesions.^[15] In a multicenter, randomized, double-blind, single-dose study involving 38 head and neck cancer patients with oral mucositis (WHO grades 2-3) undergoing radiation therapy, episil clinically demonstrated fast-acting relief that lasted up to 8 hours.^[16][17] Episil oral liquid is marketed in the US by Cangene.

In a 2012 randomized controlled pilot study involving pediatric patients, topical application of honey was found to reduce recovery time compared to benzocaine gel in grade 2 and 3 chemotherapy-induced oral mucositis to a degree that was statistically significant. In grade 3 oral mucositis, honey was as effective as a mixture of honey, olive oil and propolis, while both treatments were found to reduce recovery time compared to the benzocaine control.^[18]

لا تزال الأبحاث السريرية جارية في مجال التهاب الغشاء المخاطي الفموي. وقد أفادت دراسة استكشافية حديثة من المرحلة الثانية في هذا المجال أن دواء دوسكيتيد ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]،} وهو مُعدِّل فريد للمناعة الفطرية ذو آلية عمل تعالج على الأرجح كل مرحلة من مراحل الفيزيولوجيا المرضية لالتهاب الغشاء المخاطي الفموي، قادر على تقليل مدة التهاب الغشاء المخاطي الفموي الحاد، بالإضافة إلى تقليل معدل الإصابة بالعدوى.

• التهاب الفم

• مركز موارد التهاب الغشاء المخاطي التابع لمجموعة دراسة التهاب الغشاء المخاطي MASCC/ISOO. مقالات من المجلات الطبية، وإرشادات، وتوصيات، وشرائح ومقاطع فيديو من عروض المؤتمرات.