باكس6

بروتين صندوق الزوج Pax-6 ، المعروف أيضًا باسم بروتين انعدام القزحية من النوع الثاني ( AN2 ) أو أوكولورهومبين ، هو بروتين يتم ترميزه في البشر بواسطة جين PAX6 . ^{[ 5 ]}

يُعدّ PAX6 أحد أفراد عائلة جينات Pax المسؤولة عن حمل المعلومات الوراثية التي تُشفّر بروتين Pax-6. ويعمل كجين "متحكم رئيسي" في نمو العين والأعضاء الحسية الأخرى، وبعض الأنسجة العصبية والبشرية، بالإضافة إلى تراكيب متماثلة أخرى ، مشتقة عادةً من الأنسجة الأديمية الظاهرة . ومع ذلك، فقد تبيّن أن مجموعة من الجينات ضرورية لنمو العين، ولذلك قد يكون مصطلح "جين التحكم الرئيسي" غير دقيق. ^{[ 6 ]} يُعبّر عن Pax-6 كعامل نسخ عندما تتلقى الأديم الظاهر العصبي مزيجًا من تدرجات إشارات ضعيفة من Sonic hedgehog (SHH) وقوية من TGF-Beta . ويُلاحظ التعبير عنه أولًا في الدماغ الأمامي، والدماغ الخلفي، وأديم الرأس الظاهر، والحبل الشوكي، ثم يظهر لاحقًا في الدماغ المتوسط. يُعرف عامل النسخ هذا بشكل خاص باستخدامه في التعبير المحفز بين الأنواع عن العيون المهاجرة، وهو ذو أهمية طبية لأن الطفرات غير المتجانسة تنتج طيفًا واسعًا من العيوب العينية مثل انعدام القزحية لدى البشر. ^{[ 7 ]}

يُعدّ Pax6 مُنظِّمًا أساسيًا في التنسيق وتكوين الأنماط اللازمة لنجاح التمايز والتكاثر، مما يضمن إتمام عمليات تكوين الخلايا العصبية وتكوين العين بنجاح. وبصفته عامل نسخ، يعمل Pax6 على المستوى الجزيئي في إشارات وتكوين الجهاز العصبي المركزي. يستخدم نطاق ارتباط الحمض النووي المزدوج المميز لـ Pax6 نطاقين لربط الحمض النووي، هما النطاق المزدوج (PD) والنطاق المنزلي المزدوج (HD). يعمل هذان النطاقان بشكل منفصل من خلال استخدام Pax6 لهما في نقل الإشارات الجزيئية التي تُنظِّم وظائف مُحدَّدة لـ Pax6. ومن الأمثلة على ذلك، دور النطاق المنزلي المزدوج (HD) التنظيمي في تكوين عدسة العين والشبكية خلال عملية تكوين العين، في مقابل الآليات الجزيئية للتحكم التي يُظهرها النطاق المزدوج (PD) في أنماط تكوين الخلايا العصبية في نمو الدماغ. يعمل نطاقا النطاق المنزلي المزدوج (HD) والنطاق المزدوج (PD) بتنسيق وثيق، مما يُعطي Pax6 طبيعته متعددة الوظائف في توجيه الإشارات الجزيئية في تكوين الجهاز العصبي المركزي. على الرغم من معرفة العديد من وظائف Pax6، إلا أن الآليات الجزيئية لهذه الوظائف لا تزال غير واضحة إلى حد كبير. ^{[ ٨ ]} كشفت الدراسات عالية الإنتاجية عن العديد من الجينات المستهدفة الجديدة لعوامل النسخ Pax6 أثناء نمو العدسة. ^{[ ٩ ]} وتشمل هذه الجينات المنشط النسخي BCL9 ، الذي تم تحديده مؤخرًا، إلى جانب Pygo2 ، كعوامل مؤثرة في وظائف Pax6. ^{[ ١٠ ]}

يشمل التنظيم ما بعد الترجمة لـ PAX6 عملية الأستلة بواسطة KAT2A ، مما يعزز عملية اليوبيكويتين والتحلل البروتيني، وبالتالي يؤثر على التوازن بين التكاثر والتمايز العصبي في الخلايا الجذعية العصبية. ^{[ 11 ]}

خلال التطور الجنيني البشري، يعمل جين PAX6 كعامل نسخ تنظيمي رئيسي ضروري لتكوين العديد من أجهزة الجسم، ولا سيما العينين والجهاز العصبي المركزي والبنكرياس. في العين البشرية النامية، يتحكم PAX6 في تمايز وتنظيم البنى الحيوية، بما في ذلك العدسة والشبكية والقرنية، وهو ضروري لبدء المسارات الجينية اللازمة لتكوين العين بشكل سليم. ^{[ 12 ]} إضافةً إلى دوره في العين، يلعب PAX6 دورًا هامًا في تشكيل الجهاز العصبي المركزي من خلال تنظيم تكاثر وهجرة وتخصص الخلايا السلفية العصبية خلال المراحل المبكرة من نمو الدماغ. ^{[ 13 ]}

من أبرز جوانب وظيفة جين PAX6 في الجنين البشري دوره في تحديد مناطق الدماغ النامي. فهو يُسهم في إرساء تدرجات التعبير الجيني داخل الدماغ الأمامي للجنين، موجهًا تكوين مناطق قشرية متميزة مسؤولة عن الوظائف الحسية والحركية والمعرفية بعد الولادة. ^{[ 14 ]} ورغم أن معظم هذا الفهم مستمد من دراسات تجريبية باستخدام تقنية تعطيل الجينات في نماذج حيوانية، إلا أن طفرات مماثلة لدى البشر ترتبط بتشوهات نمائية خطيرة، بما في ذلك انعدام القزحية (غياب القزحية) وتشوهات الدماغ، مما يؤكد الدور المحوري لجين PAX6 في نمو أعضاء الإنسان وتكوين النمط الجنيني. ^{[ 12 ] [ 13 ]}

تُعدّ وظيفة بروتين PAX6 محفوظة بشكلٍ مُثير للدهشة عبر أنواع ثنائيات التناظر . فعلى سبيل المثال، يُمكن لبروتين Pax6 في الفئران أن يُحفّز نمو العين في ذبابة الفاكهة (Drosophila melanogaster )، على الرغم من اختلاف عيون الحشرات والفقاريات اختلافًا كبيرًا (مركبة مقابل كاميرا). ونتيجةً لذلك، يُعتبر Pax6 مثالًا نموذجيًا على التماثل العميق ، حيث تستخدم تراكيب تبدو مُختلفة تمامًا عمليات مُتماثلة في نموها وتطورها. وفي حالة تحكّم Pax6 في نمو أشكال مُختلفة من العيون في الحشرات والفقاريات ورأسيات الأرجل، تُشير أدلة إضافية إلى حالة من التطور المُتوازي من بنية سلفية بدائية. ^{[ 15 ]}

يختلف التنظيم الجينومي لموقع PAX6 بين الأنواع، بما في ذلك عدد وتوزيع الإكسونات ، والعناصر التنظيمية المجاورة ، ومواقع بدء النسخ ، ^{[ 16 ] [ 17 ]} على الرغم من أن معظم العناصر في شعيبة الفقاريات تتراصف مع بعضها البعض. ^{[ 18 ] [ 19 ]} أُجريت أول دراسة حول التنظيم الجينومي في طائر السمان، لكن صورة موقع الفأر هي الأكثر اكتمالًا حتى الآن. يتكون هذا الموقع من 3 محفزات مؤكدة (P0، P1، Pα)، و16 إكسونًا، و6 مُعززات على الأقل. رُقّمت الإكسونات الـ 16 المؤكدة من 0 إلى 13، مع إضافة الإكسون α الواقع بين الإكسونين 4 و5، والإكسون 5a المُعالَج بالتضفير البديل. يرتبط كل مُحفِّز بإكسون قريب خاص به (الإكسون 0 لـ P0، والإكسون 1 لـ P1)، مما ينتج عنه نسخ تخضع لعملية وصل بديل في المنطقة غير المترجمة 5'. ^{[ 20 ]} جرت العادة على تسمية الإكسونات الخاصة بالجينات المتماثلة من الأنواع الأخرى نسبةً إلى ترقيم الإنسان/الفأر، طالما أن التنظيم محفوظ بشكل معقول. ^{[ 19 ]}

أظهرت التجارب التي أُجريت على الفئران أن نقص بروتين Pax-6 يؤدي إلى انخفاض حجم الدماغ، واضطراب في بنية الدماغ يُفضي إلى التوحد ، وعدم تكوّن القزحية أو رقة القرنية. وقد أنتجت تجارب تعطيل الجين أنماطًا ظاهرية بلا عيون، مما يعزز المؤشرات على دور هذا الجين في نمو العين. ^{[ 7 ]}

خلال التطور الجنيني، يُلاحظ التعبير عن جين PAX6 ، الموجود على الكروموسوم 2 في الفئران، في العديد من التراكيب المبكرة كالنخاع الشوكي والدماغ الخلفي والدماغ الأمامي والعينين. ^{[ 26 ]} يمكن أن تُحدث طفرات جين PAX6 في الثدييات تأثيرًا بالغًا على النمط الظاهري للكائن الحي. ويتضح ذلك في الفئران التي تحمل طفرات متماثلة الزيجوت في عامل النسخ المكون من 422 حمضًا أمينيًا والمشفر بواسطة جين PAX6، حيث لا تنمو لها عيون أو تجاويف أنفية، وتُسمى هذه الفئران بفئران "العيون الصغيرة" (PAX10 ^sey/sey ). ^{[ 26 ] [ 27 ]} يؤدي حذف جين PAX6 إلى ظهور نفس الأنماط الظاهرية غير الطبيعية، مما يشير إلى أن الطفرات تُفقد البروتين وظيفته. يُعدّ PAX6 ضروريًا لتكوين الشبكية والعدسة والقرنية نظرًا لدوره في تحديد الخلايا في المراحل المبكرة لتكوين سلائف هذه التراكيب، كالحويصلة البصرية والطبقة الخارجية المغطية لها. ^{[ 27 ]} تُعيق طفرات جين PAX10 أيضًا نمو تجويف الأنف نظرًا لتشابه البنى الأولية التي لا تُعبّر عن mRNA الخاص بجين PAX10 في فئران العيون الصغيرة. ^{[ 13 ]} تبدأ الفئران التي تفتقر إلى أي جين pax6 وظيفي في التمايز ظاهريًا عن أجنة الفئران الطبيعية في اليوم التاسع أو العاشر من الحمل تقريبًا. ^{[ 28 ]} لا يزال البحث جاريًا لفهم الآليات الدقيقة والمكونات الجزيئية التي يؤثر بها جين PAX6 على نمو العين والأنف والجهاز العصبي المركزي، ومع ذلك، فقد ساهمت دراسة PAX6 في فهم أعمق لتطور هذه الأجهزة الجسدية في الثدييات وتعقيداتها الجينية.

• انعدام القزحية
• متلازمة جيليسبي

• بروتين PAX6+ في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
• مقال GeneReviews/NCBI/NIH/UW حول نظرة عامة على انعدام العين/صغر العين
• مدخل GeneReviews/NCBI/NIH/UW على Aniridia
• مدخلات OMIM حول انعدام القزحية
• أنماط التعبير الجيني من أطلس ألين للدماغ
• نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في PDB لـ UniProt : P26367 (بروتين صندوق الزوج Pax-6) في PDBe-KB .