مستقبلات البيورين

مستقبلات البيورين ، والمعروفة أيضًا باسم مستقبلات البيورين ، هي عائلة من جزيئات غشاء البلازما الموجودة في جميع أنسجة الثدييات تقريبًا. ^{[ 1 ]} في مجال إشارات البيورين ، ارتبطت هذه المستقبلات بالتعلم والذاكرة، والسلوك الحركي والتغذية، والنوم. ^{[ 2 ]} وبشكل أكثر تحديدًا، فهي تشارك في العديد من الوظائف الخلوية، بما في ذلك تكاثر وهجرة الخلايا الجذعية العصبية ، وتفاعل الأوعية الدموية، والاستماتة الخلوية ، وإفراز السيتوكينات . ^{[ 2 ] [ 3 ]} لم تُدرس هذه الوظائف بشكل كافٍ، كما أن تأثير البيئة الدقيقة خارج الخلية على وظيفتها غير مفهوم جيدًا.

قام جيف بيرنستوك في الأصل بتصنيف مستقبلات البيورين إلى مستقبلات الأدينوزين P1 ومستقبلات النيوكليوتيدات P2 (ATP، ADP). ^{[ 4 ]} ثم قُسّمت مستقبلات P2 لاحقًا إلى مستقبلات P2X وP2Y وP2T وP2Z. ^{[ 5 ]} تُسبب الفئتان الفرعيتان X وY تضيق وتوسع الأوعية الدموية، على التوالي، في العضلات الملساء لبعض الشرايين. وقد لوحظ وجودهما في الأوعية الدموية، والعضلات الملساء، والقلب، وخلايا الكبد، وخلايا الغدد النكفية. أما الفئة الفرعية T فقد لوحظت فقط في الصفائح الدموية، والصفائح الدموية، والخلايا النواءية. تتطلب الفئة الفرعية Z حوالي 100 ميكرومول من ATP للتنشيط، بينما تتطلب الفئات السابقة أقل من 1 ميكرومول. وقد لوحظ وجودها في الخلايا البدينة والخلايا اللمفاوية.

في أوائل التسعينيات، تم استنساخ مستقبلات البيورين وتوصيفها، وأُعيد تعريف الفئات الفرعية لمستقبلات P2. ^{[ 4 ]} تُصنف مستقبلات P2 حاليًا بناءً على بنيتها: مستقبلات P2X أيونية، ومستقبلات P2Y أيضية. وبناءً على ذلك، أُعيد تصنيف مستقبل P2Z إلى P2X7 ^{[ 6 ]} ، ومستقبل P2T إلى P2Y1. ^{[ 7 ]}

توجد ثلاث فئات متميزة معروفة من مستقبلات البيورين، والمعروفة باسم مستقبلات P1 و P2X و P2Y.

مستقبلات P2X هي قنوات أيونية تُفعَّل بالربيطة ، بينما مستقبلات P1 وP2Y هي مستقبلات مقترنة ببروتين G. هذه القنوات الأيونية غير الانتقائية هي قنوات كاتيونية مسؤولة عن نقل الاستجابات الاستثارية بعد المشبكية، على غرار مستقبلات النيكوتين ومستقبلات الغلوتامات الأيونية . ^{[ 8 ]} تتميز مستقبلات P2X عن باقي القنوات الأيونية المعروفة التي تُفعَّل بالربيطة، إذ يشير الترميز الجيني لهذه القنوات تحديدًا إلى وجود نطاقين فقط عبر الغشاء داخلها. ^{[ 1 ]} تنتشر هذه المستقبلات على نطاق واسع في الخلايا العصبية والخلايا الدبقية في جميع أنحاء الجهاز العصبي المركزي والمحيطي. ^{[ 1 ]} تُساهم مستقبلات P2X في مجموعة واسعة من الاستجابات، بما في ذلك النقل السريع في المشابك المركزية، وانقباض خلايا العضلات الملساء، وتجمع الصفائح الدموية ، وتنشيط البلاعم ، والاستماتة الخلوية . ^{[ 2 ] [ 9 ]} علاوة على ذلك، فقد ثبت أن هذه المستقبلات تساهم في دمج النشاط الوظيفي بين الخلايا العصبية والخلايا الدبقية والخلايا الوعائية في الجهاز العصبي المركزي، وبالتالي تتوسط تأثيرات النشاط العصبي أثناء النمو، والتنكس العصبي، والالتهاب، والسرطان. ^{[ 2 ]} يعمل المعدل الفيزيولوجي Zn2+ بشكل غير مباشر على تعزيز تيارات الكاتيونات الداخلية الناتجة عن ATP في مستقبل P2X4 عن طريق الارتباط ببقايا السيستين 132 والسيستين 149 على النطاق خارج الخلوي لبروتين P2X4. ^{[ 10 ] [ 11 ]}

يتميز هذان النوعان من مستقبلات الأيض بتفاعلهما مع مُنشِّطات مُحدَّدة. تُنشَّط مستقبلات P1 بشكلٍ أساسي بواسطة الأدينوزين، بينما تُنشَّط مستقبلات P2Y بشكلٍ أكبر بواسطة الأدينوزين ثلاثي الفوسفات (ATP). ومن المعروف أن مستقبلات P1 وP2Y مُنتشرة على نطاق واسع في الدماغ والقلب والكليتين والأنسجة الدهنية. تعمل الزانثينات (مثل الكافيين) على حجب مستقبلات الأدينوزين بشكلٍ خاص، ومن المعروف أنها تُحفِّز السلوك. ^{[ 12 ]}

تشمل مثبطات مستقبلات البيورين كلوبيدوغريل ، وبراسوجريل ، وتيكلوبيدين، بالإضافة إلى تيكاغريلور . جميع هذه الأدوية هي عوامل مضادة للصفيحات الدموية تعمل على حجب _{مستقبلات} P2Y12 .

أظهرت البيانات المستقاة من استخدام مضادات مستقبلات P2 الانتقائية أدلةً تدعم قدرة الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) على بدء حالات الألم المزمن والحفاظ عليها بعد التعرض لمحفزات مؤلمة. يُعتقد أن ATP يعمل كناقل عصبي مُحفز للألم، حيث يؤثر على مستقبلات P2X وP2Y محددة بطريقة منهجية، مما يؤدي في النهاية (كرد فعل على المحفزات المؤلمة) إلى بدء حالات استثارة عصبية مرتفعة والحفاظ عليها. تُبشر هذه المعرفة الحديثة بتأثيرات مستقبلات البيورين على الألم المزمن باكتشاف دواء يستهدف على وجه التحديد أنواعًا فرعية من مستقبلات P2. في حين أثبتت بعض المركبات الانتقائية لمستقبلات P2 فائدتها في التجارب ما قبل السريرية، إلا أن هناك حاجة إلى مزيد من البحث لفهم الجدوى المحتملة لمضادات مستقبلات P2 في علاج الألم. ^{[ 13 ]}

كشفت الأبحاث الحديثة عن دور لمستقبلات P2X في الخلايا الدبقية الصغيرة في _الألم العصبي والألم الالتهابي، وخاصة ^{مستقبلات} P2X4 و P2X7 . _[ ^{14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]}

يُعتقد أن مستقبلات البيورين تلعب دورًا في علاج الوذمة الخلوية السامة واحتشاءات الدماغ. وقد وُجد أن علاج مستقبلات البيورين باستخدام الليجاند 2-ميثيل ثيول أدينوزين 5' ثنائي الفوسفات (2-MeSADP)، وهو ناهض لمستقبلات البيورين من النوع الأول (P2Y1R) وله ميل كبير له، _يُسهم بشكل ملحوظ في الحد من الآفات الإقفارية الناجمة عن الوذمة الخلوية السامة. كما تشير أدلة دوائية أخرى إلى أن حماية 2MeSADP تُنظَّم من خلال تعزيز استقلاب الميتوكوندريا في الخلايا النجمية عبر زيادة إطلاق الكالسيوم المعتمد على إينوزيتول ثلاثي الفوسفات. وهناك أدلة تُشير إلى وجود علاقة بين مستويات الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) والوذمة الخلوية السامة، حيث يرتبط انخفاض مستويات ATP بزيادة انتشار الوذمة الخلوية السامة. ويُعتقد أن الميتوكوندريا تلعب دورًا أساسيًا في استقلاب طاقة الخلايا النجمية في منطقة نقص التروية الدماغية. من خلال تعزيز مصدر الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) الذي توفره الميتوكوندريا، قد يكون هناك تأثير "وقائي" مماثل لإصابات الدماغ بشكل عام. ^{[ 19 ]}

وقد تم ربط مستقبلات البيورين بمضاعفات الأوعية الدموية المرتبطة بمرض السكري بسبب تأثير تركيز الجلوكوز العالي على الاستجابات التي تتوسطها ATP في الخلايا الليفية البشرية. ^{[ 20 ]}

• الإشارات البيورينية

• قاعدة بيانات IUPHAR GPCR – مستقبلات الأدينوزين
• قاعدة بيانات IUPHAR GPCR – مستقبلات P2Y
• مستقبلات البيورين في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب