RNF8

إنزيم E3 ubiquitin-protein ligase RNF8 هو إنزيم يتم ترميزه في البشر بواسطة جين RNF8 . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} يتمتع RNF8 بنشاط في كل من وظائف الجهاز المناعي ^{[ 8 ]} وإصلاح الحمض النووي.

يحتوي البروتين المشفر بواسطة هذا الجين على وحدة زنك حلقية ونطاق FHA . وقد ثبت أن هذا البروتين يتفاعل مع العديد من إنزيمات ربط اليوبيكويتين من الفئة الثانية (E2)، بما في ذلك UBE2E1 /UBCH6 و UBE2E2 و UBE2E3 ، وقد يعمل كإنزيم ربط اليوبيكويتين (E3) في عملية إضافة اليوبيكويتين إلى بعض البروتينات النووية. وقد تم الإبلاغ عن وجود نسخ جينية بديلة ناتجة عن التضفير البديل، والتي تشفر أشكالًا بروتينية مختلفة. ^{[ 7 ]}

يعزز بروتين RNF8 إصلاح تلف الحمض النووي عبر ثلاثة مسارات لإصلاح الحمض النووي: الإصلاح التأشبي المتماثل (HRR) ^{[ 9 ]} ، والربط غير المتماثل للنهايات (NHEJ) ^{[ 10 ] [ 11 ]} ، وإصلاح استئصال النيوكليوتيدات (NER) ^{[ 10 ]} . يُعتبر تلف الحمض النووي السبب الرئيسي للسرطان ، ويمكن أن يؤدي نقص إصلاح الحمض النووي إلى طفرات تُفضي إلى السرطان ^{[ 12 ]} . كما أن نقص بروتين RNF8 يُهيئ الفئران للإصابة بالسرطان ^{[ 13 ] [ 14 ] .}

بعد حدوث كسر مزدوج في الحمض النووي، يحتاج الكروماتين إلى الاسترخاء للسماح بإصلاح الحمض النووي، إما عن طريق إصلاح الحمض النووي المتماثل (HRR) أو عن طريق الربط غير المتماثل للنهايات (NHEJ) . هناك مساران يؤديان إلى استرخاء الكروماتين، أحدهما يبدأ بواسطة PARP1 والآخر يبدأ بواسطة γH2AX (الشكل المفسفر لبروتين H2AX ) (انظر إعادة تشكيل الكروماتين ). تعتمد إعادة تشكيل الكروماتين التي يبدأها γH2AX على RNF8، كما هو موضح أدناه.

يشكل متغير الهيستون H2AX حوالي 10% من هيستونات H2A في الكروماتين البشري. ^{[ 15 ]} عند موقع انقطاع الحمض النووي المزدوج، يبلغ طول الكروماتين الذي يحتوي على γH2AX المفسفر حوالي مليوني زوج قاعدي. ^{[ 15 ]}

لا يُسبب γH2AX، بحد ذاته، فك تكثيف الكروماتين، ولكن في غضون ثوانٍ من التعرض للإشعاع، يرتبط بروتين "وسيط نقطة تفتيش تلف الحمض النووي 1" ( MDC1 ) تحديدًا بـ γH2AX. ^{[ 16 ] [ 17 ]} ويترافق ذلك مع تراكم متزامن لبروتين RNF8 وبروتين إصلاح الحمض النووي NBS1 اللذين يرتبطان بـ MDC1 . ^{[ 18 ]} يُحفز RNF8 فك تكثيف الكروماتين على نطاق واسع من خلال تفاعله اللاحق مع بروتين CHD4 ، ^{[ 19 ]} وهو أحد مكونات مُركب إعادة تشكيل النيوكليوسوم وإزالة الأسيتيل NuRD .

يُعدّ استئصال نهايات الحمض النووي خطوةً محوريةً في إصلاح الحمض النووي المتماثل (HRR)، حيث يُنتج نهايات بارزة 3' تُوفّر منصةً لاستقطاب البروتينات المُشاركة في إصلاح الحمض النووي المتماثل. يقوم مُركّب MRN ، المُكوّن من Mre11 و Rad50 و NBS1 ، بالخطوات الأولية لهذا الاستئصال. ^{[ 20 ]} يقوم RNF8 بإضافة اليوبيكويتين إلى NBS1 (قبل وبعد حدوث تلف الحمض النووي)، وهذه الإضافة ضرورية لإصلاح الحمض النووي المتماثل بفعالية. ^{[ 9 ]} مع ذلك، فإن إضافة اليوبيكويتين إلى NBS1 بواسطة RNF8 ليست ضرورية لدور NBS1 في عملية إصلاح الحمض النووي الأخرى، وهي إصلاح الحمض النووي المُعرّض للخطأ عن طريق ربط النهايات بوساطة التماثل الجزئي . ^{[ 9 ]}

يبدو أن لـ RNF8 أدوارًا أخرى في إصلاح الحمض النووي المتماثل أيضًا. يعمل RNF8 كإنزيم ليغاز اليوبيكويتين، حيث يقوم بإضافة جزيء يوبيكويتين واحد إلى γH2AX لربط جزيئات إصلاح الحمض النووي عند مواقع التلف. ^{[ 21 ]} وعلى وجه الخصوص، يُعد نشاط RNF8 ضروريًا لاستقطاب BRCA1 لإصلاح الحمض النووي المتماثل. ^{[ 22 ]}

بروتين Ku هو مُركّب بروتيني ثنائي، وهو عبارة عن ثنائي غير متجانس من عديدَي ببتيد ، Ku70 و Ku80 . يُشكّل بروتين Ku بنية حلقية. تتمثل إحدى الخطوات المبكرة في إصلاح الحمض النووي غير المتجانس لكسر مزدوج السلسلة في انزلاق بروتين Ku (بنيته البروتينية الحلقية) فوق كل طرف من أطراف الحمض النووي المكسور . يرتبط بروتينا Ku، أحدهما على كل طرف مكسور، ببعضهما البعض ويُشكّلان جسرًا. ^{[ 23 ] [ 24 ]} يحمي هذا الجسر أطراف الحمض النووي ويُهيّئ بيئة مناسبة لعمل إنزيمات إصلاح الحمض النووي الأخرى. بعد إعادة ربط الأطراف المكسورة، يظل بروتينا Ku يُحيطان بالحمض النووي السليم، ولا يُمكنهما الانزلاق من أي طرف. يجب إزالة بروتينات Ku وإلا فإنها تُؤدي إلى فقدان حيوية الخلية. ^{[ 25 ]} تتم إزالة بروتين Ku إما عن طريق إضافة اليوبيكويتين إلى Ku80 بواسطة RNF8، مما يسمح بتحريره من حلقة بروتين Ku، ^{[ 26 ]} أو عن طريق إضافة اليوبيكويتين إلى بروتين Ku بواسطة NEDD8 ، مما يؤدي إلى تحريره من الحمض النووي. ^{[ 25 ]}

قد يؤدي تكوّن ثنائيات البيريميدين في الحمض النووي بفعل الأشعة فوق البنفسجية إلى موت الخلايا ما لم يتم إصلاح هذه الأضرار. ويتم إصلاح معظم هذه الأضرار عن طريق إصلاح استئصال النيوكليوتيدات. ^{[ 27 ]} بعد التعرض للأشعة فوق البنفسجية، يتم استقطاب بروتين RNF8 إلى مواقع تلف الحمض النووي الناتج عن الأشعة فوق البنفسجية، ويقوم بإضافة اليوبيكويتين إلى مكون الكروماتين الهيستون H2A. توفر هذه الاستجابات حماية جزئية ضد الأشعة فوق البنفسجية. ^{[ 10 ] [ 28 ]}

تكوين الحيوانات المنوية هو العملية التي يتم فيها إنتاج الحيوانات المنوية من الخلايا الجذعية المنوية عن طريق الانقسام المتساوي والانقسام الاختزالي . ومن الوظائف الرئيسية للانقسام الاختزالي إصلاح الحمض النووي المتماثل لهذه الخلايا الجرثومية . يلعب RNF8 دورًا أساسيًا في الإشارة إلى وجود كسور في سلسلتي الحمض النووي. تعاني ذكور الفئران التي تم تعطيل جين RNF8 لديها من خلل في تكوين الحيوانات المنوية، على ما يبدو بسبب خلل في إصلاح الحمض النووي المتماثل. ^{[ 13 ]}

وقد ثبت أن RNF8 يتفاعل مع مستقبلات الريتينويد X ألفا . ^{[ 29 ]}

• مجال إصبع البنصر

• RNF8+بروتين،+بشري في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب