الخلايا الجذعية المنوية

الخلية الجذعية المنوية ( SSC )، والمعروفة أيضًا باسم خلية منوية من النوع A ، هي خلية منوية لا تتمايز إلى خلية منوية ثانوية ، وهي سلف الخلايا المنوية . بدلاً من ذلك، تستمر في الانقسام إلى خلايا منوية أخرى أو تبقى كامنة للحفاظ على مخزون من الخلايا المنوية. أما الخلايا المنوية من النوع B، فتتمايز إلى خلايا منوية ثانوية، والتي بدورها تخضع للانقسام الاختزالي لتكوين خلايا منوية ناضجة في النهاية. ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]}

أثناء التطور الجنيني، تتطور الخلايا التناسلية الأولية من الخلايا الجرثومية البدائية ، ثم تتطور الخلايا الجذعية المنوية من الخلايا التناسلية الأولية في الخصية. ^{[ 4 ]} تُعد الخلايا الجذعية المنوية السلف المبكر للحيوانات المنوية، وهي المسؤولة عن استمرار عملية تكوين الحيوانات المنوية لدى الثدييات البالغة. تتميز الخلايا الجذعية بقدرتها على الانقسام إلى المزيد من الخلايا الجذعية المنوية، وهو أمر حيوي للحفاظ على مخزون الخلايا الجذعية. كما يمكنها التمايز إلى خلايا منوية أولية ، ثم إلى خلايا منوية ثانوية ، وأخيراً إلى حيوانات منوية كاملة.

تُعدّ الخلية الجذعية المنوية الواحدة سلفًا للعديد من الحيوانات المنوية، ولذلك فإنّ عدد الخلايا الجذعية المنوية في الخصيتين أقل بكثير من عدد الخلايا التي تخضع لعملية تكوين الحيوانات المنوية. ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]}

تنظم الإشارات الموضعية التجديد الذاتي للخلايا الجذعية المنوية (SSCs). ^{[ 19 ]} يخضع حوالي 50% من هذه الخلايا للتجديد الذاتي للحفاظ على أعدادها، بينما يتحول النصف الآخر إلى خلايا سلفية ملتزمة تتمايز إلى حيوانات منوية أثناء عملية تكوين الحيوانات المنوية. ^{[ 20 ]} تُعبر الخلايا الموجودة في الخصيتين عن جزيئات تلعب أدوارًا رئيسية في تنظيم التجديد الذاتي للخلايا الجذعية المنوية. في الفئران، تبين أن خلايا سيرتولي تُفرز عامل التغذية العصبية المشتق من الخلايا الدبقية (GDNF)، والذي له تأثير محفز على التجديد الذاتي للخلايا الجذعية. يُعتقد أن هذا العامل يُعبر عنه في الخلايا المحيطة بالأنابيب المنوية في خصيتي الإنسان. ^{[ 4 ]} يُعد عامل نمو الخلايا الليفية 2 (FGF2) جزيئًا آخر بالغ الأهمية لتنظيم تجديد الخلايا الجذعية، ويُعبر عنه في خلايا سيرتولي وخلايا ليديج والخلايا الجرثومية. يتفاعل FGF2 مع GDNF لتعزيز معدل التكاثر. ^{[ 4 ]} يشارك أيضًا في تنظيم مصير الخلايا الجذعية المنوية (SSC ) عن طريق إشارات الكيموكين (CXCL12) عبر مستقبله، مستقبل الكيموكين من النوع 4 (CXCR4). يوجد CXCL12 في خلايا سيرتولي في الغشاء القاعدي للأنابيب المنوية في خصيتي الفئران البالغة، ويُعبر عن مستقبله في الخلايا المنوية الأولية غير المتمايزة. ^{[ 21 ]}

يُعد كل من GDNF وFGF2 ضروريين لتنشيط مسار فوسفاتيديل إينوزيتول 3-كيناز (PI3K)-Akt، ومسار كيناز البروتين المنشط بالميتوجين/كيناز ERK1 1 (MEK)، مما يعزز تكاثر الخلايا الجذعية المنوية وبقائها. ^{[ 22 ]} تتواصل كل من CXCL12 وFGF2 وGDNF عبر شبكة لتنظيم وظائف الخلايا الجذعية المنوية. ^{[ 21 ]}

الخلايا الجذعية المنوية هي الخلايا السلفية للحيوانات المنوية ، والتي تُنتَج عبر سلسلة من مراحل التمايز. ^{[ 4 ]} هذا هو المسار البديل للخلايا الجذعية المنوية للتجديد الذاتي. تعيش هذه الخلايا ضمن بيئات دقيقة تُسمى "المواضع"، والتي توفر محفزات خارجية تدفع تمايز الخلايا الجذعية أو تجديدها الذاتي. ^{[ 23 ]} يوجد موضع الخلايا الجذعية المنوية في الظهارة المنوية لخصية الثدييات، ويتكون بشكل أساسي من خلايا سيرتولي والخلايا العضلية المحيطة بالأنابيب المنوية. ^{[ 21 ]}

توجد مرحلتان أساسيتان للتمايز، تتضمن الأولى تحويل الخلايا المنوية المفردة (A _s ) إلى خلايا منوية مزدوجة (A _pr ) مهيأة للتمايز. ويمكن لهذه الخلايا أن تنقسم لاحقًا لتكوين خلايا منوية متراصة ( A _{al ).} ^{[ 4 ]}

تتضمن الخطوة الثانية إنتاج خلايا منوية أولية من النوع A1 متمايزة من خلايا منوية أولية من النوع _Apr أو _Aal . تخضع هذه الخلايا المنوية الأولية من النوع A1 لخمس انقسامات أخرى لإنتاج خلايا منوية أولية من النوع A2 وA3 وA4 وخلايا منوية أولية وسيطة وخلايا منوية أولية من النوع B، والتي يمكنها الدخول في الانقسام الاختزالي الأول . ^{[ 4 ]}

يستغرق إنتاج الحيوانات المنوية الناضجة من الخلايا الجذعية المنوية المتمايزة حوالي 64 يومًا، ويمكن إنتاج 100 مليون حيوان منوي يوميًا. ^{[ 21 ]}

يُعد حمض الريتينويك (RA) أحد أهم المواد المعروفة التي تحفز تمايز الخلايا الجذعية المنوية، وبالتالي إنتاج الحيوانات المنوية . ^{[ 14 ]} وتوجد نظريات تدعم فرضية وجود مسار غير مباشر (عبر خلايا سيرتولي ) أو مسار مباشر. ^{[ 4 ]}

يُعتقد أن خلايا سيرتولي تُنتج حمض الريتينويك (RA) من خلال تحويل الريتينول المتداول في الدم إلى ريتينال، ثم إلى حمض الريتينويك. ^{[ 14 ]} يُحفز التعرض لحمض الريتينويك تمايز الخلايا إلى خلايا منوية أولية من النوع A1، ويُعتقد أنه يُساهم في التمايز الانقسامي الاختزالي اللاحق. ^{[ 4 ]} ونتيجةً لهذا التمايز، تتوقف الجينات اللازمة للحفاظ على حالة الخلايا المنوية الجذعية عن التعبير. ^{[ 14 ]}

تتراجع الوظيفة التناسلية لدى الذكور مع التقدم في السن، كما يتضح من انخفاض جودة الحيوانات المنوية والخصوبة . ^{[ 24 ]} ومع تقدم الفئران في العمر، تخضع الخلايا المنوية الأولية غير المتمايزة لتغيرات عديدة في التعبير الجيني. ^{[ 25 ]} تشمل هذه التغيرات زيادة في التعبير عن العديد من الجينات المشاركة في الاستجابة لتلف الحمض النووي . تشير هذه النتيجة إلى أنه خلال الشيخوخة، يزداد تلف الحمض النووي، مما يؤدي إلى زيادة في التعبير عن بروتينات الاستجابة لتلف الحمض النووي للمساعدة في إصلاح هذا التلف. ^{[ 25 ]} وبالتالي، يبدو أن شيخوخة الجهاز التناسلي تنشأ في الخلايا المنوية الأولية غير المتمايزة. ^{[ 25 ]}

تتمتع الخلايا الجذعية المنوية بإمكانية أن تصبح ذات أهمية سريرية متزايدة في علاج العقم ( تكوين الحيوانات المنوية في المختبر ) والحفاظ على الخصوبة قبل العلاجات السامة للغدد التناسلية. ^{[ 26 ]} ولتحقيق هذه الغاية، يجب عزل الخلايا الجذعية المنوية بشكل موثوق من خزعات الخصية، على سبيل المثال، عن طريق التكاثر والتنقية. تشمل البروتوكولات الحالية فرز الخلايا المنشط مغناطيسيًا (MACS) وفرز الخلايا المنشط بالفلورة (FACS) بناءً على المؤشرات الخلوية الإيجابية للخلايا الجذعية المنوية مثل CD90 ^{[ 27 ]} وFGFR3 ^{[ 28 ]} بالإضافة إلى المؤشرات السلبية مثل CD45. ^{[ 27 ]} وتُعد الأخيرة ذات أهمية خاصة في استبعاد الخلايا الخبيثة من خزعات مرضى السرطان.

بعد عزلها، تُزرع مجموعات الخلايا الجذعية المنوية (SSCs) لتكثيرها، وتوصيفها، والحفاظ على سلالاتها، وربما لتحفيز تكوين الحيوانات المنوية في المختبر أو التعديل الجيني. ^{[ 29 ]} تتمثل التحديات الرئيسية لزراعة الخلايا الجذعية المنوية في التفاعلات بين مكونات الوسط الغذائي والتركيب الجيني الذي يُحدد القدرة على التمايز إلى أنواع متعددة من الخلايا، والذي قد يؤثر على النسل المستقبلي. وقد أُجريت عمليات تكاثر قصيرة الأمد لهذه الخلايا في المختبر باستخدام وسط Stem-Pro 34 المُدعّم بعوامل النمو. ^{[ 30 ]} لم تُثبت بعدُ طرق زراعة الخلايا الجذعية المنوية البشرية على المدى الطويل، إلا أن إحدى المجموعات البحثية أفادت بنجاح تكاثرها في وسط خالٍ من الخلايا المغذية، مُزوّد ​​بعوامل النمو والهيدروجيل. ^{[ 31 ]}

وُصفت أول عملية زرع ناجحة للخلايا الجذعية المنوية في الفئران عام 1994، حيث أعادت هذه العملية تكوين الحيوانات المنوية بشكل كامل في فأر عقيم. ^{[ 32 ]} وقد تمكنت هذه الفئران بعد ذلك من إنتاج ذرية قابلة للحياة، مما فتح آفاقًا جديدة واعدة لعلاجات محتملة في المستقبل للبشر.

نظرًا لأن علاجات السرطان لا تستهدف خلايا السرطان تحديدًا، وغالبًا ما تكون سامة للغدد التناسلية (سامة للمبيضين والخصيتين)، فإن الأطفال عادةً ما يواجهون العقم نتيجةً للعلاج، إذ لا توجد طريقة مُثبتة للحفاظ على خصوبتهم حتى الآن، وخاصةً لدى الأولاد قبل سن البلوغ. يعتمد العقم بعد علاج السرطان على نوع العلاج وجرعته، ولكنه قد يتراوح بين 17% و82% من المرضى. ^{[ 33 ]} وقد اقتُرح العلاج بالخلايا الجذعية المنوية (SSCT) كطريقة محتملة لاستعادة الخصوبة لدى الناجين من السرطان الذين يرغبون في إنجاب أطفال في وقت لاحق من حياتهم. وقد جُرِّبت هذه الطريقة على العديد من النماذج الحيوانية، بما في ذلك الرئيسيات غير البشرية؛ حيث قام هيرمان وآخرون [ ^{34 ] باستخراج} وعزل الخلايا الجذعية المنوية من قرود الريسوس قبل سن البلوغ والبالغة قبل معالجتها بالبوسلفان ( عامل مؤلكل يُستخدم في العلاج الكيميائي). ثم أُعيد حقن الخلايا الجذعية المنوية في الشبكة الخصوية لنفس الحيوان الذي أُخذت منه بعد حوالي 10-12 أسبوعًا من العلاج، ولوحظ تكوين الحيوانات المنوية لدى جميع المتلقين تقريبًا (16 من 17). مع ذلك، كان من الصعب الكشف عن هذه الخلايا الجذعية المنوية، ولذلك لم يتسنَّ تحديد قدرة الحيوانات المنوية الناتجة على الإخصاب. لذا، يلزم تقييم حيوية الأجنة المخصبة بالحيوانات المنوية المتبرع بها بعد زرع الخلايا الجذعية المنوية لتحديد جدوى هذه التقنية بدقة.

في الآونة الأخيرة، اقتُرح زرع الخلايا الجذعية المنوية كطريقة محتملة لحماية الأنواع المهددة بالانقراض من خلال الزرع بين الأنواع المختلفة . وقد أشار رو وآخرون ^{[ 35 ]} إلى إمكانية إطالة العمر التناسلي لهذه الأنواع عن طريق زرع خلاياها الجرثومية في مضيف من الحيوانات الأليفة. في دراستهم، استخدموا طائر السمان كنموذج لنوع غريب، وزرعوا الخلايا الجذعية المنوية في أجنة دجاج، حيث استوطنت بنجاح منطقة الغدد التناسلية في جنين المضيف. يتيح ذلك عزل الحيوانات المنوية الناضجة لاحقًا خلال مراحل النمو من المضيف حتى بعد نفوق المتبرع، ما يمكن استخدامه في عمليات الإخصاب المستقبلية، وبالتالي تحقيق نجاح أكبر في الحماية. ^{[ 36 ]}