التباين الهيكلي

الموسوعة الحرة

يُعرَّف التباين البنيوي الجينومي بأنه التباين في بنية كروموسوم الكائن الحي ، مثل الحذف، والتضاعف، وتغيرات عدد النسخ ، والإدخالات، والانقلابات ، والانتقالات . في الأصل، كان التباين البنيوي يؤثر على تسلسل يتراوح طوله بين 1 كيلوبايت و3 ميجابايت، وهو أكبر من تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs) وأصغر من شذوذ الكروموسوم (مع وجود بعض التداخل بين التعريفين). [ 1 ] ومع ذلك، فقد اتسع النطاق التشغيلي للتباينات البنيوية ليشمل أحداثًا يزيد طولها عن  50 زوجًا قاعديًا. [ 2 ] ترتبط بعض التباينات البنيوية بأمراض وراثية ، إلا أن معظمها غير مرتبط بها. [ 3 ] [ 4 ] يُعرَّف ما يقرب من 13% من الجينوم البشري بأنه متغير بنيويًا في السكان الطبيعيين، وهناك ما لا يقل عن 240 جينًا موجودة على شكل تعدد أشكال حذف متماثل في التجمعات البشرية، مما يشير إلى أن هذه الجينات غير ضرورية في البشر. [ 4 ] بينما يحمل البشر متوسطًا قدره 3.6 مليون زوج قاعدي من تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (مقارنةً بجينوم مرجعي)، فإن متوسطًا قدره 8.9 مليون زوج قاعدي يتأثر بالتغيرات البنيوية، مما يتسبب بالتالي في معظم الاختلافات الجينية بين البشر من حيث بيانات التسلسل الخام. [ 4 ]

التغيرات البنيوية المجهرية

تعني كلمة "مجهري" إمكانية الكشف عنها باستخدام المجاهر الضوئية ، مثل اختلالات الصيغة الصبغية ، والكروموسومات الدالة ، وإعادة ترتيب الكروموسومات الكبيرة، والاختلاف في حجم الكروموسومات. [ 5 ] [ 6 ] يُعتقد أن معدل انتشارها في البشر أقل من الواقع نظرًا لصعوبة تحديد بعضها. وتشير المعلومات المُحتملة إلى وجود هذه التشوهات البنيوية في حالة واحدة من كل 375 ولادة حية. [ 7 ]

التباين الهيكلي دون المجهري

يصعب اكتشاف المتغيرات البنيوية دون المجهرية نظرًا لصغر حجمها. استطاعت أول دراسة أجريت عام 2004 باستخدام مصفوفات الحمض النووي الدقيقة الكشف عن عشرات المواقع الجينية التي أظهرت تباينًا في عدد النسخ ، وحذفًا، وتضاعفًا ، يزيد حجمها عن 100 كيلوبايت في الجينوم البشري. [ 8 ] مع ذلك، بحلول عام 2015، تمكنت دراسات تسلسل الجينوم الكامل من الكشف عن حوالي 5000 متغير بنيوي صغير يصل حجمه إلى 100 زوج قاعدي، ويشمل ما يقارب 20 ميجابايت في كل جينوم فردي. [ 3 ] [ 4 ] تشمل هذه المتغيرات البنيوية الحذف، والتضاعف المتتالي، والانقلاب ، وإدخال العناصر المتحركة . كما أن معدل الطفرات أعلى بكثير من معدل الطفرات البنيوية المجهرية، حيث قدرت دراستان نسبته بـ 16% و20% على التوالي، وكلاهما على الأرجح أقل من الواقع نظرًا لصعوبة الكشف الدقيق عن المتغيرات البنيوية. [ 3 ] [ 9 ] كما ثبت أن توليد المتغيرات البنيوية التلقائية يزيد بشكل كبير من احتمالية توليد المزيد من المتغيرات النوكليوتيدية المفردة التلقائية أو عمليات الإدخال والحذف في نطاق 100 كيلوبايت من حدث التغير البنيوي. [ 3 ]

تنوع عدد النسخ

يُعدّ تباين عدد النسخ (CNV) فئة واسعة من التغيرات البنيوية، تشمل الإدخالات والحذف والتضاعف . في دراسات حديثة، تم اختبار تباين عدد النسخ على أشخاص لا يعانون من أمراض وراثية، باستخدام طرق تُستخدم في التنميط الجيني الكمي للنيوكليوتيدات المفردة (SNP) . تُظهر النتائج أن 28% من المناطق المشتبه بها لدى هؤلاء الأفراد تحتوي بالفعل على تباين في عدد النسخ. [ 10 ] [ 11 ] كما أن تباين عدد النسخ في الجينوم البشري يؤثر على عدد أكبر من النيوكليوتيدات مقارنةً بتعدد أشكال النيوكليوتيدات المفردة (SNP). ومن الجدير بالذكر أيضًا أن العديد من تباين عدد النسخ لا يقع في المناطق المشفرة. ولأن تباين عدد النسخ ينتج عادةً عن إعادة التركيب غير المتكافئ ، فقد تكون التسلسلات المتشابهة واسعة الانتشار، مثل عناصر LINE و SINE، آلية شائعة لتكوين تباين عدد النسخ. [ 12 ] [ 13 ]

الانقلاب

توجد عدة انقلابات معروفة مرتبطة بأمراض بشرية. على سبيل المثال، يُعد الانقلاب المتكرر بحجم 400 كيلوبايت في جين العامل الثامن سببًا شائعًا للهيموفيليا أ ، [ 14 ] كما أن الانقلابات الأصغر التي تؤثر على إنزيم إيدونورات 2-سلفاتاز (IDS) تُسبب متلازمة هنتر . [ 15 ] ومن الأمثلة الأخرى متلازمة أنجلمان ومتلازمة سوتوس . مع ذلك، تُشير الأبحاث الحديثة إلى أن الشخص الواحد قد يحمل 56 انقلابًا محتملًا، مما يعني أن الانقلابات غير المرضية أكثر شيوعًا مما كان يُعتقد سابقًا. كما تُشير هذه الدراسة إلى أن نقاط انقطاع الانقلاب ترتبط عادةً بتضاعفات قطاعية. [ 16 ] ويخضع انقلاب واحد بحجم 900 كيلوبايت في الكروموسوم 17 لضغط انتقائي إيجابي ، ومن المتوقع أن يزداد تواتر انتشاره في السكان الأوروبيين. [ 17 ]

متغيرات هيكلية أخرى

قد تحدث تغيرات بنيوية أكثر تعقيدًا، بما في ذلك مزيج مما سبق ذكره في حدث واحد. [ 3 ] النوع الأكثر شيوعًا من التغيرات البنيوية المعقدة هو التضاعفات غير المتتالية، حيث يتضاعف التسلسل ويُدرج في اتجاه معكوس أو مباشر في جزء آخر من الجينوم. [ 3 ] تشمل الأنواع الأخرى من التغيرات البنيوية المعقدة الحذف-الانقلاب-الحذف، والتضاعف-الانقلاب-التضاعف، والتضاعفات المتتالية مع عمليات حذف متداخلة. [ 3 ] هناك أيضًا عمليات انتقال خفية واختلالات أحادية الأبوين القطاعية (UPD). تتزايد التقارير عن هذه التغيرات، ولكن يصعب اكتشافها أكثر من التغيرات التقليدية لأن هذه التغيرات متوازنة، ولا تستطيع الطرق القائمة على المصفوفات أو تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR) تحديد موقعها. [ 18 ]

التباين الهيكلي والأنماط الظاهرية

يُشتبه في أن بعض الأمراض الوراثية ناجمة عن اختلافات بنيوية، لكن العلاقة غير مؤكدة تمامًا. ليس من المنطقي تصنيف هذه المتغيرات إلى فئتين: "طبيعية" و"مرضية"، لأن الناتج الفعلي للمتغير نفسه سيختلف. كما أن بعض هذه المتغيرات تخضع لانتقاء إيجابي (كما ذُكر سابقًا). أظهرت سلسلة من الدراسات أن التغيرات التلقائية في عدد النسخ ( الجديدة ) التي تُعطّل الجينات تُعطّل الجينات بمعدل أربعة أضعاف تقريبًا لدى مرضى التوحد مقارنةً بالأفراد الأصحاء، وتُساهم في حوالي 5-10% من الحالات. [ 3 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] تُساهم المتغيرات الموروثة أيضًا في حوالي 5-10% من حالات التوحد. [ 3 ]

للتغيرات البنيوية دورٌ في علم الوراثة السكانية. إذ يُمكن استخدام التكرار المختلف للتغير نفسه كعلامة وراثية لاستنتاج العلاقة بين السكان في مناطق مختلفة. وقد أشارت مقارنة شاملة بين التغيرات البنيوية لدى الإنسان والشمبانزي إلى أن بعض هذه التغيرات قد تكون ثابتة في نوع واحد نظرًا لوظيفتها التكيفية. [ 23 ] كما توجد حذفات مرتبطة بمقاومة الملاريا والإيدز . [ 24 ] [ 25 ] ويُعتقد أيضًا أن بعض الأجزاء شديدة التباين ناتجة عن الانتقاء المتوازن ، ولكن توجد دراسات تُعارض هذه الفرضية. [ 26 ]

قاعدة بيانات التباين الهيكلي

تحتوي بعض متصفحات الجينوم وقواعد البيانات البيولوجية على قائمة بالتغيرات البنيوية في الجينوم البشري، مع التركيز على تغيرات عدد النسخ (CNVs)، ويمكنها عرضها في صفحة تصفح الجينوم، على سبيل المثال، متصفح جينوم UCSC . [ 27 ] أسفل صفحة عرض جزء من الجينوم، يوجد خياران: "تغيرات عدد النسخ الشائعة في الخلايا" و"التغيرات البنيوية"، ويمكن تفعيلهما. في NCBI، توجد صفحة خاصة [ 28 ] للتغيرات البنيوية. في هذا النظام، تُعرض الإحداثيات "الداخلية" و"الخارجية"؛ وهما ليستا نقاط انقطاع فعلية، بل تقديرات لأدنى وأقصى نطاق للتسلسل المتأثر بالتغير البنيوي. تُصنف الأنواع إلى: إدخال، فقدان، اكتساب، انقلاب، فقدان التغاير الزيجوتي (LOH)، انقلاب، انتقال الكروموسومات، وUPD.

طرق الكشف

بصمات وأنماط الاختلافات البنيوية للحذف (أ)، وإدخال التسلسل الجديد (ب)، والانقلاب (ج)، والتكرار المتتالي (د) في طرق عد القراءة (RC)، وأزواج القراءة (RP)، والقراءة المنقسمة (SR)، والتجميع من الصفر (AS). [ 29 ]

طُوِّرت أساليب جديدة لتحليل التباين البنيوي الجيني البشري بدقة عالية. وتُستخدم هذه الأساليب لاختبار الجينوم إما بطريقة مُوجَّهة ومُحدَّدة أو بطريقة شاملة للجينوم. في الاختبارات الشاملة للجينوم، تُوفِّر تقنيات التهجين المقارن للجينوم القائمة على المصفوفات أفضل عمليات المسح الجينومي لاكتشاف متغيرات جديدة في عدد النسخ. [ 30 ] تستخدم هذه التقنيات شظايا الحمض النووي المُوسَّمة من جينوم مُراد دراسته، وتُهجَّن مع جينوم آخر مُوسَّم بشكل مختلف، على مصفوفات مُرصَّعة بشظايا الحمض النووي المُستنسخة. ويكشف هذا عن اختلافات في عدد النسخ بين الجينومين. [ 30 ]

في فحوصات الجينوم المستهدفة، تُعدّ أفضل الطرق لفحص مناطق محددة من الجينوم هي تلك القائمة على تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR). وتُعتبر طريقة تفاعل البوليميراز المتسلسل الكمي في الوقت الحقيقي (qPCR) من أكثر الطرق رسوخًا في هذا المجال. [ 30 ] وثمة نهج آخر يتمثل في فحص مناطق معينة تحيط بتكرارات قطاعية معروفة، نظرًا لأنها عادةً ما تكون مناطق تباين في عدد النسخ. [ 30 ] ويمكن استخدام طريقة تحديد النمط الجيني للنيوكليوتيدات المفردة (SNP)، التي توفر شدة فلورية مستقلة لأليلين، لاستهداف النيوكليوتيدات الواقعة بين نسختين من تكرار قطاعي. [ 30 ] ومن خلال ذلك، يمكن ملاحظة زيادة في شدة الفلورة لأحد الأليلين مقارنةً بالآخر.

مع تطور تقنية التسلسل من الجيل التالي (NGS)، تم الإبلاغ عن أربع فئات من الاستراتيجيات للكشف عن المتغيرات البنيوية باستخدام بيانات NGS، حيث تعتمد كل منها على أنماط تشخيصية لفئات مختلفة من المتغيرات البنيوية. [ 31 ] [ 29 ] [ 32 ] [ 33 ]

  • تعتمد طرق قياس عمق القراءة أو عدد القراءات على التوزيع العشوائي (مثل توزيع بواسون ) للقراءات الناتجة عن تسلسل القراءات القصيرة. ويتم فحص الانحراف عن هذا التوزيع لاكتشاف التكرارات والحذف. ستُظهر المناطق التي تحتوي على تكرارات عمق قراءة أعلى، بينما ستؤدي المناطق التي تحتوي على حذف إلى عمق قراءة أقل.
  • تُمكّن طرق القراءة المجزأة من الكشف عن عمليات الإدخال (بما في ذلك إدخالات العناصر المتحركة ) والحذف بدقة تصل إلى زوج قاعدي واحد. ويتم تحديد وجود التباين البنيوي من خلال محاذاة غير متصلة مع الجينوم المرجعي. تشير الفجوة في القراءة إلى حذف، بينما تشير الفجوة في المرجع إلى إدخال.
  • تفحص طرق قراءة الأزواج طول واتجاه قراءات الأطراف المزدوجة من بيانات تسلسل القراءة القصيرة. على سبيل المثال، تشير أزواج القراءات المتباعدة أكثر من المتوقع إلى وجود حذف. وبالمثل، يمكن اكتشاف عمليات الانتقال والانقلاب والتكرارات المتتالية باستخدام أزواج القراءات.
  • يمكن تطبيق تجميع التسلسل من الصفر باستخدام قراءات دقيقة بما يكفي. مع أن استخدام هذه الطريقة محدود عمليًا بطول قراءات التسلسل، إلا أن تجميعات الجينوم القائمة على القراءات الطويلة توفر اكتشافًا للتغيرات البنيوية لفئات مثل الإدخالات التي لا يمكن اكتشافها باستخدام طرق أخرى. [ 34 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ فيوك، لارس؛ كارسون، أندرو ر.؛ شيرر، ستيفن و. (2006). "التنوع البنيوي في الجينوم البشري". مجلة نيتشر ريفيوز جينيتكس . 7 (2): 85-97 . doi : 10.1038/nrg1767 . PMID 16418744. S2CID 17255998 .  
  2. ↑ ألكان، كان؛ كو، برادلي ب.؛ إيشلر، إيفان إي. (2011-03-01). "اكتشاف التباين البنيوي للجينوم وتحديد النمط الجيني" . مجلة Nature Reviews Genetics . 12 (5): 363-376 . doi : 10.1038/nrg2958 . ISSN 1471-0056 . PMC 4108431. PMID 21358748 .   
  3. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 براندلر، ويليام م.؛ أنطاكي، داني؛ جوجرال، مادوسودان؛ نور، أمينة؛ روزانيو، غابرييل؛ تشابمان، تيموثي ر.؛ باريرا، دانيال ج. لين، قوان نينغ؛ مالهوترا، ديراج. واتس، أماندا سي؛ وونغ، لورانس C.؛ إستابيلو، جاسبر أ؛ جادومسكي، تيريز E.؛ هونج، أوانه؛ فاجاردو، كارين ف. فوينتيس؛ بهانداري، ابهيشيك؛ أوين، رينيوس. بوغون، مايكل. يوان، جيفري. سليمان، تيري. مويزيس، ألكسندرا ج.؛ مايلي، ميشيل س. ساندرز، ستيفان J .؛ راينر، غيل E.؛ فو، كيث ك.؛ ستروم، تشارلز م. تشانغ، كانغ. موتري، أليسون ر.؛ أكشوموف، ناتاشا؛ ليال، سوزان م.؛ بيرس، كارين؛ كورشين، إريك؛ ياكوشيفا، ليليا م.؛ كورسيلو، كريستينا؛ سيبات، جوناثان (24 مارس 2016). "تكرار وتعقيد الطفرات البنيوية الجديدة في التوحد" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 98 (4): 667-79 . doi : 10.1016/j.ajhg.2016.02.018 . PMC 4833290. PMID 27018473 .  
  4. 1 2 3 4 سودمانت، بيتر هـ؛ راوش، توبياس؛ جاردنر، يوجين J .؛ هاندساكر، روبرت إي؛ أبيزوف، أليكسي؛ هادلستون، جون؛ تشانغ، يان؛ نعم كاي. يونيو، جوو؛ هسي يانغ فريتز، ماركوس؛ كونكل، ميريام ك.؛ مالهوترا، أنكيت؛ ستوتز، أدريان م.؛ شي، شينغهوا؛ باولو كاسال، فرانشيسكو؛ تشن، جيمينج. هرمزدياري، فريدون؛ دياما، جارجي؛ تشن كين. ماليج، ميكا؛ تشيسون، مارك جي بي؛ والتر، كلوديا. مايرز، ساشا. كاشين، سيفا؛ جاريسون، إريك؛ أوتون، آدم. لام ، هوغو واي كيه ؛ ياسمين مو، شينمينغ؛ ألكان، كان؛ أنطاكي، داني؛ باي، تايجيونج؛ سيرفيرا، إليزا؛ تشاينا بيتر. تشونغ، زيتشن. كلارك، لورا؛ دال، أليف؛ دينغ، لي؛ إيمري، سارة؛ فان، شيان؛ جوجرال، مادوسودان؛ قهوجي، فاطمة؛ كيد، جيفري م. كونغ، يو؛ لامير، إريك ووبو؛ مكارثي، شين. فليك، بول؛ جيبس، ريتشارد أ. مارث، جابور؛ ماسون، كريستوفر E.؛ مينيلاو، أندرونيكي؛ مزني، دونا م. نيلسون، برادلي J .؛ نور، أمينة؛ باريش، نيكولاس ف. بندلتون، ماثيو. كيتادامو، أندرو؛ رايدر، بنيامين؛ شات، اريك E.؛ رومانوفيتش، مالوري؛ شلاتل، أندرياس. سيبرا، روبرت؛ شابالين، أندريه أ؛ أونترجاسر، أندرياس؛ ووكر، جيرلين أ. وانغ، مين؛ يو، فولي؛ تشانغ، تشينجشينج؛ تشانغ، جينغ؛ تشنغ-برادلي، شيانغتشون؛ تشو، واندينغ؛ زيتشنر، توماس؛ سيبات، جوناثان؛ باتزر، مارك أ.؛ مكارول، ستيفن أ.؛ ميلز، رايان إي.؛ غيرستين، مارك ب .؛ بشير، علي؛ ستيجل، أوليفر؛ ديفاين، سكوت إي.؛ لي، تشارلز؛ إيشلر، إيفان إي .؛ كوربل، جان أو. (30 سبتمبر 2015). "خريطة متكاملة للتغيرات البنيوية في 2504 جينوم بشري" . مجلة نيتشر . 526 (7571): 75-81 . Bibcode : 2015Natur.526...75 . doi : 10.1038/ nature15394 . PMC 4617611. PMID 26432246 .  
  5. ↑ رايش، ديفيد إي.؛ شافنر، ستيفن إف.؛ دالي، مارك جيه.؛ مكفيان، جيل ؛ موليكين، جيمس سي.؛ هيغينز، جون إم.؛ ريختر، دانيال جيه.؛ لاندر، إريك إس .؛ ألتشولر، ديفيد (2002) . "تنوع تسلسل الجينوم البشري وتأثير تاريخ الجينات والطفرات وإعادة التركيب". علم الوراثة الطبيعية . 32 (1): 135-142 . doi : 10.1038/ng947 . PMID 12161752. S2CID 16822751 .  
  6. ↑ غريبنبرغ، أولا (1964). " تغير حجم واتجاه الكروموسوم Y البشري". كروموسوما . 15 (5): 618-29 . doi : 10.1007/BF00319995 . PMID 14333154. S2CID 26549548 .  
  7. ↑ وايندت، هـ. إي.؛ تونك، ف. س. (2004). أطلس تباينات الكروموسومات البشرية . هولندا: كلوير أكاديميك. ISBN 978-90-481-6296-3.
  8. ↑ سيبات، ج . (23 يوليو 2004). "تعدد أشكال عدد النسخ واسع النطاق في الجينوم البشري". مجلة ساينس . 305 (5683): ​​525-528 . Bibcode : 2004Sci...305..525S . doi : 10.1126/science.1098918 . PMID 15273396. S2CID 20357402 .  
  9. ^ كلوسترمان، ويجارد ب. فرانسيولي، لوران C .؛ هرمزدياري، فريدون؛ مارشال، توبياس. هيهير-كوا، جاين واي؛ عبدلاوي، عبد؛ لامير، إريك ووبو؛ معيد، ماتياس H .؛ كوفال، فياتشيسلاف؛ رينكينس، إيفو؛ فان روزمالين، ماركوس ج.؛ آرب، باسكال؛ كارسن، لينارت C .؛ كو، برادلي ب. هاندساكر، روبرت إي؛ سوشيمان، إيكا د.؛ كوبن، إدوين؛ ثونغ، دجى تجوان؛ ماكفي، ميتش؛ ويندل، مايكل سي . يوترليندن، أندريه؛ فان دوين، كورنيليا م.؛ سويرتز، موريس أ. ويجمينجا، سيسكا؛ فان أومين، جيرتجان ب. سلاغبوم، ب. إلين؛ بومسما، ​​دوريت آي؛ شونهوث، ألكسندر؛ إيخلر، إيفان إي ؛ دي باكر، بول آي دبليو؛ يي، كاي؛ غورييف، فيكتور (يونيو 2015). "خصائص التغيرات البنيوية الجديدة في الجينوم البشري" . أبحاث الجينوم . 25 (6): 792-801 . doi : 10.1101 / gr.185041.114 . PMC 4448676. PMID 25883321 .  
  10. ↑ سيبات، ج.؛ لاكشمي، ب.؛ تروج، ج.؛ ألكسندر، ج.؛ يونغ، ج.؛ لوندين، ب.؛ مانير، س.؛ ماسا، هـ.؛ وآخرون . (2004). "تعدد أشكال عدد النسخ واسع النطاق في الجينوم البشري". مجلة ساينس . 305 (5683): ​​525-528 . رمز Bibcode : 2004Sci...305..525S . doi : 10.1126/science.1098918 . PMID 15273396. S2CID 20357402 .   
  11. ↑ إيافرات، أ. جون؛ فيوك، لارس؛ ريفيرا، ميغيل ن؛ ليستوينيك، مارك ل؛ دوناهو، باتريشيا ك ؛ تشي، يينغ؛ شيرر، ستيفن و؛ لي، تشارلز (2004). "الكشف عن التباين واسع النطاق في الجينوم البشري" . علم الوراثة الطبيعية . 36 (9): 949-951 . doi : 10.1038/ng1416 . PMID 15286789 . 
  12. ↑ لوبسكي، جيمس ر. ( 2010). "النسخ العكسي والتغيرات البنيوية في الجينوم البشري" . الخلية . 141 (7): 1110-1112 . doi : 10.1016/j.cell.2010.06.014 . PMID 20602993. S2CID 2047696 .  
  13. ↑ لام، هوغو واي كيه؛ مو، شين مينغ ياسمين؛ ستوتز، أدريان إم؛ تانزر، أندريا؛ كايتينغ، فيليب دي؛ سنايدر، مايكل؛ كيم، فيليب إم؛ كوربل، جان أو ؛ غيرستين، مارك بي (2010). " تحليل المتغيرات البنيوية بدقة النيوكليوتيدات باستخدام BreakSeq ومكتبة نقاط الانقطاع" . مجلة Nature Biotechnology . 28 (1): 47-55 . doi : 10.1038/nbt.1600 . PMC 2951730. PMID 20037582 .  
  14. ^ لاكيش، ديليا. كازازيان، هيج ه.؛ أنتوناراكيس، ستيليانوس إي؛ جيتشيير، جين (1993). "إن الانقلابات التي تعطل جين العامل الثامن هي سبب شائع للهيموفيليا الشديدة A". علم الوراثة الطبيعة . 5 (3): 236-41 . دوى : 10.1038 / ng1193-236 . بميد 8275087 . S2CID 25636383 .  
  15. ↑ بوندسون، مير لويز؛ دال، نيكلاس؛ مالمغرين، هيلينا؛ كليجر، ويم جيه؛ تونيسن، تون؛ كارلبرغ، بريت ماري؛ بيترسون، أولف (1995). "انقلاب جين IDS الناتج عن إعادة التركيب مع تسلسلات ذات صلة بـ IDS في سبب شائع لمتلازمة هنتر". علم الوراثة الجزيئية البشرية . 4 (4): 615-21 . doi : 10.1093/hmg/4.4.615 . PMID 7633410 . 
  16. ↑ توزون، إيراي؛ شارب، أندرو جيه؛ بيلي، جيفري إيه؛ كاول، راجيندر؛ موريسون، في آن؛ بيرتز، ليزا إم؛ هوجن، إريك؛ هايدن، هيلاري؛ وآخرون . (2005). "التغيرات البنيوية الدقيقة للجينوم البشري". علم الوراثة الطبيعية . 37 (7): 727-32 . doi : 10.1038/ng1562 . PMID 15895083. S2CID 14162962 .   
  17. ^ ستيفانسون ، هرين. هيلجاسون، اغنار؛ ثورليفسون، جودمار؛ شتاينثورسدوتير، فالجيردور؛ ماسون، جيسلي؛ بارنارد، جون. بيكر، آدم؛ جوناسدوتير، أسلوغ؛ وآخرون . (2005). “انعكاس شائع تحت الاختيار في الأوروبيين”. علم الوراثة الطبيعة . 37 (2): 129-37 . دوى : 10.1038 / ng1508 . بميد 15654335 . S2CID 120515 .   
  18. ↑ سونغ، وينغ-كين (18 مايو 2017). خوارزميات التسلسل من الجيل التالي . بوكا راتون. ص 215. ISBN  978-1-4665-6551-7. OCLC 987790994 . {{cite book}}: CS1 maint: موقع الناشر مفقود ( رابط )
  19. ^ سباط، ج. لاكشمي، ب. مالهوترا، د.؛ تروج، J.؛ ليس مارتن، سي؛ والش، T.؛ يمروم، ب. يون، س. كراسنيتز، أ.؛ كيندال، J.؛ ليوتا، أ.؛ مدفوع.؛ تشانغ، ر. لي، Y.-H؛ هيكس، J.؛ سبنس، SJ. لي، في؛ بورا، ك؛ ليهماكي، T.؛ ليدبيتر، د.؛ جريجرسن، بي كيه؛ بريجمان، J.؛ ساتكليف، شبيبة. جوبانبوترا، V.؛ تشونغ، دبليو؛ واربورتون، د.؛ كينغ، إم سي؛ سكوزي، د.؛ جيشويند، DH؛ جيليام، TC. أيها ك. ويجلر، م. (20 أبريل 2007). "ارتباط قوي بين طفرات عدد النسخ الجديدة والتوحد" . مجلة ساينس . 316 (5823): 445-449 . Bibcode : 2007Sci...316..445S . doi : 10.1126/science.1138659 . PMC 2993504. PMID 17363630 .  
  20. ^ بينتو، دليلة. دلابي، إلسا؛ ميريكو، دانييلي؛ باربوسا، مافالدا؛ ميريكانجاس، أليسون؛ كلي، لامبرتوس. ثيروفاهيندرابورام، بهوما؛ شو، شياو؛ زيمان، روبرت. وانغ، تشوزي. فورستمان ، جاكوب AS. طومسون، آن؛ ريجان، ريجينا. بيلورج، ماريون؛ بيليكيا، جيوفانا؛ باجامينتا، أليستير T.؛ أوليفيرا، باربرا؛ مارشال، كريستيان ر. ماجالهايس، تياجو ر.؛ لوي، جينيفر ك.؛ هاو، جنيفر L.؛ جريسوولد، أنتوني J.؛ جيلبرت، جون؛ دوكتيس، إفتيشيا؛ دومبروسكي، بيث أ. دي جونج، ماريثا V .؛ كوكارو، مايكل. كروفورد، إميلي L.؛ كوريا، كاتارينا T .؛ وآخرون . (مايو 2014). " تداخل الجينات والمسارات الخلوية المختلة في اضطرابات طيف التوحد" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 94 (5): 677-694 . doi : 10.1016/j.ajhg.2014.03.018 . PMC 4067558. PMID 24768552 .   
  21. ↑ ليفي، دان؛ رونيموس، مايكل؛ يامروم، بوريس؛ لي، يون-ها؛ ليوتا، أنتوني؛ كيندال، جود؛ ماركس، ستيفن؛ لاكشمي، ب.؛ باي، ديبا؛ يي، كيني؛ بوجا، أندرياس؛ كريجر، أبا؛ يون، سيونغتاي؛ تروج، جينيفر؛ رودجرز، ليندا؛ يوسيفوف، إيفان؛ ويجلر، مايكل (يونيو 2011). "تغيرات نادرة في عدد النسخ، سواءً كانت طفرات جديدة أو منقولة، في اضطرابات طيف التوحد" . مجلة نيرون . 70 (5): 886-897 . doi : 10.1016/j.neuron.2011.05.015 . PMID 21658582. S2CID 11132936 .  
  22. ^ ساندرز، ستيفان ج. إركان سينسيك، أ. جولهان؛ هوس، فانيسا؛ لو، روي؛ مورثا، مايكل T.؛ مورينو دي لوكا، دانيال؛ تشو، سو ه.؛ مورو، مايكل ب. غوبتا، أبها ر.؛ طومسون، سوزان أ. ماسون، كريستوفر E.؛ بيلجوفار، كايا؛ سيليستينو سوبر، باتريشيا بي إس؛ تشوي، موريم؛ كروفورد، إميلي L.؛ ديفيس، ليا؛ ديفيس رايت، نيكول ر.؛ دودابكار، راهول م.؛ ديكولا، مايكل؛ ديلولو، نيكولاس م. فرنانديز، توماس V.؛ فيلدينغ سينغ، فيكرام؛ فيشمان، دانيال O.؛ فرام، ستيفاني. جاراجالويان، روبن؛ جوه، جيرالد س. كاميلا، سيندوجا؛ كلي، لامبرتوس. لوي، جينيفر ك.؛ لوند، ساباتا سي؛ ماكجرو، آنا د.؛ ماير، كايل أ. موفات، وليام J.؛ مردوخ، جون د.؛ أوروك، بريان ج.؛ أوبر، جوردون T.؛ بوتنجر، ريبيكا س.؛ روبيسون، ميلاني ج.؛ سونغ، يوون؛ وانغ، تشي؛ ياسبان، بريان L.؛ يو، تيموثي دبليو؛ يوركيويتز، إيلانا ر.؛ بوديت، آرثر L.؛ كانتور، ريتا م. كورلاند، مارتن؛ جريس، دوروثي E.؛ جونيل، مراد؛ ليفتون، ريتشارد ب. ماني، شريكانت م.؛ مارتن، دونا م. شو، تشاد أ؛ شيلدون، مايكل. تيشفيلد، جاي أ. والش، كريستوفر أ؛ مورو ، إريك م. ليدبيتر، ديفيد هـ؛ فومبون، اريك. يا رب كاترين. مارتن، كريستا ليس؛ بروكس، أندرو آي؛ سوتكليف، جيمس إس؛ كوك، إدوين إتش؛ غيشويند، دانيال؛ رودر، كاثرين ؛ ديفلين، بيرني؛ ستيت، ماثيو دبليو (يونيو 2011). "ترتبط التغيرات المتكررة والمستجدة في عدد النسخ، بما في ذلك تضاعفات منطقة متلازمة ويليامز 7q11.23، ارتباطًا وثيقًا بالتوحد" . مجلة نيرون . 70 (5): 863-885 . doi : 10.1016/j.neuron.2011.05.002 . PMC 3939065. PMID 21658581 .  
  23. ↑ جونسون، ماثيو إي.؛ فيجيانو، لويجي؛ بيلي، جيفري أ.؛ عبد الرؤوف، منى؛ جودوين، جراهام؛ روكي، ماريانو؛ إيخلر، إيفان إي. (2001). "الانتقاء الإيجابي لعائلة جينية خلال ظهور البشر والقردة الأفريقية". مجلة نيتشر . 413 (6855): 514-519 . Bibcode : 2001Natur.413..514J . doi : 10.1038/35097067 . PMID: 11586358. S2CID : 4327069 .  
  24. ↑ ريدون، ريتشارد؛ إيشيكاوا، شومبي؛ فيتش، كارين ر.؛ فيوك، لارس؛ بيري، جورج هـ.؛ أندروز، ت. دانيال؛ فيجلر، هايك؛ شابيرو، مايكل هـ.؛ وآخرون . (2006). "التنوع العالمي في عدد النسخ في الجينوم البشري" . مجلة نيتشر . 444 (7118): 444-454 . Bibcode : 2006Natur.444..444R . doi : 10.1038/nature05329 . PMC 2669898. PMID 17122850 .   
  25. ↑ غونزاليس، إي.؛ كولكارني، هـ.؛ بوليفار، هـ.؛ مانغانو، أ.؛ سانشيز، ر.؛ كاتانو، ج.؛ نيبس، ر. ج.؛ فريدمان، ب. إ.؛ وآخرون . (2005). "تأثير التضاعفات القطعية المحتوية على جين CCL3L1 على قابلية الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول/الإيدز". مجلة ساينس . 307 (5714): 1434-1440 . Bibcode : 2005Sci...307.1434G . doi : 10.1126/science.1101160 . PMID 15637236. S2CID 8815153 .   
  26. ↑ بوب، ك. ل.؛ بوفي، د.؛ باكلي، د.؛ هاوجن، إ.؛ كيبوكاوا، م.؛ بادوك، م.؛ بالميري، أ.؛ سوبرامانيان، س.؛ وآخرون . (2006). "مسح الجينوم البشري لا يكشف عن أي مواقع جينية جديدة خاضعة للاختيار المتوازن القديم" . علم الوراثة . 173 (4): 2165-2177 . doi : 10.1534/genetics.106.055715 . PMC 1569689. PMID 16751668 .   
  27. ↑ "Human hg38 chr1:11,102,837-11,267,747 UCSC Genome Browser v374" .
  28. ↑ "نظرة عامة على التباين الهيكلي" .
  29. 1 2 تاتيني، لورينزو؛ دوريزيو، رومينا؛ ماجي، ألبرتو (2015). "الكشف عن المتغيرات البنيوية الجينومية من بيانات التسلسل من الجيل التالي" . مجلة Frontiers in Bioengineering and Biotechnology . 3 (92): 92. doi : 10.3389/fbioe.2015.00092 . PMC 4479793. PMID 26161383 .  
  30. 1 2 3 4 5 فيوك، ل.؛ كارسون، أ.ر.؛ شير، س.و. (2006). "التنوع البنيوي في الجينوم البشري". مجلة نيتشر ريفيوز جينيتكس . 7 (2): 85-97 . doi : 10.1038/nrg1767 . PMID 16418744. S2CID 17255998 .  
  31. ↑ كوربل، جيه أو، أوربان، إيه إي، أفورتيت، جيه بي، جودوين، بي، جروبيرت، إف، سيمونز، جيه إف، كيم، بي إم، بالييف، دي، كاريرو، إن جيه، دو، إل، تايلون، بي إي، تشين، زد، تانزر، إيه، سوندرز، إيه سي، تشي، جيه، يانغ، إف، كارتر، إن بي، هيرلز، إم إي، وايزمان، إس إم، هاركينز، تي تي، جيرستين، إم بي، إيغولم، إم، سنايدر، إم (أكتوبر 2007). "يكشف رسم الخرائط المزدوجة عن تنوع هيكلي واسع النطاق في الجينوم البشري" . مجلة ساينس . 318 (5849): 420-426 . Bibcode : 2007Sci ... 318..420K . doi : 10.1126/science.1149504 . PMC 2674581. PMID 17901297 .  
  32. ↑ ألكان، كان؛ كو، برادلي ب.؛ إيخلر، إيفان إي. (2011). "اكتشاف التباين البنيوي للجينوم وتحديد النمط الجيني" . مجلة نيتشر ريفيوز جينيتكس . 12 (5): 363-376 . doi : 10.1038/nrg2958 . PMC 4108431. PMID 21358748 .  
  33. ^ كوزنيار، أرنولد. ماسن، جايسون؛ فيرهوفن، ستيفان؛ سانتواري، لوكا؛ شنايدر، كارل؛ كلوسترمان، ويجارد ب. دي ريدر، جيروين (2020). "sv-callers: سير عمل متوازي محمول للغاية للكشف عن المتغيرات الهيكلية في بيانات تسلسل الجينوم الكامل" . بيرج . 8 (5): 2167-8359 . دوى : 10.7717/peerj.8214 . بمك 6951283 . بميد 31934500 .  
  34. ^ إيبرت بي، أودانو با، تشو كيو، رودريغيز-مارتن بي، بوروبسكي د، بوندر إم جي، سولوفاري أ، إبلر جي، تشو دبليو، سيرا ماري آر، يلماز إف، تشاو إكس، هسيه بي، لي جيه، كومار إس، لين جيه، راوش تي، تشن واي، رن جيه، سانتامارينا إم، هوبس دبليو، أشرف إتش، تشوانغ إن تي، يانغ إكس، مونسون KM، Lewis AP، Fairley S، Tallon LJ، Clarke WE، Basile AO، Byrska-Bishop M، Corvelo A، Evani US، Lu TY، Chaisson MJ، Chen J، Li C، Brand H، Wenger AM، Ghareghani M، Harvey WT، Raeder B، Hasenfeld P، Regier AA، Abel HJ، Hall IM، Flicek P، Stegle O، Gerstein MB، توبيو جي إم، مو زد، لي YI، Shi X، Hastie AR، Ye K، Chong Z، Sanders AD، Zody MC، Talkowski ME، Mills RE، Devine SE، Lee C، Korbel JO، Marschall T، Eichler EE (أبريل 2021). "الجينومات البشرية المتنوعة المُحددة النمط الفرداني والتحليل المتكامل للتغيرات البنيوية" . مجلة ساينس . 372 (6537). doi : 10.1126/science.abf7117 . PMC 8026704. PMID 33632895 .