اختلاف رقم النسخة

الموسوعة الحرة

لقد أدى هذا التضاعف الجيني إلى تباين في عدد النسخ. فالآن أصبح الكروموسوم يحتوي على نسختين من هذا الجزء من الحمض النووي، بدلاً من نسخة واحدة.

تباين عدد النسخ ( CNV ) هو ظاهرة تتكرر فيها أقسام الجينوم ويختلف عدد التكرارات في الجينوم بين الأفراد. [1] تباين عدد النسخ هو نوع من التباين الهيكلي : على وجه التحديد، هو نوع من تكرار أو حدث حذف يؤثر على عدد كبير من أزواج القواعد. [2] قد يتكون ما يقرب من ثلثي الجينوم البشري بالكامل من التكرارات [3] ويمكن تصنيف 4.8-9.5٪ من الجينوم البشري على أنه اختلافات في عدد النسخ. [4] في الثدييات ، تلعب اختلافات عدد النسخ دورًا مهمًا في توليد التباين الضروري في السكان بالإضافة إلى النمط الظاهري للمرض. [1]

يمكن تصنيف الاختلافات في عدد النسخ بشكل عام إلى مجموعتين رئيسيتين: التكرارات القصيرة والتكرارات الطويلة. ومع ذلك، لا توجد حدود واضحة بين المجموعتين ويعتمد التصنيف على طبيعة المواضع محل الاهتمام. تشمل التكرارات القصيرة بشكل أساسي تكرارات ثنائي النوكليوتيد (نوكليوتيدتان متكررتان مثل ACACAC...) وتكرارات ثلاثية النوكليوتيدات. تشمل التكرارات الطويلة تكرارات الجينات بأكملها. هذا التصنيف القائم على حجم التكرار هو النوع الأكثر وضوحًا من التصنيف حيث أن الحجم عامل مهم في فحص أنواع الآليات التي من المرجح أن تؤدي إلى التكرارات، [5] ومن ثم التأثيرات المحتملة لهذه التكرارات على النمط الظاهري.

أنواع وإعادة ترتيب الكروموسومات

أحد أشهر الأمثلة على تباين عدد النسخ القصيرة هو تكرار ثلاثي النوكليوتيدات لأزواج قواعد CAG في جين هنتنجتين المسؤول عن الاضطراب العصبي مرض هنتنجتون . [6] بالنسبة لهذه الحالة المعينة، بمجرد تكرار ثلاثي النوكليوتيد CAG أكثر من 36 مرة في توسع تكرار ثلاثي النوكليوتيد ، فمن المرجح أن يتطور مرض هنتنجتون في الفرد ومن المرجح أن يرثه نسله. [6] يرتبط عدد تكرارات ثلاثي النوكليوتيد CAG عكسياً بعمر ظهور مرض هنتنجتون. [7] غالبًا ما يُعتقد أن هذه الأنواع من التكرارات القصيرة ترجع إلى أخطاء في نشاط البوليميراز أثناء التضاعف بما في ذلك انزلاق البوليميراز وتبديل القالب وتبديل الشوكة والتي سيتم مناقشتها بالتفصيل لاحقًا. يؤدي حجم التكرار القصير لهذه الاختلافات في عدد النسخ إلى حدوث أخطاء في البوليميراز حيث أن هذه المناطق المتكررة معرضة للتعرّف الخاطئ من قبل البوليميراز وقد يتم تكرار المناطق المكررة مرة أخرى، مما يؤدي إلى نسخ إضافية من التكرار. [8] بالإضافة إلى ذلك، إذا كانت تكرارات الثلاثي النوكليوتيد هذه في نفس إطار القراءة في الجزء المشفر من الجين، فقد يؤدي ذلك إلى سلسلة طويلة من نفس الأحماض الأمينية ، مما قد يؤدي إلى تكوين تجمعات بروتينية في الخلية، [7] وإذا سقطت هذه التكرارات القصيرة في الجزء غير المشفر من الجين، فقد تؤثر على التعبير الجيني والتنظيم. من ناحية أخرى، فإن عددًا متغيرًا من تكرارات الجينات بأكملها أقل شيوعًا في الجينوم. أحد الأمثلة على تكرار الجين الكامل هو جين ألفا أميليز 1 ( AMY1 ) الذي يشفر ألفا أميليز والذي يحتوي على اختلاف كبير في عدد النسخ بين مجموعات سكانية مختلفة ذات أنظمة غذائية مختلفة. [9] على الرغم من أن الآلية المحددة التي تسمح لجين AMY1 بزيادة أو تقليل عدد نسخه لا تزال موضوع نقاش، إلا أن بعض الفرضيات تشير إلى أن الانضمام النهائي غير المتجانس أو الانضمام النهائي بوساطة التماثل الدقيق هو المسؤول على الأرجح عن تكرارات الجينات الكاملة هذه. [9] إن تكرار الجينات بأكملها له تأثيرات فورية على التعبير عن هذا الجين المعين، وحقيقة أن تباين عدد نسخ جين AMY1 كان مرتبطًا بالنظام الغذائي هو مثال رائع للتكيف التطوري البشري الحديث. [9]على الرغم من أن هذه هي المجموعات العامة التي يتم تجميع اختلافات عدد النسخ فيها، فإن العدد الدقيق للأزواج القاعدية التي تؤثر عليها اختلافات عدد النسخ يعتمد على المواضع المحددة ذات الاهتمام. حاليًا، باستخدام البيانات من جميع اختلافات عدد النسخ المبلغ عنها، يبلغ متوسط ​​حجم متغير عدد النسخ حوالي 118 كيلو بايت، والوسيط حوالي 18 كيلو بايت. [10]

من حيث البنية البنيوية لاختلافات عدد النسخ، اقترحت الأبحاث وحددت مناطق النقاط الساخنة في الجينوم حيث تكون اختلافات عدد النسخ أكثر ثراءً بأربع مرات. [2] تم تعريف مناطق النقاط الساخنة هذه على أنها مناطق تحتوي على تكرارات طويلة متشابهة بنسبة 90-100٪ تُعرف باسم التكرارات القطعية إما مترادفة أو متناثرة والأهم من ذلك، أن مناطق النقاط الساخنة هذه لديها معدل متزايد من إعادة ترتيب الكروموسومات . [2] كان يُعتقد أن عمليات إعادة ترتيب الكروموسومات واسعة النطاق هذه تؤدي إلى تباين طبيعي وأمراض وراثية ، بما في ذلك اختلافات عدد النسخ. [1] علاوة على ذلك، فإن نقاط تباين عدد النسخ هذه متسقة في العديد من السكان من قارات مختلفة، مما يعني أن هذه النقاط الساخنة إما اكتسبتها جميع السكان بشكل مستقل وانتقلت عبر الأجيال، أو تم اكتسابها في التطور البشري المبكر قبل انقسام السكان، ويبدو الأخير أكثر ترجيحًا. [1] أخيرًا، لا يبدو أن التحيزات المكانية للموقع الذي تنتشر فيه الاختلافات في عدد النسخ بكثافة تحدث في الجينوم. [1] على الرغم من اكتشافه في الأصل من خلال التهجين الموضعي الفلوري وتحليل الميكروساتلايت أن تكرارات عدد النسخ موضعية في مناطق متكررة للغاية مثل التيلوميرات والسنتروميرات والكروماتين غير المتجانس ، [11] إلا أن الدراسات الحديثة على مستوى الجينوم خلصت إلى خلاف ذلك. [2] أي أن المناطق تحت التيلوميرات والمناطق المحيطة بالسنترومير هي حيث توجد معظم نقاط إعادة ترتيب الكروموسومات الساخنة، ولا يوجد زيادة كبيرة في اختلافات عدد النسخ في تلك المنطقة. [2] علاوة على ذلك، لا تحتوي مناطق نقاط إعادة ترتيب الكروموسومات الساخنة هذه على أعداد جينية منخفضة، مما يعني مرة أخرى أن هناك تحيزًا مكانيًا ضئيلًا للموقع الجينومي لاختلافات عدد النسخ. [2]

الكشف والتعريف

كان يُعتقد في البداية أن تباين عدد النسخ يشغل جزءًا صغيرًا للغاية ولا يُذكر من الجينوم من خلال الملاحظات الخلوية الوراثية . [12] ارتبطت تباينات عدد النسخ عمومًا فقط بتكرارات مترادفة صغيرة أو اضطرابات وراثية محددة، [13] لذلك، تم فحص تباينات عدد النسخ في البداية فقط من حيث المواضع المحددة. ومع ذلك، أدت التطورات التكنولوجية إلى زيادة عدد الطرق الدقيقة للغاية لتحديد ودراسة تباينات عدد النسخ. تمت دراسة تباينات عدد النسخ في الأصل من خلال التقنيات الخلوية الوراثية، وهي التقنيات التي تسمح للمرء بمراقبة البنية الفيزيائية للكروموسوم. [12] إحدى هذه التقنيات هي التهجين الموضعي الفلوري (FISH) والذي يتضمن إدخال مجسات فلورية تتطلب درجة عالية من التكامل في الجينوم للارتباط. [10] كما تم استخدام التهجين الجينومي المقارن بشكل شائع للكشف عن تباينات عدد النسخ من خلال تصور الفلوروفور ثم مقارنة طول الكروموسومات. [10]

أدت التطورات الحديثة في تقنيات الجينوم إلى ظهور العديد من الطرق المهمة ذات الدقة الجينومية العالية للغاية ونتيجة لذلك، تم الإبلاغ عن عدد متزايد من الاختلافات في عدد النسخ في الجينوم. [10] في البداية، تضمنت هذه التطورات استخدام مجموعة كروموسوم اصطناعي بكتيري (BAC) مع حوالي 1 ميغا بايت من الفواصل الزمنية في جميع أنحاء الجين بأكمله، [14] يمكن لمجموعة BAC أيضًا اكتشاف اختلافات عدد النسخ في نقاط إعادة الترتيب مما يسمح باكتشاف 119 اختلافًا جديدًا في عدد النسخ. [2] أحدث التسلسل الجينومي عالي الإنتاجية ثورة في مجال الجينوم البشري وتم إجراء دراسات حاسوبية للكشف عن اختلافات عدد النسخ في الجينوم. [2] تمت مقارنة التسلسلات المرجعية بتسلسلات أخرى ذات أهمية باستخدام الفوسميدات من خلال التحكم الصارم في استنساخ الفوسميد ليكون 40 كيلو بايت. [15] ستوفر قراءات نهاية التسلسل معلومات كافية لمواءمة التسلسل المرجعي مع التسلسل المطلوب، ويمكن ملاحظة أي محاذاة خاطئة بسهولة وبالتالي نستنتج أنها اختلافات في عدد النسخ داخل تلك المنطقة من الاستنساخ. [15] يوفر هذا النوع من تقنية الكشف دقة جينومية عالية وموقعًا دقيقًا للتكرار في الجينوم، ويمكنه أيضًا الكشف عن أنواع أخرى من التباين البنيوي مثل الانعكاسات. [10]

بالإضافة إلى ذلك، هناك طريقة أخرى للكشف عن تباين عدد النسخ وهي استخدام تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs). [10] ونظرًا لوفرة بيانات تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة البشرية، فقد تغير اتجاه الكشف عن تباين عدد النسخ للاستفادة من هذه التعددات. [16] واستنادًا إلى حقيقة أن إعادة التركيب البشري نادرة نسبيًا وأن العديد من أحداث إعادة التركيب تحدث في مناطق معينة من الجينوم تُعرف باسم نقاط إعادة التركيب الساخنة، يمكن استخدام اختلال التوازن الارتباطي لتحديد تباينات عدد النسخ. [16] وقد بُذلت جهود في ربط تباينات عدد النسخ بتعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة للنمط الوراثي المحدد من خلال تحليل اختلال التوازن الارتباطي، وباستخدام هذه الارتباطات، يكون المرء قادرًا على التعرف على تباينات عدد النسخ في الجينوم باستخدام تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة كعلامات. تُستخدم تقنيات التسلسل من الجيل التالي بما في ذلك تسلسل القراءة القصيرة والطويلة بشكل متزايد في الوقت الحاضر وبدأت في استبدال التقنيات القائمة على المصفوفة للكشف عن تباينات عدد النسخ. [17] [18]

الآلية الجزيئية

هناك نوعان رئيسيان من الآلية الجزيئية لتكوين اختلافات في عدد النسخ: تعتمد على التماثل وغير تعتمد على التماثل. [5] وعلى الرغم من طرح العديد من الاقتراحات، فإن معظم هذه النظريات هي تكهنات وتخمينات. لا يوجد دليل قاطع يربط بين اختلاف معين في عدد النسخ وآلية محددة.

تمثيل بياني لعملية إعادة التركيب المتماثل غير الأليلي. هنا، يمثل الجين X الجين المطلوب ويمثل الخط الأسود الكروموسوم. عندما يكون الكروموسومان المتماثلان غير متوافقين وتحدث عملية إعادة التركيب، فقد يؤدي ذلك إلى تكرار الجين.

واحدة من أفضل النظريات المعترف بها والتي تؤدي إلى اختلافات في عدد النسخ وكذلك الحذف والانعكاسات هي إعادة التركيب المتجانس غير الأليلي . [19] أثناء إعادة التركيب الانقسامي الاختزالي ، تتزاوج الكروموسومات المتجانسة وتشكل كسرين مزدوجي السلسلة يؤديان إلى تقاطعات هوليداي . ومع ذلك، في الآلية الشاذة، أثناء تكوين تقاطعات هوليداي، تكون كسرات السلسلة المزدوجة غير محاذية ويهبط التقاطع في مواضع غير أليلية على نفس الكروموسوم. عندما يتم حل تقاطع هوليداي، يسمح حدث التقاطع غير المتكافئ بنقل المادة الوراثية بين الكروموسومين المتماثلين، ونتيجة لذلك، يتكرر جزء من الحمض النووي على كلا المتماثلين. [19] نظرًا لأن المناطق المتكررة لم تعد تنفصل بشكل مستقل ، فإن المنطقة المكررة من الكروموسوم موروثة. نوع آخر من آلية إعادة التركيب المتماثل التي يمكن أن تؤدي إلى اختلاف عدد النسخ يُعرف باسم التضاعف الناجم عن الانقطاع. [20] عندما يحدث انقطاع مزدوج السلسلة في الجينوم بشكل غير متوقع، تقوم الخلية بتنشيط المسارات التي تتوسط إصلاح الانقطاع. [20] يمكن أن تؤدي الأخطاء في إصلاح الانقطاع، على غرار إعادة التركيب المتماثل غير الأليلي، إلى زيادة في عدد نسخ منطقة معينة من الجينوم. أثناء إصلاح الانقطاع المزدوج السلسلة، يمكن للطرف المكسور أن يغزو كروموسومه المتماثل بدلاً من إعادة الانضمام إلى الشريط الأصلي. [20] كما هو الحال في آلية إعادة التركيب المتماثل غير الأليلي، يتم نقل نسخة إضافية من منطقة معينة إلى كروموسوم آخر، مما يؤدي إلى حدث تكرار. علاوة على ذلك، وجد أن بروتينات الكوهيسين تساعد في نظام إصلاح الانقطاعات المزدوجة السلسلة من خلال تثبيت الطرفين على مقربة مما يمنع غزو الأطراف بين الكروموسومات. [21] إذا تأثر نشاط الكوهيسين لأي سبب، مثل تنشيط الحمض النووي الريبي الريبوسومي ، فقد يكون هناك زيادة محلية في أخطاء إصلاح الكسر ذات السلسلة المزدوجة. [21]

الفئة الأخرى من الآليات المحتملة التي يُفترض أنها تؤدي إلى اختلافات في عدد النسخ تعتمد على الآليات غير المتجانسة. للتمييز بين هذه الآليات والآليات القائمة على المتجانسة، يجب على المرء أن يفهم مفهوم التماثل. يتضمن الاقتران المتماثل للكروموسومات استخدام خيوط الحمض النووي المتشابهة للغاية مع بعضها البعض (~ 97٪) ويجب أن تكون هذه الخيوط أطول من طول معين لتجنب الاقترانات القصيرة ولكن المتشابهة للغاية. [5] من ناحية أخرى، تعتمد الاقترانات غير المتجانسة على عدد قليل فقط من أزواج القواعد المتشابهة بين سلسلتين، وبالتالي من الممكن تبادل المواد الجينية أو تكرارها في عملية إصلاحات السلسلة المزدوجة غير المتجانسة. [5]

أحد أنواع الآليات القائمة على غير المتجانسة هو آلية الوصل النهائي غير المتجانس أو آلية الوصل النهائي المتجانس الدقيق . [22] تشارك هذه الآليات أيضًا في إصلاح الكسور ذات الشريطتين ولكنها لا تتطلب أي تشابه أو تشابه دقيق محدود. [5] عندما يتم إصلاح هذه الخيوط، غالبًا ما تكون هناك عمليات حذف أو إدخالات صغيرة مضافة إلى الشريط المُصلح. من الممكن أن يتم إدراج العناصر العكسية في الجينوم من خلال نظام الإصلاح هذا. [22] إذا تم إدراج العناصر العكسية في موضع غير أليلي على الكروموسوم، فإن إعادة التركيب الانقسامي الاختزالي يمكن أن تدفع الإدراج إلى إعادة دمجه في نفس الشريط كنسخة موجودة بالفعل من نفس المنطقة. آلية أخرى هي دورة الانكسار والاندماج والجسر والتي تنطوي على كروماتيدات شقيقة فقدت كل منهما منطقتها الطرفية بسبب الكسور ذات الشريطتين. [23] يقترح أن هذه الكروماتيدات الشقيقة سوف تندمج معًا لتكوين كروموسوم ثنائي المركز ، ثم تنفصل إلى نواتين مختلفتين. [23] نظرًا لأن فصل الكروموسوم ثنائي المركز يسبب كسرًا مزدوج السلسلة، يمكن أن تندمج المناطق النهائية مع كسر مزدوج السلسلة آخر وتكرر الدورة. [23] يمكن أن يتسبب اندماج اثنين من الكروماتيدات الشقيقة في مضاعفة معكوسة وعندما تتكرر هذه الأحداث طوال الدورة، ستتكرر المنطقة المقلوبة مما يؤدي إلى زيادة في عدد النسخ. [23] الآلية الأخيرة التي يمكن أن تؤدي إلى اختلافات في عدد النسخ هي انزلاق البوليميراز، والذي يُعرف أيضًا باسم تبديل القالب. [24] أثناء تكرار الحمض النووي الطبيعي، يلزم البوليميراز الموجود على الشريط المتأخر بفك منطقة التضاعف وإعادة تثبيتها باستمرار. [24] عندما توجد تكرارات صغيرة الحجم في تسلسل الحمض النووي بالفعل، يمكن أن "يتشوش" البوليميراز عندما يعيد تثبيته لمواصلة التضاعف وبدلاً من تثبيته على أزواج القواعد الصحيحة، فقد يقوم بنقل بضعة أزواج قواعد وتكرار جزء من المنطقة المكررة مرة أخرى. [24] لاحظ أنه على الرغم من ملاحظة ذلك تجريبياً وهو آلية مقبولة على نطاق واسع، إلا أن التفاعلات الجزيئية التي أدت إلى هذا الخطأ تظل غير معروفة. بالإضافة إلى ذلك، نظرًا لأن هذا النوع من الآلية يتطلب من البوليميراز القفز حول خيط الحمض النووي ومن غير المرجح أن يتمكن البوليميراز من إعادة التثبيت في مكان آخر على بعد بضعة كيلو قاعدة، وبالتالي فإن هذا ينطبق بشكل أكبر على التكرارات القصيرة مثل تكرارات ثنائي النوكليوتيد أو ثلاثي النوكليوتيد. [25]

جين ألفا أميليز

الجدول الزمني للتغير في النظام الغذائي للإنسان البدائي خلال العصر الحجري القديم المتأخر والعصر الحجري الوسيط والعصر الحجري الحديث. وكما نرى، فقد تم استهلاك الخضراوات الجذرية الغنية بالنشا منذ حوالي 20 ألف عام عندما كان من المقدر أن يزداد عدد الجين ثنائي الصبغيات AMY1 .

الأميليز هو إنزيم في اللعاب مسؤول عن تحلل النشا إلى سكريات أحادية ، ويتم ترميز أحد أنواع الأميليز بواسطة جين ألفا أميليز ( AMY1 ). [9] يعد موضع AMY1 ، بالإضافة إلى إنزيم الأميليز، أحد أكثر الجينات التي تمت دراستها وتسلسلها على نطاق واسع في الجينوم البشري. تم العثور على نظائره أيضًا في الرئيسيات الأخرى، وبالتالي فمن المحتمل أن يكون جين AMY1 الرئيسي هو سلف جين AMY1 البشري وقد تم تكييفه في وقت مبكر من تطور الرئيسيات. [9] يعد AMY1 أحد أكثر الجينات التي تمت دراستها جيدًا والتي تحتوي على مجموعة واسعة من الأعداد المتغيرة من النسخ في مختلف السكان البشريين. [9] يعد جين AMY1 أيضًا أحد الجينات القليلة التي تمت دراستها والتي أظهرت أدلة مقنعة تربط بين وظيفتها البروتينية وعدد نسخها. [9] من المعروف أن عدد النسخ يغير مستويات النسخ والترجمة لجين معين، ومع ذلك فقد أظهرت الأبحاث أن العلاقة بين مستويات البروتين وعدد النسخ متغيرة. [ 26] في جينات AMY1 للأمريكيين الأوروبيين، وجد أن تركيز الأميليز اللعابي يرتبط ارتباطًا وثيقًا بعدد نسخ جين AMY1 . [9] ونتيجة لذلك، تم طرح فرضية مفادها أن عدد نسخ جين AMY1 يرتبط ارتباطًا وثيقًا بوظيفته البروتينية، وهي هضم النشا. [9]

وُجِد أن عدد نسخ جين AMY1 مرتبط بمستويات مختلفة من النشا في الأنظمة الغذائية لسكان مختلفين. [9] تم تصنيف ثماني مجموعات سكانية من قارات مختلفة إلى أنظمة غذائية عالية النشا وأنظمة غذائية منخفضة النشا وتم تصور عدد نسخ جين AMY1 الخاصة بهم باستخدام FISH عالي الدقة و qPCR . [9] وُجِد أن مجموعات النظام الغذائي عالي النشا والتي تتكون من السكان اليابانيين والهادزا والأوروبيين الأمريكيين كان لديها متوسط ​​عدد نسخ AMY1 أعلى بكثير (أعلى مرتين) من مجموعات النظام الغذائي منخفض النشا بما في ذلك سكان بياكا ومبوتي وداتوج وياكوت. [9] وقد افترض أن مستويات النشا في النظام الغذائي العادي للشخص، وهو الركيزة لـ AMY1، يمكن أن تؤثر بشكل مباشر على عدد نسخ جين AMY1 . [9] نظرًا لأنه تم التوصل إلى أن عدد نسخ AMY1 يرتبط ارتباطًا مباشرًا بأميليز اللعاب، [9] فكلما زاد النشا الموجود في النظام الغذائي اليومي للسكان، كان من الأفضل من الناحية التطورية وجود نسخ متعددة من جين AMY1 . كان جين AMY1 أول جين يقدم دليلاً قويًا على التطور على المستوى الجيني الجزيئي . [26] وعلاوة على ذلك، باستخدام التهجين الجينومي المقارن ، تمت مقارنة الاختلافات في عدد نسخ الجينومات بأكملها للسكان اليابانيين بتلك الخاصة بسكان ياكوت. [9] وقد وجد أن اختلاف عدد نسخ جين AMY1 كان مختلفًا بشكل كبير عن اختلاف عدد النسخ في الجينات أو المناطق الأخرى من الجينوم، مما يشير إلى أن جين AMY1 كان تحت ضغط انتقائي قوي لم يكن له تأثير يذكر على الاختلافات الأخرى في عدد النسخ. [9] أخيرًا، تمت مقارنة تباين طول 783 ميكروساتلايت بين السكانين بتباين عدد نسخ جين AMY1 . وُجِد أن نطاق عدد نسخ جين AMY1 كان أكبر من ذلك الموجود في أكثر من 97% من الأقمار الصناعية الدقيقة التي تم فحصها. [9] وهذا يعني أن الانتقاء الطبيعي لعب دورًا كبيرًا في تشكيل العدد المتوسط ​​لجينات AMY1 في هذين السكانين. [9] ومع ذلك، نظرًا لأنه تمت دراسة ستة سكان فقط، فمن المهم النظر في إمكانية وجود عوامل أخرى في نظامهم الغذائي أو ثقافتهم أثرت على عدد نسخ AMY1 بخلاف النشا.

شجرة تطورية مبسطة لسلالة القردة العليا وعدد جينات AMY1 ثنائية الصبغيات التي يمتلكها كل نوع. يظهر عدد جين AMY1 زيادة بعد الانقسام مع سلالة الشمبانزي.

على الرغم من أنه من غير الواضح متى بدأ عدد نسخ جين AMY1 في الزيادة، فمن المعروف والمؤكد أن جين AMY1 كان موجودًا في الرئيسيات المبكرة. وُجِد أن الشمبانزي ، أقرب الأقارب التطوريين للإنسان، لديه نسختان ثنائيتا الصبغيات من جين AMY1 متطابقتان في الطول مع جين AMY1 البشري، [9] وهو أقل بكثير من جين البشر. من ناحية أخرى، وُجِد أن البونوبو ، وهو أيضًا قريب من البشر الحديثين، لديه أكثر من نسختين ثنائيتي الصبغيات من جين AMY1 . [9] ومع ذلك، تم تسلسل جينات AMY1 للبونوبو وتحليلها، وتبين أن تسلسلات ترميز جينات AMY1 قد تعطلت، مما قد يؤدي إلى إنتاج أميليز اللعاب المختل. [9] يمكن الاستدلال من النتائج على أن الزيادة في عدد نسخ AMY1 للبونوبو من المحتمل ألا ترتبط بكمية النشا في نظامهم الغذائي. وقد افترض الباحثون أيضًا أن الزيادة في عدد النسخ بدأت مؤخرًا خلال التطور المبكر للإنسان البدائي حيث لم يكن لدى أي من القردة العليا أكثر من نسختين من جين AMY1 الذي أنتج بروتينًا وظيفيًا. [9] بالإضافة إلى ذلك، تم التكهن بأن الزيادة في عدد نسخ AMY1 بدأت منذ حوالي 20000 عام عندما تحول البشر من نمط حياة الصيادين إلى المجتمعات الزراعية ، وهو أيضًا عندما اعتمد البشر بشكل كبير على الخضروات الجذرية الغنية بالنشا. [9] تفتقر هذه الفرضية، على الرغم من منطقيتها، إلى أدلة تجريبية بسبب الصعوبات في جمع المعلومات حول تحول الأنظمة الغذائية البشرية، وخاصة الخضروات الجذرية الغنية بالنشا حيث لا يمكن ملاحظتها أو اختبارها بشكل مباشر. سمحت الاختراقات الحديثة في تسلسل الحمض النووي للباحثين بتسلسل الحمض النووي الأقدم مثل الحمض النووي لإنسان نياندرتال بدرجة معينة من الدقة. ربما يمكن أن يوفر تسلسل الحمض النووي لإنسان نياندرتال علامة زمنية حول متى زاد عدد نسخ جين AMY1 ويقدم نظرة ثاقبة للنظام الغذائي البشري وتطور الجينات.

حاليًا، من غير المعروف الآلية التي أدت إلى التكرار الأولي لجين الأميليز، ويمكن أن يعني ذلك أن إدراج تسلسلات الفيروسات الرجعية كان بسبب الانضمام غير المتجانس للنهايات، مما تسبب في تكرار جين AMY1 . [27] ومع ذلك، لا يوجد حاليًا أي دليل يدعم هذه النظرية وبالتالي تظل هذه الفرضية مجرد تخمين. يشير الأصل الحديث لجين AMY1 متعدد النسخ إلى أنه اعتمادًا على البيئة، يمكن أن يزيد عدد نسخ جين AMY1 وينخفض ​​بسرعة كبيرة نسبيًا مقارنة بالجينات التي لا تتفاعل بشكل مباشر مع البيئة. [26] يعد جين AMY1 مثالاً ممتازًا لكيفية تأثير جرعة الجينات على بقاء الكائن الحي في بيئة معينة. تمنح النسخ المتعددة لجين AMY1 أولئك الذين يعتمدون بشكل أكبر على الأنظمة الغذائية الغنية بالنشا ميزة تطورية، وبالتالي يستمر عدد نسخ الجينات المرتفع في السكان. [26]

خلايا المخ

بين الخلايا العصبية في الدماغ البشري ، تعد الاختلافات في عدد النسخ المشتقة جسديًا شائعة. [28] تُظهر الاختلافات في عدد النسخ تباينًا واسعًا (9 إلى 100٪ من الخلايا العصبية في الدماغ في دراسات مختلفة). يتراوح حجم معظم التغييرات بين 2 و 10 ميجا بايت مع تفوق عمليات الحذف على عمليات التضخيم بكثير. [28]

يبدو أن تكرار الجين وثلاثيته هو سبب نادر لمرض باركنسون ، على الرغم من أنه أكثر شيوعًا من الطفرات النقطية. [29]

ترتبط المتغيرات في عدد النسخ في جين RCL1 بمجموعة من النمط الظاهري العصبي النفسي عند الأطفال. [30]

العائلات الجينية والانتقاء الطبيعي

آلية محتملة لكيفية تسبب نسخ متعددة من جين ما في ظهور عائلة بروتينية على مر السنين من خلال الانتقاء الطبيعي. هنا، الجين X هو الجين الذي تم تكراره والجين X1 والجين X2 هما جينان اكتسبا طفرات وأصبحا مختلفين وظيفيًا عن الجين X.

في الآونة الأخيرة، كان هناك نقاش يربط بين اختلافات عدد النسخ وعائلات الجينات . تُعرَّف عائلات الجينات بأنها مجموعة من الجينات ذات الصلة التي تؤدي وظائف مماثلة ولكن لديها اختلافات زمنية أو مكانية طفيفة ومن المحتمل أن تكون هذه الجينات مستمدة من جين أسلاف واحد. [26] والسبب الرئيسي وراء ارتباط اختلافات عدد النسخ بعائلات الجينات هو أن هناك احتمالًا بأن تكون الجينات في عائلة ما قد اشتُقت من جين أسلاف واحد تم تكراره في نسخ مختلفة. [26] تتراكم الطفرات بمرور الوقت في الجينات ومع عمل الانتقاء الطبيعي على الجينات، تؤدي بعض الطفرات إلى مزايا بيئية تسمح بتوريث هذه الجينات وفي النهاية يتم فصل عائلات الجينات الواضحة. ومن الأمثلة على عائلة الجينات التي ربما تكون قد نشأت بسبب اختلافات عدد النسخ عائلة جين الغلوبين . عائلة جين الغلوبين عبارة عن شبكة معقدة من الجينات تتكون من جينات غلوبين ألفا وبيتا بما في ذلك الجينات التي يتم التعبير عنها في كل من الأجنة والبالغين وكذلك الجينات الزائفة . [31] تم الحفاظ على جميع جينات الغلوبين هذه في عائلة الغلوبين بشكل جيد ولا تختلف إلا بجزء صغير من الجين، مما يشير إلى أنها مشتقة من جين أسلاف مشترك، ربما بسبب تكرار جين الغلوبين الأولي. [31]

أظهرت الأبحاث أن الاختلافات في عدد النسخ أكثر شيوعًا بشكل ملحوظ في الجينات التي تشفر البروتينات التي تتفاعل بشكل مباشر مع البيئة مقارنة بالبروتينات التي تشارك في الأنشطة الخلوية الأساسية. [32] وقد اقترح أن تأثير جرعة الجين المصاحب لاختلاف عدد النسخ قد يؤدي إلى تأثيرات ضارة إذا تعطلت الوظائف الخلوية الأساسية، وبالتالي فإن البروتينات المشاركة في المسارات الخلوية تخضع لانتقاء تنقية قوي . [32] بالإضافة إلى ذلك، تعمل البروتينات معًا وتتفاعل مع بروتينات مسارات أخرى، لذلك من المهم النظر إلى تأثيرات الانتقاء الطبيعي على المسارات الجزيئية الحيوية بدلاً من البروتينات الفردية. مع ذلك، وجد أن البروتينات الموجودة في محيط المسار غنية باختلافات عدد النسخ بينما البروتينات الموجودة في مركز المسارات مستنفدة باختلافات عدد النسخ. [33] وقد تم توضيح أن البروتينات الموجودة في محيط المسار تتفاعل مع عدد أقل من البروتينات وبالتالي فإن التغيير في جرعة البروتين المتأثرة بتغيير في عدد النسخ قد يكون له تأثير أصغر على النتيجة الإجمالية للمسار الخلوي. [33]

انظر أيضا

مراجع

  1. ^ abcde McCarroll SA, Altshuler DM (يوليو 2007). "Copy-number variation and association studies of human disease". Nature Genetics . 39 (7 Suppl): S37-42. doi :10.1038/ng2080. PMID  17597780. S2CID  8521333.
  2. ^ abcdefgh Sharp AJ, Locke DP, McGrath SD, Cheng Z, Bailey JA, Vallente RU, et al. (يوليو 2005). "التكرارات القطاعية وتباين عدد النسخ في الجينوم البشري". المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 77 (1): 78–88. doi :10.1086/431652. PMC 1226196. PMID 15918152  . 
  3. ^ de Koning AP, Gu W, Castoe TA, Batzer MA, Pollock DD (ديسمبر 2011). "قد تشكل العناصر المتكررة أكثر من ثلثي الجينوم البشري". PLOS Genetics . 7 (12): e1002384. doi : 10.1371/journal.pgen.1002384 . PMC 3228813. PMID  22144907 . 
  4. ^ Zarrei M, MacDonald JR, Merico D, Scherer SW (مارس 2015). "خريطة تباين عدد النسخ للجينوم البشري". مراجعات الطبيعة. علم الوراثة . 16 (3): 172–83. doi :10.1038/nrg3871. hdl : 2027.42/146425 . PMID  25645873. S2CID  19697843.
  5. ^ abcde Hastings PJ, Lupski JR, Rosenberg SM, Ira G (أغسطس 2009). "Mechanisms of change in gene copy number". Nature Reviews. Genetics . 10 (8): 551–64. doi :10.1038/nrg2593. PMC 2864001. PMID 19597530  . 
  6. ^ ab "جين جديد يحتوي على تكرار ثلاثي النوكليوتيدات متوسع وغير مستقر على كروموسومات مرض هنتنغتون. مجموعة أبحاث مرض هنتنغتون التعاونية" (PDF) . Cell . 72 (6): 971–83. مارس 1993. doi :10.1016/0092-8674(93)90585-e. hdl : 2027.42/30901 . PMID  8458085. S2CID  802885.
  7. ^ ab Myers RH (أبريل 2004). "علم الوراثة لمرض هنتنغتون". NeuroRx . 1 (2): 255–62. doi :10.1602/neurorx.1.2.255. PMC 534940. PMID 15717026  . 
  8. ^ Albertini AM, Hofer M, Calos MP, Miller JH (يونيو 1982). "حول تكوين الحذف التلقائي: أهمية التشابهات التسلسلية القصيرة في توليد الحذف الكبير". Cell . 29 (2): 319–28. doi :10.1016/0092-8674(82)90148-9. PMID  6288254. S2CID  36657944.
  9. ^ abcdefghijklmnopqrstu vw Perry GH, Dominy NJ, Claw KG, Lee AS, Fiegler H, Redon R, et al. (أكتوبر 2007). "النظام الغذائي وتطور تباين عدد نسخ جين الأميليز البشري". Nature Genetics . 39 (10): 1256–60. doi :10.1038/ng2123. PMC 2377015. PMID  17828263 . 
  10. ^ abcdef Freeman JL, Perry GH, Feuk L, Redon R, McCarroll SA, Altshuler DM, et al. (أغسطس 2006). "تباين عدد النسخ: رؤى جديدة في تنوع الجينوم". Genome Research . 16 (8): 949–61. doi : 10.1101/gr.3677206 . PMID  16809666.
  11. ^ Bailey JA, Gu Z, Clark RA, Reinert K, Samonte RV, Schwartz S, et al. (أغسطس 2002). "Recent segmental duplications in the human genome". Science . 297 (5583): 1003–7. Bibcode :2002Sci...297.1003B. doi :10.1126/science.1072047. PMID  12169732. S2CID  16501865.
  12. ^ ab Jacobs PA, Browne C, Gregson N, Joyce C, White H (فبراير 1992). "تقديرات تواتر التشوهات الكروموسومية التي يمكن اكتشافها في الأطفال حديثي الولادة غير المختارين باستخدام مستويات معتدلة من الترابط". مجلة علم الوراثة الطبية . 29 (2): 103-8. doi :10.1136/jmg.29.2.103. PMC 1015848. PMID  1613759 . 
  13. ^ Inoue K, Lupski JR (2002). "الآليات الجزيئية للاضطرابات الجينومية". المراجعة السنوية لعلم الجينوم وعلم الوراثة البشرية . 3 : 199–242. doi : 10.1146/annurev.genom.3.032802.120023 . PMID  12142364.
  14. ^ Iafrate AJ, Feuk L, Rivera MN, Listewnik ML, Donahoe PK, Qi Y, et al. (سبتمبر 2004). "اكتشاف التباين واسع النطاق في الجينوم البشري". Nature Genetics . 36 (9): 949–51. doi : 10.1038/ng1416 . PMID  15286789.
  15. ^ ab Tuzun E, Sharp AJ, Bailey JA, Kaul R, Morrison VA, Pertz LM, et al. (يوليو 2005). "التباين البنيوي الدقيق للجينوم البشري". Nature Genetics . 37 (7): 727–32. doi :10.1038/ng1562. PMID  15895083. S2CID  14162962.
  16. ^ ab Conrad B, Antonarakis SE (2007). "Gene duplication: a drive for phenotype diversity and cause of human disease". Annual Review of Genomics and Human Genetics . 8 : 17–35. doi :10.1146/annurev.genom.8.021307.110233. PMID  17386002.
  17. ^ Alkan C, Coe BP, Eichler EE (مايو 2011). "اكتشاف التباين البنيوي للجينوم والأنماط الجينية". Nature Reviews. Genetics . 12 (5): 363–76. doi :10.1038/nrg2958. PMC 4108431. PMID  21358748 . 
  18. ^ Sudmant PH, Rausch T, Gardner EJ, Handsaker RE, Abyzov A, Huddleston J, et al. (أكتوبر 2015). "خريطة متكاملة للتباين البنيوي في 2504 جينوم بشري". Nature . 526 (7571): 75–81. Bibcode : 2015Natur.526...75.. doi :10.1038/nature15394. PMC 4617611. PMID  26432246. 
  19. ^ ab Pâques F, Haber JE (يونيو 1999). "مسارات متعددة لإعادة التركيب ناتجة عن فواصل السلسلة المزدوجة في الخميرة Saccharomyces cerevisiae". مراجعات علم الأحياء الدقيقة وعلم الأحياء الجزيئي . 63 (2): 349-404. doi :10.1128/MMBR.63.2.349-404.1999. PMC 98970. PMID  10357855. 
  20. ^ abc Bauters M, Van Esch H, Friez MJ, Boespflug-Tanguy O, Zenker M, Vianna-Morgante AM, et al. (يونيو 2008). "تكرارات MECP2 غير المتكررة بوساطة كسر الحمض النووي الناجم عن البنية الجينومية وإصلاح التكرار الناجم عن الكسر". Genome Research . 18 (6): 847–58. doi :10.1101/gr.075903.107. PMC 2413152. PMID  18385275 . 
  21. ^ ab Kobayashi T, Ganley AR (سبتمبر 2005). "تنظيم إعادة التركيب عن طريق تفكك الكوهسين الناتج عن النسخ في تكرارات الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين". مجلة العلوم . 309 (5740): 1581–4. رمز Bibcode :2005Sci...309.1581K. doi :10.1126/science.1116102. PMID  16141077. S2CID  21547462.
  22. ^ ab Lieber MR (يناير 2008). "آلية ربط نهايات الحمض النووي غير المتماثل البشري". مجلة الكيمياء الحيوية . 283 (1): 1-5. doi : 10.1074/jbc.R700039200 . PMID  17999957.
  23. ^ abcd McCLINTOCK B (1951). "تنظيم الكروموسوم والتعبير الجيني". ندوات كولد سبرينج هاربور حول علم الأحياء الكمي . 16 : 13–47. doi :10.1101/sqb.1951.016.01.004. PMID  14942727.
  24. ^ abc Smith CE, Llorente B, Symington LS (مايو 2007). "تبديل القالب أثناء التكرار الناتج عن الانقطاع". Nature . 447 (7140): 102–5. Bibcode :2007Natur.447..102S. doi :10.1038/nature05723. PMID  17410126. S2CID  7427921.
  25. ^ Bi X, Liu LF (يناير 1994). "إعادة تركيب البلازميد داخل الجزيء المستقل عن recA والمعتمد على recA. متطلبات التماثل التفاضلي وتأثير المسافة". مجلة علم الأحياء الجزيئي . 235 (2): 414–23. doi : 10.1006/jmbi.1994.1002 . PMID  8289271.
  26. ^ abcdef Korbel JO, Kim PM, Chen X, Urban AE, Weissman S, Snyder M, Gerstein MB (يونيو 2008). "الإثارة الحالية بشأن تباين عدد النسخ: كيف يرتبط بتكرار الجينات وعائلات البروتين". الرأي الحالي في علم الأحياء البنيوي . 18 (3): 366-74. doi :10.1016/j.sbi.2008.02.005. PMC 2577873. PMID  18511261 . 
  27. ^ Samuelson LC, Wiebauer K, Snow CM, Meisler MH (يونيو 1990). "Retroviral and pseudogene insertion sites reveals the lineage of human salivary and pancreatic amylase genes from a single gene during primate evolution". علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 10 (6): 2513–20. doi : 10.1128/mcb.10.6.2513. PMC 360608. PMID  1692956. 
  28. ^ ab Rohrback S, Siddoway B, Liu CS, Chun J (نوفمبر 2018). "الفسيفساء الجينومية في الدماغ النامي والبالغ". علم الأعصاب التنموي . 78 (11): 1026-1048. doi :10.1002/dneu.22626. PMC 6214721. PMID  30027562 . 
  29. ^ Singleton AB, Farrer M, Johnson J, Singleton A, Hague S, Kachergus J, et al. (أكتوبر 2003). "ثلاثية موضع ألفا سينيوكلين تسبب مرض باركنسون". العلوم . 302 (5646): 841. doi :10.1126/science.1090278. PMID  14593171. S2CID  85938327.
  30. ^ Brownstein, CA; Smith, RS; Rodan, LH; Gorman, MP; Hojlo, MA; Garvey, EA; Li, J; Cabral, K; Bowen, JJ; Rao, AS; Genetti, CA; Carroll, D; Deaso, EA; Agrawal, PB; Rosenfeld, JA; Bi, W; Howe, J; Stavropoulos, DJ; Hansen, AW; Hamoda, HM; Pinard, F; Caracansi, A; Walsh, CA; D'Angelo, EJ; Beggs, AH; Zarrei, M; Gibbs, RA; Scherer, SW; Glahn, DC; Gonzalez-Heydrich, J (17 فبراير 2021). "ترتبط متغيرات عدد نسخ RCL1 بمجموعة من النمط الظاهري العصبي النفسي". الطب النفسي الجزيئي . 26 (5): 1706-1718. دوى : 10.1038/s41380-021-01035-y . بمك 8159744 . بميد  33597717. 
  31. ^ ab Goodman M, Koop BF, Czelusniak J, Weiss ML (ديسمبر 1984). "جين الإيتا غلوبين. تاريخه التطوري الطويل في عائلة جينات البيتا غلوبين لدى الثدييات". مجلة علم الأحياء الجزيئي . 180 (4): 803-23. doi :10.1016/0022-2836(84)90258-4. PMID  6527390.
  32. ^ ab Redon R, Ishikawa S, Fitch KR, Feuk L, Perry GH, Andrews TD, et al. (نوفمبر 2006). "التباين العالمي في عدد النسخ في الجينوم البشري". Nature . 444 ( 7118): 444–54. Bibcode :2006Natur.444..444R. doi :10.1038/nature05329. PMC 2669898. PMID  17122850. 
  33. ^ ab Kim PM, Korbel JO, Gerstein MB (ديسمبر 2007). "الاختيار الإيجابي على محيط شبكة البروتين: التقييم من حيث القيود البنيوية والسياق الخلوي". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 104 (51): 20274–9. Bibcode :2007PNAS..10420274K. doi : 10.1073/pnas.0710183104 . PMC 2154421. PMID  18077332 . 

قراءة إضافية

  • Pollack JR, Perou CM, Alizadeh AA, Eisen MB, Pergamenschikov A, Williams CF, Jeffrey SS, Botstein D, Brown PO (سبتمبر 1999). "تحليل شامل للجينوم لتغيرات عدد نسخ الحمض النووي باستخدام مصفوفات الحمض النووي التكميلي". Nature Genetics . 23 (1): 41–6. doi :10.1038/12640. PMID  10471496. S2CID  997032.
  • "اختلافات جينية هائلة بين الأشخاص الأصحاء". مجلة نيو ساينتست. 7 أغسطس/آب 2004.
  • كارتر إن بي (سبتمبر 2004). "هل يمكن أن يكون طبيعيًا كما هو طبيعي؟". علم الوراثة الطبيعي . 36 (9): 931-2. doi : 10.1038/ng0904-931 . PMID  15340426.
  • Check E (أكتوبر 2005). "الجينوم البشري: الناس المختلطون". مجلة الطبيعة . 437 (7062): 1084–6. Bibcode :2005Natur.437.1084C. doi : 10.1038/4371084a . PMID  16237414. S2CID  8211641.
  • "التكرار الجيني قد يحدد هويتك". مجلة نيو ساينتست. 22 نوفمبر 2006.
  • "تكشف الخرائط الجينية أن الحمض النووي يختلف بشكل كبير من شخص لآخر". ناشيونال جيوغرافيك. 22 نوفمبر 2006. مؤرشف من الأصل في 25 نوفمبر 2006.
  • "إيجاد العدسات المناسبة" (PDF) . مجلة Nature Genetics. 1 يوليو 2007.
  • Lam HY, Mu XJ, Stütz AM, Tanzer A, Cayting PD, Snyder M, et al. (يناير 2010). "تحليل دقة النوكليوتيدات للمتغيرات البنيوية باستخدام BreakSeq ومكتبة نقاط التوقف". Nature Biotechnology . 28 (1). Nature Biotechnoloty: 47–55. doi :10.1038/nbt.1600. PMC  2951730. PMID  20037582 .
  • "بحث جديد يلقي الضوء على الأسباب الجينية لمرض التوحد". مركز التفرد. 15 يونيو 2010. مؤرشف من الأصل في 18 يونيو 2010. تم الاسترجاع في 15 يونيو 2010 .
  • مشروع تباين أرقام النسخ، معهد سانجر
  • الادعاء: التوائم المتطابقة لديهم الحمض النووي المتطابق
  • منصة شرح تكاملية لاختلافات عدد النسخ لدى البشر
  • قائمة المراجع حول اختلاف عدد النسخ
  • قاعدة بيانات المتغيرات الجينومية، قاعدة بيانات للمتغيرات البنيوية في الجينوم البشري
  • اكتشاف تباين عدد النسخ من خلال تحديد النمط الجيني SNP عالي الكثافة
  • تكنولوجيا الجينات في أكسفورد
  • رقم نسخة BioDiscovery Nexus
  • رسم خرائط عالية الدقة لاختلافات عدد النسخ في 2026 فردًا سليمًا
  • IGSR: مورد عينات الجينوم الدولي
  • cn.FARMS: نموذج متغير كامن للكشف عن اختلافات عدد النسخ في بيانات المصفوفات الدقيقة بمعدل اكتشاف خاطئ منخفض، حزمة R—برنامج
  • cn.MOPS: مزيج من نقاط بواسون لاكتشاف الاختلافات في عدد النسخ في بيانات التسلسل الجيني للجيل التالي - برنامج
تم الاسترجاع من "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Copy_number_variation&oldid=1247472049"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate