متلازمة أنجلمان

📅 آخر تحديث: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 3 صور
الموسوعة الحرة

متلازمة أنجلمان ( AS ) اضطراب وراثي نادر يصيب شخصًا واحدًا من بين كل 15000 شخص تقريبًا. [ 9 ] تُضعف هذه المتلازمة وظائف الجهاز العصبي ، مُسببةً أعراضًا مثل الإعاقة الذهنية الشديدة ، والإعاقة النمائية ، وصعوبة الكلام أو انعدامه، ومشاكل في التوازن والحركة، ونوبات صرع، وفرط النشاط، واضطرابات النوم. تشمل الأعراض الجسدية صغر حجم الرأس وملامح وجه مميزة. بالإضافة إلى ذلك، غالبًا ما يتمتع المصابون بهذه المتلازمة بشخصية مرحة. [ 10 ]

علم الأوبئة

على الرغم من أن معدل انتشار متلازمة أنجلمان غير معروف بدقة، إلا أن بعض التقديرات متوفرة. وأفضل البيانات المتاحة مستقاة من دراسات أجريت على أطفال في سن المدرسة (من 6 إلى 13 عامًا) في السويد والدنمارك، حيث قورنت معدلات تشخيص متلازمة أنجلمان بين الأطفال المراجعين للعيادات الطبية بمعدلات التشخيص على مدى 8 سنوات شملت 45000 ولادة. أظهرت الدراسة السويدية معدل انتشار لمتلازمة أنجلمان يبلغ حوالي حالة واحدة لكل 20000 مولود، [ 11 ] بينما أظهرت الدراسة الدنماركية معدل انتشار أدنى يبلغ حوالي حالة واحدة لكل 10000 مولود. [ 12 ] وتتشابه معدلات الإصابة بمتلازمة أنجلمان بين الذكور والإناث. [ 13 ]

تاريخ

"صبي مع دمية" أو "طفل مع رسم"، حوالي عام 1520، بريشة جيوفاني فرانشيسكو كاروتو ؛ وقد ألهمت هذه اللوحة التسمية الأولية لمتلازمة أنجلمان باسم متلازمة الدمية . [ 14 ]

أبلغ هاري أنجلمان ، وهو طبيب أطفال يعمل في وارينغتون بإنجلترا، لأول مرة عن ثلاثة أطفال مصابين بهذه الحالة في عام 1965. [ 15 ] وصف أنجلمان لاحقًا اختياره لعنوان "أطفال الدمى" لوصف هذه الحالات بأنه مرتبط بلوحة زيتية رآها أثناء قضاء عطلته في إيطاليا:

تاريخ الطب حافلٌ بقصصٍ شيّقةٍ عن اكتشاف الأمراض، ومنها قصة متلازمة أنجلمان. فمن قبيل الصدفة البحتة، قبل نحو ثلاثين عامًا ( حوالي عام ١٩٦٤ ) ، أُدخل ثلاثة أطفال من ذوي الاحتياجات الخاصة إلى جناح الأطفال الذي أعمل فيه في إنجلترا. كانوا يعانون من إعاقاتٍ متنوعة، ورغم أنهم بدوا للوهلة الأولى وكأنهم يعانون من حالاتٍ مختلفة، إلا أنني شعرتُ بوجود سببٍ مشتركٍ لمرضهم. كان التشخيص سريريًا بحتًا، فبالرغم من الفحوصات التقنية المتطورة اليوم، لم أتمكن من إثبات علميًا أن الأطفال الثلاثة يعانون من نفس الإعاقة. لهذا السبب، ترددتُ في الكتابة عنهم في المجلات الطبية. ولكن، خلال عطلةٍ لي في إيطاليا، صادفتُ لوحةً زيتيةً في متحف كاستلفيكيو في فيرونا بعنوان "صبيٌّ مع دمية". وجه الصبي الضاحك وحركات مرضاي المتشنجة أوحت لي بفكرة كتابة مقالٍ عن الأطفال الثلاثة بعنوان "أطفال الدمى". لم يكن هذا الاسم مُرضيًا لجميع الآباء، ولكنه كان وسيلةً لدمج المرضى الثلاثة الصغار في مجموعة واحدة. لاحقًا، تم تغيير الاسم إلى متلازمة أنجلمان. نُشرت هذه المقالة عام ١٩٦٥، وبعد بعض الاهتمام الأولي، كادت تُنسى حتى أوائل الثمانينيات.

— أنجلمان كما نقلها تشارلز ويليامز [ 16 ]

بدأت التقارير الطبية من الولايات المتحدة بالظهور في الأدبيات الطبية في أوائل ثمانينيات القرن العشرين. [ 17 ] [ 18 ] وبالتحديد، في عام 1982، رأى الدكتور تشارلز ويليامز والدكتور خايمي فرياس أول مريضين اعتقدا أنهما مصابان بمتلازمة "الدمية السعيدة". وفي عام 1987، اكتشفت الطبيبة إيلين ماجينيس علامة وراثية لمتلازمة أنجلمان. [ 19 ] ولوحظ أن حوالي نصف الأطفال المصابين بهذه المتلازمة لديهم جزء صغير مفقود من الكروموسوم 15. [ 20 ] وفي عام 1992، تأسست مؤسسة أنجلمان لمواصلة البحث عن علاجات وشفاء لمتلازمة أنجلمان. وفي عام 1997، اكتشف الدكتور آرثر بوديت أن سبب متلازمة أنجلمان هو طفرة في جين UBE3A . [ 19 ]

العلامات والأعراض

ثابت

جميع حالات تشخيص التهاب الفقار اللاصق (AS) تظهر عليها الأعراض التالية:

  • التأخر النمائي: يعتبر شديدًا من الناحية الوظيفية؛ ويشمل عدم قدرة الرضع على دعم رؤوسهم وسحب أنفسهم للوقوف، ومشاكل التغذية بسبب مشاكل في المص و/أو البلع؛
  • ضعف النطق: عدم استخدام الكلمات أو استخدامها بشكل ضئيل، واستخدام التواصل الاستقبالي وغير اللفظي، مثل المناغاة أو الثرثرة؛ [ 21 ]
  • اضطراب الحركة أو التوازن: يمكن أن يتراوح خلل الحركة على طيف من اضطرابات الحركة الخفيفة إلى الأكثر شدة، مثل الرنح؛ عادةً ما تظهر حالات التهاب الفقار اللاصق رنحًا أو مشية و/أو حركة ارتعاشية للأطراف؛ [ 21 ]
  • الخصائص السلوكية: فئة أوسع تشمل أي مزيج من الضحك/الابتسام المتكرر غير النمطي؛ سلوك سعيد غير نمطي؛ شخصية سريعة الانفعال، غالباً مع حركات رفرفة اليدين ؛ سلوك مفرط الحركة؛ قصر فترة الانتباه .

متكرر

تظهر الأعراض التالية لدى ما يقرب من 80% من حالات تشخيص التهاب الفقار اللاصق:

  • صغر الرأس : تأخر في النمو غير المتناسب في محيط الرأس، مع صغر الرأس (المطلق أو النسبي) بحلول سن الثانية؛
  • النوبات : تبدأ عادةً قبل سن الثالثة؛
  • تخطيط دماغ كهربائي غير طبيعي : نمط مميز بموجات بطيئة الارتفاع ذات سعة كبيرة

مرتبط

يتم تشخيص ما يقرب من 20-80% من حالات التهاب الفقار اللاصق في سياق الأعراض التالية:

  • الحول ؛
  • نقص تصبغ الجلد والعينين؛
  • دفع اللسان ؛
  • اضطرابات المص و/أو البلع؛
  • فرط نشاط ردود الفعل الوترية؛
  • مشاكل التغذية خلال مرحلة الرضاعة؛
  • رفع الذراعين وثنيهما أثناء المشي؛
  • فك سفلي بارز ؛
  • زيادة الحساسية للحرارة؛
  • فم واسع، أسنان متباعدة على نطاق واسع؛
  • اضطراب النوم، وانخفاض إجمالي وقت النوم بسبب الاستيقاظ الليلي؛
  • سيلان اللعاب المتكرر، وبروز اللسان؛
  • الانجذاب إلى الماء/الافتتان به؛
  • سلوكيات المضغ/وضع الأشياء في الفم بشكل مفرط؛
  • الجزء الخلفي المسطح من الرأس؛
  • راحة اليدين ناعمة؛
  • مرض الارتجاع المعدي المريئي (GERD)؛
  • إمساك

تم وضع المعايير التشخيصية لهذا الاضطراب في البداية في عام 1995 بالتعاون مع مؤسسة متلازمة أنجلمان، ومقرها الولايات المتحدة؛ وخضعت هذه المعايير للمراجعة في عام 2005. [ 22 ]

سبب

الكروموسوم 15

متلازمة أنجلمان ناتجة عن طفرات في جين UBE3A . [ 23 ] يقع هذا الجين ضمن منطقة من الكروموسوم 15 تُعرف باسم 15q11-q13. يشارك UBE3A في مسار اليوبيكويتين ، الذي يُوسم البروتينات ليتم تحللها بواسطة البروتيازوم . تحديدًا، يُشفّر UBE3A إنزيم E6-AP ليغاز اليوبيكويتين الانتقائي للغاية ، والذي يستهدف MAPK1 و PRMT5 و CDK1 و CDK4 و β-catenin و UBXD8 لعملية اليوبيكويتين. ينتج عن التضفير البديل لـ UBE3A ثلاثة أشكال متماثلة أو متغيرات من UBE3A ذات نهايات أمينية مختلفة . [ 24 ]

عادةً، يرث الجنين نسخة من جين UBE3A من الأم ونسخة أخرى من الأب . في مناطق معينة من الدماغ النامي، تُعطَّل النسخة الأبوية من جين UBE3A من خلال عملية تُعرف بالبصمة الجينية ، ويعتمد الجنين كليًا على النسخة الأمومية السليمة من جين UBE3A لينمو بشكل طبيعي. أما في حالة متلازمة أنجلمان، فتكون النسخة الأمومية من جين UBE3A غائبة أو لا تعمل بشكل طبيعي، مما يؤثر سلبًا على نمو دماغ الجنين. هناك أربعة أنماط جينية رئيسية لجين UBE3A الأمومي تُشكِّل غالبية حالات متلازمة أنجلمان، وهي مُدرجة أدناه.

الحذف الإيجابي (70% من حالات متلازمة أنجلمان): العيب الوراثي الأكثر شيوعًا الذي يؤدي إلى متلازمة أنجلمان هو حذف أمومي يتراوح حجمه بين 5 و7 ميجابايت في المنطقة الكروموسومية 15q11.2-q13. [ 25 ] في الأساس، يتم حذف النسخة الأمومية من أليل UBE3A بالكامل، وتبقى النسخة الأبوية فقط من جين UBE3A.

الطفرة (11% من حالات متلازمة أنجلمان): يتضمن هذا النمط الجيني لمتلازمة أنجلمان طفرة في جين UBE3A الأمومي، مما يمنع التعبير عن جين UBE3A الأمومي أو يغير وظيفته. [ 26 ]

خلل مركز البصمة الوراثية (6% من حالات متلازمة أنجلمان): يعاني الأفراد المصابون بخلل في مركز البصمة الوراثية من خلل في مركز البصمة الوراثية للنسخة الأمومية من جين UBE3A. مركز البصمة الوراثية هو منطقة على الكروموسوم تُنظم تفعيل أو تعطيل الجينات. لذلك، قد تكون النسخة الأمومية من جين UBE3A موجودة لدى الفرد المصاب بمتلازمة أنجلمان؛ ومع ذلك، إذا كان لدى مريض متلازمة أنجلمان خلل في مركز البصمة الوراثية، فإن جين UBE3A الأمومي يكون غير موجود في الدماغ. [ 26 ]

التضاعف الأحادي الأبوي (UPD) (3% من حالات متلازمة أنجلمان): يحدث هذا النمط الجيني عند وجود نسختين أبويتين من جين UBE3A وعدم وجود نسخة أمومية. [ 26 ] ونظرًا لأن النسخة الأبوية من جين UBE3A غير نشطة في الدماغ، والنسخة الأمومية غائبة، فإن هذا النمط الجيني لا يزال يُشكل مشكلة في نمو الجهاز العصبي المركزي.

من المهم أن نذكر أن الأنماط الجينية تتنبأ بشدة الأعراض. ​​فعلى سبيل المثال، يرتبط النمط الجيني الأكثر شيوعًا لمتلازمة أنجلمان، وهو النمط الإيجابي للحذف، بأعراض أكثر حدة مثل صغر الرأس، والنوبات، ونقص التصبغ، وقلة زيادة الوزن، بينما ترتبط الأسباب الجينية الأقل شيوعًا لمتلازمة أنجلمان، مثل أحادية الصبغي الأبوية، بأعراض أقل حدة. [ 26 ]

تشخبص

يُشترط وجود السمات المميزة لمتلازمة أنجلمان لتشخيصها. ومع ذلك، يمكن إجراء اختبارات جينية إضافية لتأكيد التشخيص الصحيح.

دراسات المثيلة: في 80% من مرضى متلازمة أنجلمان، تكون النسخة الأمومية من جين UBE3A مثيلة . لذلك، يمكن إجراء دراسات المثيلة لتأكيد تشخيص متلازمة أنجلمان لدى المرضى. [ 13 ]

التهجين الموضعي الفلوري (FISH ) : يتم إجراؤه بعد دراسات المثيلة للكشف عما إذا كان هناك حذف أمومي لـ UBE3A على الكروموسوم 15 [ 13 ]

تحليل علامات الحمض النووي: يجب أيضًا مراعاة عيوب البصمة الوراثية أو التضاعف الأبوي باستخدام اختبارات جزيئية أخرى أو تحليل علامات الحمض النووي، على التوالي. قد لا تكشف دراسات مثيلة الميثيل عن طفرة في جين UBE3A. [ 13 ] لذلك، يمكن إجراء تسلسل الحمض النووي .

تخطيط كهربية الدماغ : أخيرًا، يمكن أن يشير تخطيط كهربية الدماغ إلى أنماط مميزة لنشاط الدماغ في متلازمة أنجلمان، كما يكشف أيضًا عن النشاط الصرعي، وهو عرض شائع في متلازمة أنجلمان. [ 13 ]

التشخيص التفريقي

وتشمل الحالات الأخرى التي قد تبدو مشابهة ما يلي: [ 27 ]

علاج

الميلاتونين

لا يوجد علاج معتمد حاليًا. يمكن السيطرة على الصرع باستخدام نوع واحد أو أكثر من الأدوية المضادة للاختلاج . مع ذلك، توجد صعوبات في تحديد مستويات وأنواع الأدوية المضادة للاختلاج اللازمة للسيطرة على المرض، لأن مرضى متلازمة أسبرجر غالبًا ما يعانون من أنواع متعددة من النوبات. [ 29 ] تستخدم العديد من العائلات الميلاتونين لتحسين النوم في حالة تؤثر غالبًا على أنماط النوم. كما تُستخدم الملينات الخفيفة بشكل متكرر لتشجيع حركة الأمعاء المنتظمة. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت دراسة أجريت على مجموعة من 163 شخصًا مصابًا بمتلازمة أسبرجر أن الرانيتيدين هو الدواء الأكثر شيوعًا لعلاج داء الارتجاع المعدي المريئي. [ 30 ] يُستخدم التدخل المبكر بالعلاج الطبيعي أحيانًا لتشجيع حركة المفاصل ومنع تيبسها.

يُمكن لأخصائيي العلاج الوظيفي المساهمة في تطوير وتعزيز مهارات التواصل غير اللفظي من خلال التركيز على المهارات الأساسية مثل فصل الأصابع، والتخطيط الحركي، والتنسيق بين اليد والعين، والإدراك المكاني، وتحسين الإيماءات. يُعدّ هذا الأمر بالغ الأهمية لأن الأفراد المصابين بمتلازمة أنجلمان، والذين يمتلكون بالفعل شكلاً من أشكال التواصل غير اللفظي، يجدون صعوبة أكبر في التكيف مع التغييرات في أجهزة التواصل المعزز والبديل الجديدة أو الموجودة ، وذلك لقدرتهم على التعبير عن احتياجاتهم بشكل أسرع بكثير من خلال التواصل غير اللفظي. [ 31 ]

يُمكن لأخصائيي العلاج الوظيفي مساعدة الأفراد المصابين بمتلازمة أنجلمان في اكتساب العديد من المهارات الأخرى أيضًا. [ 32 ] كما يُعاني العديد من المصابين بمتلازمة أنجلمان من صعوبة في معالجة المعلومات الحسية والاستجابة بشكل مناسب للمؤثرات الحسية. يُمكن لأخصائيي العلاج الوظيفي العمل مع هؤلاء الأفراد لتحسين مهاراتهم الإدراكية البصرية وزيادة وعيهم الحسي. [ 33 ]

يُحدّ متلازمة أسبرجر من التواصل اللفظي التعبيري، لكن العديد من المصابين بها قادرون على تعلّم مهارات التواصل غير اللفظي للتعبير عن احتياجاتهم. تُعدّ الإيماءات الإشارية (أي الإشارة إلى شيء ما) أكثر أشكال التواصل غير الرمزي شيوعًا في هذه المتلازمة، تليها المناولة الجسدية للآخرين (مثل تحريك يد مقدم الرعاية إلى شيء محدد أو توجيه الشخص إلى مكان جديد) والأصوات غير الكلامية. [ 32 ] يستطيع البعض استخدام التواصل الرمزي كالإشارة، مع العلم أن انتشار هذه القدرة يرتبط بكل من المسببات الوراثية وحالة الصرع، حيث تُظهر المسببات غير الناتجة عن حذف جيني، والتي لا يصاحبها صرع، أعلى نسبة انتشار لمهارات التواصل الرمزي. [ 34 ] يميل المصابون بمتلازمة أسبرجر إلى امتلاك قدرات لغوية استقبالية أعلى بكثير من قدراتهم التعبيرية؛ وقد أظهرت دراسات حديثة أن مرضى هذه المتلازمة لديهم استجابات نموذجية في مناطق الدماغ السمعية للكلام، لكن استجابات الذاكرة لديهم غير نموذجية، مما يشير إلى أن استرجاع معنى الكلمات يتأخر أو يُعالج بشكل مختلف في هذه المتلازمة. [ 35 ] قد يكون هذا ناتجًا عن تغيرات في بنية القشرة الدماغية التي تُلاحظ في متلازمة أسبرجر [ 36 ] في منطقة ما قبل العجز ، وهي منطقة في الدماغ مسؤولة عن التأمل الذاتي والذاكرة. وبالمثل، يُظهر كل من البالغين والأطفال المصابين بمتلازمة أسبرجر تأخرًا في سرعة معالجة الكلام، [ 37 ] ويجب مراعاة ذلك أثناء التواصل.

يستهدف علاج تجريبي، قيد التطوير السريري حاليًا من قبل شركة روش ، مستقبل GABA<sub>A</sub>α5 . ألوغابات جزيء صغير يعمل كمعدِّل تفاعلي إيجابي ( PAM ) لهذا المستقبل. لا يتضمن هذا العلاج استبدال أو تنشيط جين UBE3A ، بل هو آلية تهدف إلى تحسين أعراض متلازمة أنجلمان المختلفة، مثل صعوبات التعلم والنوم والسيطرة على النوبات. [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ]

أساليب علاجية جديدة

نماذج القوارض

طُوِّرت نماذج عديدة لدراسة علم الأمراض العصبية لمتلازمة أنجلمان، بما في ذلك مزارع الخلايا العصبية، والنماذج الحيوانية، وعينات أنسجة دماغية بشرية بعد الوفاة، والخلايا الجذعية المحفزة متعددة القدرات من مرضى متلازمة أنجلمان. يُعد نموذج الفأر المُفتقر إلى جين UBE3A الأمومي (UBE3A m-/p+) أحد أكثر النماذج شيوعًا لدراسة هذه المتلازمة. يُعتبر هذا السلالة من الفئران المعدلة وراثيًا نموذجًا قيّمًا لمتلازمة أنجلمان، نظرًا لظهور أعراض متعددة لها، مثل الرنح، والنوبات، واضطرابات النوم. مع ذلك، توجد نماذج فئران متعددة لمتلازمة أنجلمان، وتختلف هذه النماذج في تعديلها الجيني لجين UBE3A ومدى قدرتها على ترجمة الأعراض السريرية للمتلازمة. [ 42 ] وقد أُحرزت مؤخرًا تطورات لاستعادة مستويات UBE3A في فئران متلازمة أنجلمان عن طريق تنشيط الأليل الأبوي UBE3A المُثبَّط عادةً في الخلايا العصبية. [ 42 ] [ 43 ] يكون الأليل الأبوي UBE3A غير نشط في الخلايا العصبية لأن نسخة RNA الخاصة بـ UBE3A-ATS تُثبِّطه. يُعد مثبط إنزيم توبويزوميراز، توبوتيكان، فعالاً في تنشيط جين UBE3A الأبوي في جميع أنحاء دماغ القوارض. [ 13 ]

نموذج خنزيري

للتغلب على القيود في نماذج القوارض، تم تطوير نموذج خنزيري . يوفر هذا النموذج العديد من المزايا. يتشارك جين UBE3A في الخنزير تشابهًا أكبر في التسلسل مع البشر مقارنةً بالقوارض، على الرغم من أن القوارض أقرب تطوريًا إلى البشر من الخنازير. بالمقارنة مع القوارض، يُشبه دماغ الخنزير دماغ الإنسان في مسار النمو، والحجم، والبنية، والطيات الدماغية، والتعبير الجيني، وشبكات حالة الراحة، ونسبة المادة البيضاء إلى الرمادية. على عكس القوارض حديثة الولادة واليافعة، التي يصعب دراستها لصغر حجمها وتطورها غير المكتمل ، فإن الخنازير ناضجة النمو. وهذا يُتيح دراسة نموها منذ الولادة. كما يسمح حجمها الأكبر بإجراء تحليل مفصل للمشي. وقد كشف هذا عن نمط ظاهري أقرب في شدته وتشابهه إلى مرض التصلب الجانبي الضموري البشري منه في نماذج القوارض. والجدير بالذكر أنها تُظهر مشية ترنحية ذات وقفة واسعة وطول خطوة قصير ومتغير للغاية يُطابق إلى حد كبير مرض التصلب الجانبي الضموري البشري. علاوة على ذلك، ومثل البشر المصابين بمتلازمة أسبرجر، تظهر عليهم صعوبات في الرضاعة وانخفاض في توتر العضلات منذ الولادة، في حين أن ضعف النطق يعكس عجز التواصل في متلازمة أسبرجر، مما يتيح الفرصة لاختبار العلاجات المحتملة. [ 44 ]

التجارب السريرية

تُجرى التجارب السريرية لاختبار فعالية الأدوية في علاج التهاب الفقار اللاصق. فيما يلي التجارب السريرية الحديثة، والجارية، والمرتقبة لعلاج التهاب الفقار اللاصق، مرتبة حسب المرحلة السريرية.

تانجيلو (المرحلة الأولى) : تختبر شركة روش سلامة أوليغونوكليوتيد مضاد للجينات ، RO7248824، يُعطى عن طريق الحقن داخل القراب . يعمل هذا الدواء على تنشيط جين UBE3A الأبوي. [ 45 ]

ألدبران (المرحلة الثانية): تختبر شركة روش سلامة دواء ألوجوبا، الذي يُعطى على شكل قرص فموي مرة واحدة يوميًا. يستهدف ألوجوبا مستقبل GABA<sub>A</sub> α5 . وهو جزيء صغير يعمل كمعدل تفاعلي إيجابي ( PAM ) لهذا المستقبل. لا يتضمن هذا الدواء استبدال أو تنشيط جين UBE3A ، بل هو آلية تهدف إلى تحسين أعراض متلازمة أنجلمان المختلفة، مثل التعلم والنوم والسيطرة على النوبات. [ 45 ]

دراسة متلازمة أنجلمان (المرحلة الثانية): تقوم شركة نيورين للأدوية باختبار سلامة دواء NNZ-2591، وهو دواء يؤخذ عن طريق الفم وقد ثبت أنه يحسن الاتصال والإشارات المختلة في خلايا الدماغ. [ 45 ]

أسباير (المرحلة 3): تجري شركة أسباير أبحاثًا على GTX-102، وهو أوليغونوكليوتيد مضاد للجينات، يحاول تنشيط النسخة الأبوية من جين UBE3A. يُعطى هذا الدواء عن طريق الحقن داخل القراب. [ 45 ]

الكشف (المرحلة 3): تقوم شركة Ionis بدراسة ION582، وهو عبارة عن أوليغونوكليوتيد مضاد للجين مصمم لزيادة إنتاج UBE3A. [ 45 ]

علم وظائف الأعصاب

في البشر المصابين بمتلازمة أنجلمان، غالبًا ما يظهر نشاط تخطيط الدماغ الكهربائي (EEG) غير طبيعي. يُسهّل هذا التخطيط التشخيص التفريقي للمتلازمة، ولكنه ليس دليلاً قاطعًا على وجودها . تُلاحظ ثلاثة أنماط مميزة بين النوبات  لدى هؤلاء المرضى. النمط الأكثر شيوعًا هو إيقاع ذو سعة كبيرة جدًا بتردد 2-3 هرتز، يبرز بشكل خاص في أقطاب الفص الجبهي. يليه في الشيوع  إيقاع متناظر عالي الجهد بتردد 4-6 هرتز. أما النمط الثالث،  وهو نشاط بتردد 3-6 هرتز يتخلله ارتفاعات حادة وموجات حادة في أقطاب الفص القذالي، فيرتبط بإغلاق العينين. لا توجد علاقة بين نوبات الضحك وتخطيط الدماغ الكهربائي، مما يستبعد اعتبار هذه السمة ظاهرة ضحكية . [ 46 ]

يمكن استخدام شذوذات تخطيط الدماغ الكهربائي كمؤشرات حيوية كمية لتتبع تطور متلازمة أنجلمان وكمقاييس للنتائج السريرية. [ 47 ] يزداد نشاط موجات دلتا البطيئة (حوالي 3  هرتز) بشكل ملحوظ لدى مرضى متلازمة أنجلمان مقارنةً بالأطفال ذوي النمو الطبيعي، ولكنه يكون أكثر وضوحًا لدى الأطفال الذين يعانون من حذف جزئي في الكروموسوم 15q مقارنةً بأولئك الذين يعانون من أسباب تؤثر بشكل أساسي على جين UBE3A . كما يزداد نشاط موجات ثيتا (حوالي 5  هرتز) بشكل كبير لدى الأطفال الذين يعانون من حذف جزئي في الكروموسوم 15q. وبالتالي، يبدو أن نشاط موجات دلتا يعكس بشكل رئيسي خللًا في وظيفة جين UBE3A مع بعض التعديل من جينات أخرى في الكروموسوم 15q، بينما قد يكون نشاط موجات ثيتا قراءة كهروفيزيولوجية لجينات أخرى غير UBE3A مثل GABRA5 و GABRB3 و GABRG3 . [ 48 ]

مناطق الدماغ

يتم تثبيط النسخة الأبوية من جين UBE3A في الحصين، والقشرة الدماغية، والمهاد، والبصلة الشمية، والمخيخ. لذا، فإن وجود نسخة أمومية فعّالة من جين UBE3A ضروري لنمو هذه المناطق الدماغية بشكل سليم. ومن بين مناطق الدماغ المتورطة في متلازمة أنجلمان، حظيت الحصين والقشرة الدماغية والمخيخ بدراسات مستفيضة. وفيما يلي ملخص لنتائج الدراسات التي أُجريت على هذه المناطق الدماغية الثلاث .

الحصين: يُعدّ الحصين مسؤولاً عن عمليات التعلّم والذاكرة. في نماذج متلازمة أنجلمان، تتأثر وظيفة خلايا الحصين. تحديدًا، تُظهر هذه النماذج زيادة في الوحدة الفرعية ألفا 1 لمضخة الصوديوم والبوتاسيوم ، وقناة الصوديوم NaV1.6 ، وبروتين التثبيت أنكيرين-G. في نهاية المطاف، يمكن لهذه البروتينات أن تُغيّر نشاط خلايا الحصين، مما يؤدي إلى خلل في اللدونة المشبكية ، وبالتالي، قصور في التعلّم والذاكرة. خلال الوظيفة الطبيعية للحصين، يُعلّم UBE3A بروتين ARC للتحلل. يؤدي نقص UBE3A الأمومي إلى تراكم ARC وزيادة الإدخال الخلوي لمستقبل AMPA المُثير في تفرعات خلايا الحصين العصبية. في الفئران التي تعاني من نقص UBE3A وARC، تقل أعراض النوبات. [ 42 ] تُعدّ اضطرابات النوم من الأعراض الشائعة لمتلازمة أنجلمان، والتي قد يكون لها تأثير خطير على صحة الأفراد المصابين بها. يؤثر الإيقاع اليومي ، أو الساعة البيولوجية للجسم، على وظيفة خلايا الحصين. وتؤدي طفرة جين UBE3A إلى انخفاض مستوى بروتين BMAL1 ، وهو بروتين يؤثر على الإيقاع اليومي، كما تُضعف التفاعل بين mGluR5 وHOMER1A، وهما بروتينان يشاركان في النقل العصبي . وقد وُجد أن التغيرات في BMAL1 وmGluR5 تُخلّ بدورة النوم والاستيقاظ وتُسبب الحرمان من النوم. [ 49 ]

القشرة الدماغية: تُشارك القشرة الدماغية في وظائف دماغية متنوعة. ومن المهم الإشارة إلى أن ضعف وظائفها يُعدّ سمة مميزة للعديد من الاضطرابات النفسية العصبية. في قشرة دماغ فئران متلازمة أنجلمان، يوجد خلل في توازن النشاط القشري، حيث تُظهر هذه الفئران فرط استثارة في القشرة الدماغية. وينتج هذا الارتفاع في نشاط القشرة الدماغية عن تغيرات في التغصنات الشجرية ودورة الحويصلات المشبكية . وقد يكون فرط النشاط القشري في فئران متلازمة أنجلمان مسؤولاً عن حدوث النوبات، وهي من الأعراض الشائعة لهذه المتلازمة. بالإضافة إلى ذلك، تُظهر جزيئات الحمض النووي الريبوزي الميكروي (microRNAs) في قشرة دماغ هذه الفئران خللاً وظيفياً. فعلى سبيل المثال، تزيد هذه الجزيئات من تركيز أيونات الكالسيوم داخل الخلايا، مما يؤدي إلى فسفرة غير تكيفية لإنزيم CaMKII في الخلايا العصبية القشرية الأولية. ويلعب CaMKII دوراً أساسياً في التعلم والذاكرة. لذا، قد يكون خلل إشارات CaMKII في القشرة الدماغية مسؤولاً عن قصور الذاكرة المصاحب لمتلازمة أنجلمان. [ 42 ]

المخيخ: يلعب المخيخ دورًا محوريًا في الوظائف الحركية. لذا، قد تنشأ الاضطرابات الحركية في متلازمة أنجلمان من خلل في وظائف المخيخ. في فئران متلازمة أنجلمان، تُظهر الخلايا الحبيبية ، وهي نوع خلوي رئيسي في المخيخ، انخفاضًا في التثبيط التوتري. بالإضافة إلى ذلك، يزداد التعبير عن ناقل GABA 1 في الخلايا الحبيبية لفئران متلازمة أنجلمان . ينتج عن ذلك انخفاض في تنشيط مستقبلات GABA على الخلايا الحبيبية، مما يشير إلى عدم تنظيم نشاط الخلايا الحبيبية بشكل صحيح في فئران متلازمة أنجلمان. يؤدي تقليل نشاط الخلايا الحبيبية في مخيخ فئران متلازمة أنجلمان إلى تخفيف أعراض الرنح . علاوة على ذلك، يلعب مسار mTOR دورًا في مرضية متلازمة أنجلمان. تحديدًا في فئران متلازمة أنجلمان، تعاني خلايا بوركنجي، وهي نوع خلوي رئيسي آخر في المخيخ، من خلل في توازن mTOR1 و mTOR2. وقد ثبت أن هذا الخلل يُسبب خللًا في الوظائف الحركية. [ 42 ]

التكهن

تتفاوت شدة أعراض متلازمة أنجلمان بشكل كبير بين المصابين بها. فبعض الكلام وبعض الرعاية الذاتية ممكنة لدى المصابين الأقل شدة. أما المشي واستخدام لغة الإشارة البسيطة فقد يكونان بعيدين عن متناول المصابين الأكثر شدة. ويُعتقد أن المشاركة المبكرة والمستمرة في العلاج الطبيعي والوظيفي (المتعلق بتطوير مهارات التحكم الحركي الدقيق) وعلاجات التواصل (الكلام) تُحسّن بشكل ملحوظ من مآل المرض (في مجالي الإدراك والتواصل) لدى المصابين بمتلازمة أنجلمان. علاوة على ذلك، يُعتقد أن الآلية الجينية المحددة الكامنة وراء هذه الحالة ترتبط بالمآل العام للشخص المصاب. فعلى سبيل المثال، يُعتقد أن طفرة في جين UBE3A ترتبط بالأقل شدة، بينما يُعتقد أن الحذف الأكبر في الكروموسوم 15 يرتبط بالأكثر شدة.

تتغير الأعراض السريرية لمتلازمة أنجلمان مع التقدم في العمر. فمع اقتراب سن البلوغ، يتحسن فرط النشاط واضطرابات النوم. وتقل وتيرة النوبات، بل وتتوقف في كثير من الأحيان، وتصبح تشوهات تخطيط الدماغ الكهربائي أقل وضوحًا. وعادةً ما يُنصح بتناول الأدوية لمن يعانون من اضطرابات النوبات. وغالبًا ما يُغفل دور اضطرابات النوم في زيادة وتيرة النوبات و/أو شدتها. وقد يكون تناول الأدوية مفيدًا في معالجة هذه المشكلة وتحسين مآل المرض فيما يتعلق بالنوبات والنوم. ومن الجدير بالذكر أيضًا التقارير التي تفيد بأن وتيرة النوبات وشدتها تزداد مؤقتًا لدى الفتيات المصابات بمتلازمة أنجلمان في سن البلوغ، ولكن لا يبدو أن ذلك يؤثر على صحتهن على المدى الطويل. وتبقى ملامح الوجه واضحة مع التقدم في العمر، ولكن العديد من البالغين المصابين بمتلازمة أنجلمان يبدون أصغر سنًا بشكل ملحوظ من أعمارهم.

يبدأ البلوغ والحيض في سنٍّ متوسطة تقريبًا. ويُعتقد أن النمو الجنسي لا يتأثر، كما يتضح من حالة واحدة موثقة لامرأة مصابة بمتلازمة أنجلمان أنجبت طفلة مصابة أيضًا بمتلازمة أنجلمان. [ 50 ]

يستطيع معظم المصابين بمتلازمة أنجلمان التحكم في التبول والتبرز نهارًا، وبعضهم ليلًا. متلازمة أنجلمان ليست متلازمة تنكسية؛ إذ يتمتع المصابون بها عمومًا بصحة جيدة، وبالتالي قد تتحسن مهاراتهم الحياتية مع الدعم. [ 51 ]

تختلف مهارات ارتداء الملابس، وعادةً ما تقتصر على الملابس الخالية من الأزرار أو السحابات. يستطيع معظم البالغين تناول الطعام باستخدام السكين أو الملعقة والشوكة، ويمكنهم تعلم أداء المهام المنزلية البسيطة. من المشكلات الخاصة التي ظهرت لدى البالغين الميل إلى السمنة (أكثر شيوعًا لدى الإناث)، وتفاقم الجنف [ 52 ] إن وُجد. قد تستمر الطبيعة الودودة في مرحلة البلوغ، حيث يمكن أن تُشكّل مشكلة اجتماعية، ولكن هذه المشكلة ليست مستعصية. يبدو أن الأشخاص المصابين بمتلازمة أنجلمان لديهم متوسط ​​عمر متوقع أقل، ولكنه قريب من المتوسط ​​الطبيعي، حيث يموتون في المتوسط ​​قبل 10 إلى 15 عامًا من عامة السكان. [ 53 ]

المجتمع والثقافة

تُعبّر العديد من قصائد ريتشارد برايس في مجموعاته الشعرية " محمول باليد" (1997)، و "يوم الحظ" (2005)، و "عالم صغير " (2012) عن ابنته المصابة بمتلازمة أنجلمان. وفي أكتوبر/تشرين الأول 2007، أعلن الممثل كولين فاريل علنًا أن ابنه مصاب بمتلازمة أنجلمان. [ 54 ] [ 55 ] وفي المسلسل الدرامي الفلبيني "بودوي" (2011) ، تم تشخيص الشخصية الرئيسية، بودوي مانييغو (الذي جسّد دوره الممثل الفلبيني جيرالد أندرسون )، بمتلازمة أنجلمان.

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 "متلازمة أنجلمان" . قاموس أكسفورد الإنجليزي . مؤرشف من الأصل في 17 يونيو 2020 - عبر Lexico.com.
  2. 1 2 3 "متلازمة أنجلمان" . قاموس ميريام-ويبستر الطبي . ميريام-ويبستر . تم الاطلاع عليه في 15 أبريل 2022 - عبر Merriam-Webster.com.
  3. ↑ "متلازمة أنجلمان" . قاموس ماكجرو هيل للمصطلحات العلمية والتقنية . شركة ماكجرو هيل ، 2003. تم الاطلاع عليه في 15 أبريل 2022 – عبر موقع thefreedictionary.com.
  4. 1 2 "متلازمة أنجلمان" . قاموس التراث الطبي الأمريكي ( طبعة 2007). شركة هوتون ميفلين . 2004. تم الاطلاع عليه في 15 أبريل 2022 - عبر موقع thefreedictionary.com. 
  5. ↑ أوراكا ن، رايتر ل (2013). "متلازمة أنجلمان" . علم الأعصاب التنموي الشامل: تطور الدوائر العصبية ووظيفتها في الدماغ السليم والمريض . إلسيفير. الفصل 32. ISBN 9780128063415تم الاطلاع عليه بتاريخ 15 أبريل 2022 – عبر كتب جوجل.
  6. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ "متلازمة أنجلمان" . ghr.nlm.nih.gov . مرجع علم الوراثة المنزلي، المعاهد الوطنية للصحة الأمريكية . مايو ٢٠١٥. مؤرشف من الأصل في ٢٧ أغسطس ٢٠١٦. تم الاطلاع عليه في ٢٨ أبريل ٢٠١٧ .
  7. 1 2 3 "متلازمة أنجلمان" . rarediseases.org . المنظمة الوطنية للأمراض النادرة (NORD). 2015. مؤرشف من الأصل في 13 نوفمبر 2016. تم الاطلاع عليه في 28 أبريل 2017 .
  8. ↑ "التشخيصات الخاطئة الشائعة" . مؤسسة علاجات متلازمة أنجلمان. 2 أغسطس 2019. تم الاطلاع عليه بتاريخ 10 مارس 2024 .
  9. 1 2 مارغوليس إس إس، سيل جي إل، زبيندن إم إيه، بيرد إل إم (يوليو 2015). "متلازمة أنجلمان" . العلاجات العصبية: مجلة الجمعية الأمريكية للعلاجات العصبية التجريبية . 12 (3): 641-650 . doi : 10.1007/s13311-015-0361-y . ISSN 1878-7479 . PMC 4489961. PMID 26040994 .   
  10. ↑ "متلازمة أنجلمان" . doi.org . تم الاطلاع عليه بتاريخ 14-05-2025 .
  11. ↑ ستيفنبرغ إس، جيلبرغ سي إل، ستيفنبرغ يو، كيلرمان إم (فبراير 1996). "التوحد في متلازمة أنجلمان: دراسة سكانية" . طب أعصاب الأطفال . 14 (2): 131-136 . doi : 10.1016/0887-8994(96)00011-2 . PMID 8703225 . 
  12. ↑ بيترسن إم بي، بروندوم-نيلسن كيه، هانسن إل كيه، وولف كيه (19 يونيو 1995). "التشخيص السريري والوراثي الخلوي والجزيئي لمتلازمة أنجلمان: معدل الانتشار المُقدَّر في إحدى مقاطعات الدنمارك" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة الطبية . 60 (3): 261-262 . doi : 10.1002/ajmg.1320600317 . ISSN 0148-7299 . PMID 7573182 .  
  13. 1 2 3 4 5 6 مادان م، مينديز م د (2025)، "متلازمة أنجلمان" ، ستات بيرلز ، تريجر آيلاند (فلوريدا): ستات بيرلز للنشر، PMID 32809705 ، تم الاطلاع عليه بتاريخ 14 مايو 2025 
  14. ↑ غلاسي إف إم، أرموسيدا إي، روهلي إف جيه (سبتمبر 2016). "متلازمة أنجلمان في صورة طفل مع رسم لجوفاني إف كاروتو" (ملف PDF) . مجلة الجمعية الطبية الأمريكية لطب الأطفال . 170 (9): 831. doi : 10.1001/jamapediatrics.2016.0581 . PMID 27380555 . 
  15. ↑ أنجلمان هـ (1965). "أطفال "دمى": تقرير عن ثلاث حالات. طب النمو وعلم الأعصاب لدى الأطفال . 7 (6): 681-688 . doi : 10.1111/j.1469-8749.1965.tb07844.x . S2CID 53730099 . 
  16. ↑ ويليامز، سي. "هاري أنجلمان وتاريخ متلازمة أنجلمان" . ابقَ على اطلاع . الولايات المتحدة: مؤسسة متلازمة أنجلمان. مؤرشف من الأصل بتاريخ 6 فبراير 2011. تم الاطلاع عليه بتاريخ 1 يوليو 2011 .
  17. ↑ دولي، ج. م. (1981-07-01). "متلازمة أنجلمان الشبيهة بالدمية" . مجلة أرشيف طب الأطفال والمراهقين . 135 (7): 621-624 . doi : 10.1001/archpedi.1981.02130310027010 . ISSN 1072-4710 . PMID 7246489 .  
  18. ↑ ويليامز، سي. أ.، فرياس، ج. ل.، أوبيتز، ج. م. (أبريل 1982). "متلازمة أنجلمان ("الدمية السعيدة")" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة الطبية . 11 (4): 453-460 . doi : 10.1002/ajmg.1320110411 . ISSN 0148-7299 . PMID 7091188 .  
  19. ١ ٢ "تاريخ مؤسسة أنجلمان ومتلازمة أنجلمان - مؤسسة أنجلمان" . www.angelman.org . ٦ أكتوبر ٢٠٢٤. تاريخ الاطلاع: ١٤ مايو ٢٠٢٥ .
  20. ↑ ماجينيس، ر. إي.، براون، م. ج.، لاسي، د. أ.، بودين، س.، لافرانشي، س.، أوبيتز، ج. م.، رينولدز، ج. ف.، ليدبيتر، د. هـ. (ديسمبر 1987). "هل متلازمة أنجلمان نتيجة بديلة لحذف (15)(qllql3)؟" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة الطبية . 28 (4): 829-838 . doi : 10.1002/ajmg.1320280407 . ISSN 0148-7299 . PMID 3688021 .  
  21. 1 2 دان ب (يونيو 2008). " السلوك والمظاهر العصبية والنفسية في متلازمة أنجلمان" . الأمراض العصبية والنفسية والعلاج . 4 (3): 577-584 . doi : 10.2147/NDT.S2749 . ISSN 1176-6328 . PMC 2526368. PMID 18830393 .   
  22. ^ ويليامز كاليفورنيا، بيوديت آل، كلايتون سميث جيه، نول جيه إتش، كيليرمان إم، لان لا، ماجينيس آر إي، مونكلا أ، شينزيل آ، سمرز جا، واجستاف جي (مارس 2006). "متلازمة أنجلمان 2005: إجماع محدث على معايير التشخيص" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة الطبية الجزء أ . 140أ (5): 413-418 . دوى : 10.1002/ajmg.a.31074 . ردمك 1552-4825 . بميد 16470747 .  
  23. ↑ ويبر إي جيه (1 أكتوبر 2002). "علم الوراثة الجزيئية للإدراك البشري" . التدخلات الجزيئية . 2 (6): 376-391 . doi : 10.1124/mi.2.6.376 . ISSN 1534-0384 . PMID 14993414 .  
  24. ↑ "UBE3A ubiquitin protein ligase E3A - سجل الاختبارات الجينية التابع للمعاهد الوطنية للصحة (GTR) - المركز الوطني لمعلومات التقانة الحيوية" . www.ncbi.nlm.nih.gov . تاريخ الاسترجاع: 14 مايو 2025 .
  25. 1 2 داغلي إيه آي، ماثيوز جيه، ويليامز سي إيه (1993)، آدم إم بي، فيلدمان جيه، ميرزا ​​جي إم، باجون آر إيه (محررون)، "متلازمة أنجلمان" ، GeneReviews® ، سياتل (واشنطن): جامعة واشنطن، سياتل، PMID 20301323 ، تم الاطلاع عليه بتاريخ 14-05-2025 
  26. ١ ٢ ٣ ٤ "علم الوراثة لمتلازمة أنجلمان - مؤسسة أنجلمان" . www.angelman.org . ٦ أكتوبر ٢٠٢٤. تاريخ الاطلاع: ١٤ مايو ٢٠٢٥ .
  27. ↑ ترينكا إي، غيريني ر، شورفون س، شاختر س، محررو (2019)، "متلازمة أنجلمان" ، أسباب الصرع: أسباب شائعة وغير شائعة لدى البالغين والأطفال ( الطبعة الثانية)، كامبريدج: مطبعة جامعة كامبريدج، ص 444-447 ، doi : 10.1017/9781108355209.066 ، ISBN   978-1-108-42075-4تم الاطلاع عليه بتاريخ 14 مايو 2025
  28. ↑ وانغ إكس، تشين جيه، لي سي، ليو واي، تشين إس، ليف إف، لان كيه، هي دبليو، تشو إتش، شو إل، ما كيه، غو إتش (24-06-2024). "تحديد بصمة جينية قائمة على اختلال الصيغة الصبغية باستخدام تسلسل الحمض النووي الريبوزي المتكامل للخلايا المفردة والخلايا المجمعة للتنبؤ بحساسية سرطان الرئة الغدي لأدوية العلاج الكيميائي التقليدية وتوقعات سير المرض" . PeerJ . 12 e17545 . doi : 10.7717/peerj.17545 . ISSN 2167-8359 . PMC 11210463. PMID 38938612 .   
  29. ↑ ليونغ إتش تي، رينغ إتش (يناير 2013). "الصرع في أربع متلازمات وراثية محددة للإعاقة الذهنية". مجلة أبحاث الإعاقة الذهنية . 57 (1): 3-20 . doi : 10.1111/j.1365-2788.2011.01505.x . PMID 22142420 . 
  30. ↑ خان ن (8 أبريل 2019). "عبء الرعاية الصحية لدى الأفراد المصابين بمتلازمة أنجلمان: نتائج دراسة التاريخ الطبيعي لمتلازمة أنجلمان" . علم الوراثة الجزيئية والطب الجينومي . 7 (7) e00734: 3. doi : 10.1002/mgg3.734 . PMC 6625091. PMID 31090212 .  
  31. ↑ بيرسون إي، وايلد إل، هيلد إم، رويستون آر، أوليفر سي (نوفمبر 2019). "التواصل في متلازمة أنجلمان: مراجعة شاملة" . طب النمو وعلم الأعصاب لدى الأطفال . 61 (11): 1266-1274 . doi : 10.1111/dmcn.14257 . ISSN 0012-1622 . PMID 31074506. S2CID 149445749 .   
  32. 1 2 والز، ن. س.، وبارانيك، ج. ت. (2006-07-01). "أنماط المعالجة الحسية لدى الأشخاص المصابين بمتلازمة أنجلمان". المجلة الأمريكية للعلاج الوظيفي . 60 (4): 472-479 . doi : 10.5014/ajot.60.4.472 . ISSN 0272-9490 . PMID 16915878 .  
  33. ↑ هيلد م، آدامز د، أوليفر س (2020). "ملامح المعالجة الحسية غير النمطية في متلازمات أنجلمان، وكورنيليا دي لانج، ومتلازمة إكس الهشة" . مجلة أبحاث الإعاقة الذهنية . 64 (2): 117-130 . doi : 10.1111/jir.12702 . hdl : 10072/396330 . ISSN 1365-2788 . PMID 31828905. S2CID 209329797 .   
  34. ↑ ديدن ر، سيغافوس ج، كورزيليوس هـ، باس أ، لانسيوني ج.إ، أورايلي م.ف، كيرفس ل.م (2009). "شكل ووظيفة السلوكيات التواصلية لدى الأفراد المصابين بمتلازمة أنجلمان" . مجلة البحوث التطبيقية في الإعاقات الذهنية . 22 (6): 526-537 . doi : 10.1111/j.1468-3148.2009.00520.x . hdl : 2066/77094 .
  35. ↑ Key AP, Roth S, Jones D, Hunt-Hawkins H (2023). "الآليات العصبية النمطية وغير النمطية تدعم معالجة الكلمات المنطوقة في متلازمة أنجلمان" . الدماغ واللغة . 236 105215. doi : 10.1016/j.bandl.2022.105215 . PMC 9839587. PMID 36502770 .  
  36. ↑ دو إكس، وي إل، يانغ بي، لونغ إس، وانغ جيه، صن إيه، جيانغ واي، تشياو زد، وانغ إتش، وانغ واي (2023). "التغيرات المورفولوجية القشرية وتحت القشرية في متلازمة أنجلمان" . مجلة اضطرابات النمو العصبي . 15 (1): 7. doi : 10.1186 / s11689-022-09469-3 . ISSN 1866-1955 . PMC 9930225. PMID 36788499 .   
  37. ↑ كي إيه بي، روث إس، فينكر سي (11 أكتوبر 2022). "فهم اللغة المنطوقة لدى الأطفال والبالغين المصابين بمتلازمة أنجلمان" . مجلة اضطرابات التواصل . 100 106272. doi : 10.1016/j.jcomdis.2022.106272 . PMC 9994640. PMID 36244082 .  
  38. ↑ WO2018104419A1 ، بوتلمان، بيرند؛ سيسير، جوزيبي ؛ فاشينغ، برنارد وآخرون، "مشتقات جديدة من إيثر إيزوكسازوليل كـ GABA و alpha5 PAM"، صدر بتاريخ 14-06-2018 
  39. ↑ "Alogabat" . www.glpbio.com (بالألمانية) . تم الاطلاع عليه بتاريخ 2024-09-20 .
  40. ↑ "فتح باب التسجيل لدراسة الدبران حول متلازمة ألوغابات - مؤسسة أنجلمان" . www.angelman.org . تاريخ الوصول: 2024-09-20 .
  41. ↑ MS MW (2023-06-28). "شركة روش توقف اختبار عقار روغونرسين لعلاج متلازمة أنجلمان | الأطفال في المرحلة الأولى من التجارب السريرية قد ينتقلون إلى دراسة تمديد تمتد لعدة أشهر | أخبار متلازمة أنجلمان" . angelmansyndromenews.com . تم الاطلاع عليه بتاريخ 2024-09-20 .
  42. 1 2 3 4 5 مارانغا سي، فرنانديز تي جي، بيكمان إي، دا روشا إس تي (يونيو 2020). "متلازمة أنجلمان: رحلة عبر الدماغ" . مجلة FEBS . 287 (11): 2154-2175 . doi : 10.1111/febs.15258 . ISSN 1742-464X . PMID 32087041 .  
  43. ↑ روتارو دي سي، مينتجيس إي جيه، إلجيرسما واي (أكتوبر 2020). "متلازمة أنجلمان: من نماذج الفئران إلى العلاج" . علم الأعصاب . 445 : 172-189 . doi : 10.1016/j.neuroscience.2020.02.017 . hdl : 1765/125471 . PMID 32088294 . 
  44. ↑ مايرز إل إس، كريستيان إس جي، سيمبسون إس، سبير آر، تايلور سي، مونتيس إل، جيب تي بي، راموس دي، شولر إل، كونغانتي كيه، فريديك دبليو، حبيب أو، هودج إم، تايلور إيه جيه، كوفيل إيه (2025). "نموذج خنزير ما قبل السريري لمتلازمة أنجلمان يحاكي المسار النمائي المبكر للحالة البشرية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 122 (30) e2505152122. Bibcode : 2025PNAS..12205152M . doi : 10.1073 / pnas.2505152122 . ISSN 0027-8424 . PMC 12318228. PMID 40690672 .   
  45. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ "التجارب السريرية - مؤسسة متلازمة أنجلمان" . www.angelman.org . ١٣ أبريل ٢٠٢٥. تاريخ الاسترجاع : ١٤ مايو ٢٠٢٥ .
  46. ↑ ويليامز، سي. أ. (مارس 2005). "الجوانب العصبية لمتلازمة أنجلمان" . الدماغ والتطور . 27 (2): 88-94 . doi : 10.1016/j.braindev.2003.09.014 . PMID 15668046 . 
  47. ↑ سيدوروف إم إس، ديك جي إم، دولاتشاهي إم، ثيبرت آر إل، بيرد إل إم، تشو سي جيه، فيلبوت بي دي (ديسمبر 2017). "إيقاع دلتا مؤشر حيوي موثوق به في تخطيط كهربية الدماغ لمتلازمة أنجلمان: تحليل متوازٍ على الفئران والبشر" . مجلة اضطرابات النمو العصبي . 9 (1): 17. doi : 10.1186/s11689-017-9195-8 . ISSN 1866-1947 . PMC 5422949. PMID 28503211 .   
  48. ↑ فروليتش ​​جيه، ميلر إم تي، بيرد إل إم، غارسيس بي، بورتيل إتش، هونر إم سي، فيلبوت بي دي، سيدوروف إم إس، تان دبليو إتش، هيرنانديز إم سي، روتنبرغ إيه، جيستي إس إس، كريشنان إم، خواجة أو، هيب جيه إف (مايو 2019). "يختلف النمط الظاهري الفيزيولوجي الكهربائي في متلازمة أنجلمان بين الأنماط الجينية" . الطب النفسي البيولوجي . 85 (9): 752-759 . doi : 10.1016/j.biopsych.2019.01.008 . PMC 6482952. PMID 30826071 .  
  49. ↑ كو إس، وانغ جيه، غوان إكس، سونغ سي، وانغ واي (5 أبريل 2024). "اضطرابات النوم لدى مرضى متلازمة أنجلمان" . مجلة أورفانيت للأمراض النادرة . 19 (1): 146. doi : 10.1186/s13023-024-03154-5 . ISSN 1750-1172 . PMC 10996173. PMID 38580983 .   
  50. ↑ لوسي أ، دريسكول د (1999). "انتقال متلازمة أنجلمان من الأم المصابة" . الطب الوراثي . 1 (6): 262-266 . doi : 10.1097/00125817-199909000-00004 . PMID 11258627 . 
  51. ↑ "متلازمة أنجلمان" . nhs.uk. 2017-10-17 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 2025-11-16 .
  52. ^ لان لا، دن بوير إيه تي، هينيكام آر سي، رينير وو، بروير أوف (1996). “متلازمة أنجلمان في مرحلة البلوغ”. أكون. جيه ميد. جينيت . 66 (3): 356– 60. دوى : 10.1002/(SICI)1096-8628(19961218)66:3 < 356::AID-AJMG21 > 3.0.CO ; 2-ك . اتش دي ال : 2066/22929 . بميد 9072912 . 
  53. ↑ كوبوس، أ.م. (2013). "الأشخاص ذوو الإعاقة الذهنية: ماذا نعرف عن مرحلة البلوغ ومتوسط ​​العمر المتوقع؟". مراجعات بحوث الإعاقات النمائية . 18 (1): 6-16 . doi : 10.1002/ddrr.1123 . PMID 23949824 . 
  54. ↑ «النجم كولين يتحدث عن حياته "المباركة" مع طفله ذي الاحتياجات الخاصة» . صحيفة إيريش إندبندنت . ١٥ أكتوبر ٢٠٠٧. مؤرشف من الأصل في ١٧ أكتوبر ٢٠٠٧. تم الاطلاع عليه في ١٥ أكتوبر ٢٠٠٧ .
  55. ↑ جوردان، جولي (26 أغسطس 2024). "كولين فاريل يُطلق مؤسسةً تكريمًا لابنه المصاب بمتلازمة أنجلمان، ويتحدث بصراحة عن حياتهما (حصري)" . مجلة بيبول . مؤرشف من الأصل في 16 يوليو 2026. تم الاطلاع عليه في 16 يوليو 2026 .