سينثاز سكسينيل كوإنزيم أ

📅 آخر تحديث: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة

إنزيم سكسينيل مرافق الإنزيم أ سينثيتاز ( SCS ، المعروف أيضًا باسم سكسينيل-CoA سينثيتاز أو سكسينات ثيوكيناز أو سكسينات-CoA ليغاز ) هو إنزيم يحفز التفاعل العكسي لسكسينيل-CoA إلى سكسينات . [ 3 ] يُسهّل هذا الإنزيم اقتران هذا التفاعل بتكوين جزيء نيوكليوزيد ثلاثي الفوسفات (إما GTP أو ATP ) من جزيء فوسفات غير عضوي وجزيء نيوكليوزيد ثنائي الفوسفات (إما GDP أو ADP ). يلعب دورًا رئيسيًا كأحد المحفزات المشاركة في دورة حمض الستريك ، وهي مسار مركزي في استقلاب الخلية ، ويقع داخل مصفوفة الميتوكوندريا في الخلية. [ 4 ]

التفاعل الكيميائي وآلية الإنزيم

يحفز إنزيم سكسينيل كو أ سينثيتاز التفاعل العكسي التالي :

سكسينيل CoA + Pi + NDP ↔ سكسينات + CoA + NTP

حيث يرمز Pi إلى الفوسفات غير العضوي، وNDP إلى ثنائي فوسفات النيوكليوتيد (إما GDP أو ADP)، وNTP إلى ثلاثي فوسفات النيوكليوتيد (إما GTP أو ATP). وكما ذُكر، يُسهّل الإنزيم اقتران تحويل سكسينيل CoA إلى سكسينات مع تكوين NTP من NDP وPi. يبلغ التغير في طاقة الحالة الحرة القياسية للتفاعل -3.4 كيلوجول/مول. [ 4 ] يحدث التفاعل عبر آلية ثلاثية الخطوات [ 3 ] موضحة في الصورة أدناه. تتضمن الخطوة الأولى إزاحة CoA من سكسينيل CoA بواسطة جزيء فوسفات غير عضوي محب للنواة لتكوين سكسينيل فوسفات. ثم يستخدم الإنزيم بقايا الهيستيدين لإزالة مجموعة الفوسفات من سكسينيل فوسفات وتكوين السكسينات. وأخيراً، يقوم الهيستيدين المفسفر بنقل مجموعة الفوسفات إلى نيوكليوسيد ثنائي الفوسفات، مما يؤدي إلى توليد نيوكليوسيد ثلاثي الفوسفات عالي الطاقة.

آلية التفاعل المحفز بواسطة إنزيم سكسينيل-CoA سينثيتاز.

بناء

الوحدات الفرعية

تتكون إنزيمات SCS البكتيرية والثديية من وحدات فرعية α و β . [ 5 ] في بكتيريا الإشريكية القولونية، يرتبط ثنائيان غير متجانسين αβ معًا لتكوين بنية رباعية غير متجانسة α2β2 . مع ذلك، فإن إنزيمات SCS الميتوكوندرية في الثدييات نشطة كثنائيات αβ ولا تُشكل بنية رباعية غير متجانسة. [ 6 ] تم بلورة البنية الرباعية غير المتجانسة لإنزيمات SCS في بكتيريا الإشريكية القولونية ودراستها بتفصيل دقيق. [ 6 ] [ 7 ] كما هو موضح في الصورة 2، تقع الوحدتان الفرعيتان α (الوردي والأخضر) على جانبين متقابلين من البنية، بينما تتفاعل الوحدتان الفرعيتان β (الأصفر والأزرق) في المنطقة الوسطى من البروتين. تتفاعل وحدتا ألفا الفرعيتان مع وحدة بيتا واحدة فقط، بينما تتفاعل وحدات بيتا مع وحدة ألفا واحدة (لتكوين ثنائي ألفا بيتا) ومع وحدة بيتا الفرعية الأخرى من ثنائي ألفا بيتا. [ 6 ] تربط سلسلة قصيرة من الأحماض الأمينية وحدتي بيتا الفرعيتين، مما يُنتج البنية الرباعية.

الصورة 2: إنزيم سينثيتاز سكسينيل-CoA غير المتجانس رباعي الوحدات في بكتيريا الإشريكية القولونية ؛ الوحدات الفرعية α: وردي وأخضر ، الوحدات الفرعية β: أصفر وأزرق . يشكل اللونان الوردي والأصفر ثنائي الوحدات، بينما يشكل اللونان الأخضر والأزرق ثنائي الوحدات الآخر. معرف بنك بيانات البروتين: 1CQG

تم تحديد البنية البلورية للوحدة الفرعية ألفا من سينثيتاز سكسينيل-CoA (نظير ربط سكسينيل-CoA) بواسطة جويس وآخرون بدقة 2.10 أنجستروم، مع رمز PDB 1CQJ.[ 8 ]​

مخلفات التحفيز

تُشير البنى البلورية لإنزيم SCS في بكتيريا الإشريكية القولونية إلى أن الإنزيم المساعد A يرتبط داخل كل وحدة فرعية α (ضمن طية روسمان ) بالقرب من بقايا الهيستيدين (His246α). [ 7 ] تُفسفر بقايا الهيستيدين هذه خلال خطوة تكوين السكسينات في آلية التفاعل. لم يُحدد موقع ارتباط السكسينات بدقة. [ 9 ] يحدث تكوين نيوكليوتيد ثلاثي الفوسفات في نطاق ارتباط ATP ، والذي يقع بالقرب من الطرف الأميني لكل وحدة فرعية β. مع ذلك، يقع نطاق الارتباط هذا على بُعد حوالي 35 أنغستروم من بقايا الهيستيدين المُفسفرة. [ 8 ] يدفع هذا الباحثين إلى الاعتقاد بأن الإنزيم يجب أن يخضع لتغيير كبير في بنيته لتقريب الهيستيدين من نطاق الارتباط وتسهيل تكوين نيوكليوسيد ثلاثي الفوسفات. أظهرت تجارب الطفرات أن اثنين من بقايا الغلوتامات (أحدهما بالقرب من الهيستيدين المحفز، Glu208α والآخر بالقرب من نطاق التقاط ATP، Glu197β) يلعبان دورًا في فسفرة وإزالة فسفرة الهيستيدين، ولكن الآلية الدقيقة التي يغير بها الإنزيم بنيته غير مفهومة تمامًا. [ 9 ]

الأشكال المتغايرة

يصف جونسون وآخرون شكلين متماثلين من إنزيم سكسينيل-CoA سينثيتاز في السلويات ، أحدهما يحدد تخليق ATP، والآخر يقوم بتخليق GTP. [ 10 ]

في السلويات، يتكون الإنزيم من وحدتين فرعيتين : ألفا وبيتا. وتُحدد الوحدة الفرعية بيتا، [ 10 ] التي يُشفّرها جينان، خصوصية الإنزيم تجاه فوسفات الأدينوزين أو الغوانوزين . SUCLG2 خاص بـ GTP، وSUCLA2 خاص بـ ATP، بينما يُشفّر SUCLG1 الوحدة الفرعية ألفا المشتركة. تُنتج متغيرات بيتا بكميات متفاوتة في الأنسجة المختلفة، [ 10 ] مما يستدعي استخدام ركائز GTP أو ATP .

تحتوي الأنسجة المستهلكة للأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) مثل القلب والدماغ على كميات أكبر من إنزيم سينثيتاز سكسينيل-CoA (ATPSCS) المُختص بالأدينوسين ثلاثي الفوسفات، بينما تحتوي الأنسجة المُصنِّعة مثل الكلى والكبد على الشكل الأكثر تخصصًا بالجوانوسين ثلاثي الفوسفات (GTPSCS). [ 11 ] أظهر تحليل حركية إنزيم ATPSCS المُستخلص من عضلة صدر الحمام وإنزيم GTPSCS المُستخلص من كبد الحمام أن ثوابت ميكايليس الظاهرية لهما متقاربة بالنسبة لـ CoA، ولكنها مختلفة بالنسبة للنيوكليوتيدات والفوسفات والساكسينات. وكان أكبر فرق بالنسبة للساكسينات: حيث بلغت قيمة K<sub> m </sub> الظاهرية لإنزيم ATPSCS 5 ملي مولار مقابل 0.5 ملي مولار لإنزيم GTPSCS. [ 10 ]

وظيفة

توليد ثلاثي فوسفات النيوكليوتيد

إنزيم SCS هو الإنزيم الوحيد في دورة حمض الستريك الذي يحفز تفاعلًا يتم فيه تكوين نيوكليوتيد ثلاثي الفوسفات (GTP أو ATP) عن طريق فسفرة الركيزة . [ 4 ] وقد أظهرت الدراسات البحثية أن إنزيمات SCS في بكتيريا الإشريكية القولونية (E. coli ) قادرة على تحفيز تكوين كل من GTP وATP. [ 7 ] ومع ذلك، تمتلك الثدييات أنواعًا مختلفة من إنزيمات SCS، منها ما هو متخصص في GTP (G-SCS) ومنها ما هو متخصص في ATP (A-SCS)، وتوجد هذه الإنزيمات في أنواع مختلفة من الأنسجة داخل الكائن الحي. وقد أظهرت دراسة مثيرة للاهتمام أجريت على خلايا الحمام أن إنزيمات SCS المتخصصة في GTP تتواجد في خلايا كبد الحمام، بينما تتواجد إنزيمات SCS المتخصصة في ATP في خلايا عضلات صدر الحمام. [ 12 ] وكشفت أبحاث أخرى عن ظاهرة مماثلة لوجود إنزيمات SCS المتخصصة في GTP وATP في أنسجة الفئران والجرذان والبشر. يبدو أن الأنسجة التي تشارك عادة في عمليات الأيض البنائية (مثل الكبد والكلى) تعبر عن G-SCS، بينما تعبر الأنسجة التي تشارك في عمليات الأيض الهدمية (مثل الدماغ والقلب والأنسجة العضلية) عن A-SCS. [ 11 ]

تكوين الوسائط الأيضية

يُسهّل نظام السكسينيل سيكلاز (SCS) تدفق الجزيئات إلى مسارات أيضية أخرى عن طريق التحكم في التحويل المتبادل بين سكسينيل كوإنزيم أ وسكسينات. [ 13 ] وهذا مهم لأن سكسينيل كوإنزيم أ وسيط ضروري لتخليق البورفيرين والهيم [ 14 ] والأجسام الكيتونية . [ 15 ]

التنظيم والتثبيط

في بعض أنواع البكتيريا، يُنظَّم هذا الإنزيم على مستوى النسخ الجيني. [ 16 ] وقد ثبت أن جين SCS (sucCD) يُنسخ مع جين α-كيتوغلوتارات ديهيدروجينيز (sucAB) تحت سيطرة مُحفِّز يُسمى sdhC، وهو جزء من أوبيرون سكسينات ديهيدروجينيز . يتم تنشيط هذا الأوبيرون بوجود الأكسجين، ويستجيب لمجموعة متنوعة من مصادر الكربون. تُعدُّ المضادات الحيوية التي تمنع فسفرة الهيستيدين، مثل جزيء LY26650، مثبطات فعالة لإنزيمات SCS البكتيرية. [ 17 ]

النشاط الأمثل

تشير القياسات (التي أجريت باستخدام جهاز SCS لفول الصويا) إلى درجة حرارة مثالية تبلغ 37  درجة مئوية ودرجة حموضة مثالية تتراوح بين 7.0 و 8.0. [ 18 ]

دورها في المرض

الحماض اللبني المميت عند الرضع: يُعتقد أن خلل إنزيم سيترات سينثاز (SCS) يُعد سببًا للحماض اللبني المميت عند الرضع، وهو مرض يصيب الرضع ويتسم بتراكم مستويات سامة من حمض اللاكتيك. تؤدي هذه الحالة (في أشد حالاتها) إلى الوفاة عادةً في غضون يومين إلى أربعة أيام بعد الولادة. [ 19 ] وقد تبين أن المرضى المصابين بهذه الحالة لديهم حذف لزوجين من القواعد النيتروجينية في الجين المعروف باسم SUCLG1، والذي يُشفّر الوحدة الفرعية ألفا من إنزيم SCS. [ 19 ] ونتيجةً لذلك، يغيب إنزيم SCS الوظيفي عن عملية الأيض، مما يُسبب خللًا كبيرًا في التوازن بين تحلل الجلوكوز ودورة حمض الستريك. ولأن الخلايا لا تمتلك دورة حمض ستريك وظيفية، يحدث الحماض لأن الخلايا تُجبر على اختيار إنتاج حمض اللاكتيك كوسيلة أساسية لإنتاج الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP).

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ فريزر، إم إي، هاياكاوا، ك، هيوم، إم إس، رايان، دي جي، براوني، إي آر (أبريل 2006). "تفاعلات GTP مع نطاق ATP-grasp لإنزيم سينثيتاز سكسينيل-CoA الخاص بـ GTP" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 281 (16): 11058-65 . doi : 10.1074/jbc.M511785200 . PMID 16481318 . 
  2. ↑ فريزر، إم إي، جيمس، إم إن، بريدجر، دبليو إيه، وولودكو، دبليو تي (يناير 1999). "وصف هيكلي مفصل لإنزيم سينثيتاز سكسينيل-CoA في الإشريكية القولونية". مجلة البيولوجيا الجزيئية . 285 (4): 1633-1653 . doi : 10.1006/jmbi.1998.2324 . PMID 9917402 . 
  3. 1 2 فويت، دونالد ج. (2011). الكيمياء الحيوية / دونالد ج. فويت ؛ جوديث جي فويت . نيويورك، نيويورك: وايلي، ج. ISBN  978-0-470-57095-1.
  4. 1 2 3 بيرغ، جيريمي م. (جيريمي م.)؛ تيموتشكو، جون ل.؛ ستراير، لوبيرت.؛ ستراير، لوبيرت. الكيمياء الحيوية. (2002). الكيمياء الحيوية . نيويورك: دبليو إتش فريمان. ص 475-477 . ISBN  0-7167-3051-0.
  5. ↑ نيشيمورا، جيه إس (1986). "علاقات بنية ووظيفة إنزيم سكسينيل-CoA سينثيتاز واعتبارات أخرى". التقدم في علم الإنزيمات والمجالات ذات الصلة في البيولوجيا الجزيئية . المجلد 58. الصفحات 141-172 . doi : 10.1002/9780470123041.ch4 . ISBN   9780470123041PMID 3521216​​ 
  6. 1 2 3 وولودكو، دبليو تي، كاي، سي إم، بريدجر، دبليو إيه (سبتمبر 1986). "دراسات حول ترسيب الإنزيم النشط، وسرعة الترسيب، وتوازن الترسيب لإنزيمات سكسينيل-CoA سينثيتاز في قلب الخنزير وبكتيريا الإشريكية القولونية". الكيمياء الحيوية . 25 (19): 5420-5425 . doi : 10.1021/bi00367a012 . PMID 3535876 . 
  7. 1 2 3 فريزر إم إي، جيمس إم إن، بريدجر دبليو إيه، وولودكو جيه (مايو 1999). "وصف هيكلي مفصل لإنزيم سكسينيل-CoA سينثيتاز في الإشريكية القولونية" . مجلة البيولوجيا الجزيئية . 288 (3): 501. doi : 10.1006/jmbi.1999.2773 . PMID 10329157 . 
  8. 1 2 جويس إم إيه، فريزر إم إي، جيمس إم إن، بريدجر دبليو إيه، وولودكو دبليو تي (يناير 2000). "موقع ارتباط ADP في إنزيم سكسينيل-CoA سينثيتاز في الإشريكية القولونية، تم الكشف عنه بواسطة علم البلورات بالأشعة السينية". الكيمياء الحيوية . 39 (1): 17-25 . doi : 10.1021/bi991696f . PMID 10625475 . 
  9. 1 2 Fraser ME, Joyce MA, Ryan DG, Wolodko WT (يناير 2002). "يُعدّ كلٌّ من بقايا الغلوتامات Glu 208 alpha و Glu 197 beta ضروريين لفسفرة وإزالة فسفرة بقايا الهيستيدين في الموقع النشط لإنزيم سكسينيل-CoA سينثيتاز". الكيمياء الحيوية . 41 (2): 537-46 . doi : 10.1021/bi011518y . PMID 11781092 . 
  10. 1 2 3 4 جونسون، جيه دي، ميهوس، جي جي، تيوز، كيه، ميلافيتز، بي آي، لامبيث، دي أو (أكتوبر 1998). "دليل وراثي على التعبير عن إنزيمات سينثيتاز سكسينيل-CoA الخاصة بـ ATP وGTP في حقيقيات النوى متعددة الخلايا" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 273 (42): 27580-27586 . doi : 10.1074/jbc.273.42.27580 . PMID 9765291 . 
  11. 1 2 لامبيث، دي أو، تيوز، كيه إن، أدكينز، إس، فروليتش، دي، ميلافيتز، بي آي (أغسطس 2004). "التعبير عن اثنين من إنزيمات سكسينيل-CoA سينثيتاز ذات خصوصيات نيوكليوتيدية مختلفة في أنسجة الثدييات" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 279 (35): 36621-4 . doi : 10.1074/jbc.M406884200 . PMID 15234968 . 
  12. ↑ جونسون، جيه دي، موهونين، دبليو دبليو، لامبيث، دي أو (أكتوبر 1998). "توصيف إنزيمات سينثيتاز سكسينيل-CoA الخاصة بـ ATP وGTP في الحمام. تتضمن هذه الإنزيمات نفس الوحدة الفرعية ألفا" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 273 (42): 27573-27579 . doi : 10.1074/jbc.273.42.27573 . PMID 9765290 . 
  13. ^ لابي آر إف، كورومادا تي، أونيساوا جي (ديسمبر 1965). "دور إنزيم succinyl-CoA Synthetase في التحكم في التخليق الحيوي للهيم". الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية اكتا (BBA) - مواضيع عامة . 111 (2): 403– 15. دوى : 10.1016/0304-4165(65)90050-4 . بميد 5879477 . 
  14. ↑ أوتاواي جيه إتش، ماكليلان جيه إيه، سوندرسون سي إل (1981). "إنزيم ثيوكيناز السكسينيك والتحكم الأيضي". المجلة الدولية للكيمياء الحيوية . 13 (4): 401-410 . doi : 10.1016/0020-711x(81)90111-7 . PMID 6263728 . 
  15. ↑ جينكينز، تي إم، وويتزمان، بي دي (سبتمبر 1986). "أدوار فسيولوجية متميزة لإنزيمات ثيوكيناز السكسينات الحيوانية. ارتباط ثيوكيناز السكسينات المرتبط بالنيوكليوتيد الغوانيني باستخدام أجسام الكيتون" . رسائل FEBS . 205 (2): 215-218 . Bibcode : 1986FEBSL.205..215J . doi : 10.1016 / 0014-5793(86)80900-0 . PMID 2943604. S2CID 23667115 .  
  16. ^ كروسبل دبليو، ستريتمان ب (فبراير 1975). “[الشبكية العقدية مع تكوين الجدرة]”. Zeitschrift für Hautkrankheiten . 50 (3): 117-25 . بميد 179232 . 
  17. ↑ هانغر-غلاسر، آي.، برون، ر.، ليندر، م.، سيبك، ت. (مايو 1999). "تثبيط فسفرة الهيستيدين لإنزيم سكسينيل كو أ سينثيتاز في التريبانوسوما البروسية بواسطة مثبط لأنظمة المكونين البكتيرية". علم الطفيليات الجزيئي والكيميائي الحيوي . 100 (1): 53-59 . doi : 10.1016/s0166-6851(99)00032-8 . PMID 10376993 . 
  18. ^ Wider de Xifra E، del C Batlle AM ​​(مارس 1978). "التخليق الحيوي للبورفيرين: الإنزيمات والروابط المجمدة. سادسا. دراسات على إنزيم succinyl CoA Synthetase من خلايا فول الصويا المستزرعة ". الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية اكتا . 523 (1): 245– 9. دوى : 10.1016/0005-2744(78)90027-x . بميد 564714 ​​. 
  19. 1 2 أوسترجارد إي، كريستنسن إي، كريستنسن إي، موجنسن بي، دونو إم، شوبريدج إي إيه، ويبراند إف (أغسطس 2007). "نقص الوحدة الفرعية ألفا من إنزيم سكسينات-كوإنزيم أ ليغاز يسبب حماضًا لبنيًا مميتًا لدى الرضع مع استنزاف الحمض النووي للميتوكوندريا" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 81 (2): 383-387 . doi : 10.1086/519222 . PMC 1950792. PMID 17668387 .