حمض السكسينيك

الموسوعة الحرة

حمض السكسينيك ( يُلفظ / səkˈsɪnɪk / ) هو حمض ثنائي الكربوكسيل صيغته الكيميائية ( CH₂ ) ₂ (CO₂H ) ₂ . [ 5 ] في الكائنات الحية ، يتخذ حمض السكسينيك شكل أنيون ، السكسينات ، الذي يؤدي أدوارًا بيولوجية متعددة، فهو وسيط أيضي يُحوّل إلى فومارات بواسطة إنزيم نازع هيدروجين السكسينات في المركب 2 من سلسلة نقل الإلكترون، والذي يُشارك في إنتاج الأدينوسين ثلاثي الفوسفات ( ATP )، كما أنه جزيء إشارة يعكس حالة الأيض الخلوي. [ 6 ]

يُنتَج السكسينات في الميتوكوندريا عبر دورة حمض الستريك (دورة كريبس) . يمكن للسكسينات أن يخرج من مصفوفة الميتوكوندريا ويؤدي وظائفه في السيتوبلازم وكذلك في الفضاء خارج الخلوي، مُغيِّرًا أنماط التعبير الجيني، ومُعدِّلًا المشهد فوق الجيني ، أو مُظهِرًا إشارات شبيهة بالهرمونات . [ 6 ] وبذلك، يربط السكسينات استقلاب الخلية ، وخاصةً تكوين الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP)، بتنظيم وظائف الخلية.

يحدث خلل في تنظيم تخليق السكسينات، وبالتالي تخليق الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP)، في بعض الأمراض الوراثية للميتوكوندريا، مثل متلازمة لي ومتلازمة ميلاس ، ويمكن أن يؤدي هذا الخلل إلى حالات مرضية، مثل التحول الخبيث والالتهاب وتلف الأنسجة. [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]

يُسوّق حمض السكسينيك كمادة مضافة غذائية E363 . ويُشتق الاسم من الكلمة اللاتينية succinum ، والتي تعني الكهرمان .

الخصائص الفيزيائية

حمض السكسينيك مادة صلبة بيضاء عديمة الرائحة ذات طعم حمضي شديد. [ 5 ] في المحلول المائي ، يتأين حمض السكسينيك بسهولة لتكوين قاعدته المرافقة، السكسينات ( تُلفظ /ˈsʌksɪneɪt / ) . وباعتباره حمضًا ثنائي البروتون ، يخضع حمض السكسينيك لتفاعلي نزع بروتون متتاليين :

(CH 2 ) 2 (CO 2 H) 2 → (CH 2 ) 2 (CO 2 H)(CO 2 ) − + H +
(CH 2 ) 2 (CO 2 H)(CO 2 ) − → (CH 2 ) 2 (CO 2 ) 2 2− + H +

تبلغ قيم pKa لهاتين العمليتين 4.3 و5.6 على التوالي. كلا الأنيونين عديم اللون ويمكن عزلهما على شكل أملاح، مثل Na(CH₂ ) ₂ ( CO₂H ) (CO₂ ) وNa₂(CH₂)₂(CO₂) ₂ . في الكائنات الحية ، يوجد السكسينات بشكل أساسي ، وليس حمض السكسينيك. [ 5 ]

تُسمى هذه المجموعة الجذرية بمجموعة السكسينيل ( / ˈ sʌ k s ɪ n əl / ) . [ 9 ]

ومثل معظم الأحماض الأحادية والثنائية الكربوكسيلية البسيطة، فهو ليس ضارًا ولكنه قد يكون مهيجًا للجلد والعينين. [ 5 ]

الإنتاج التجاري

تاريخيًا، كان يُستخلص حمض السكسينيك من الكهرمان عن طريق التقطير، ولذلك عُرف باسم "روح الكهرمان" ( باللاتينية : spiritus succini [ 10 ] ). تشمل الطرق الصناعية الشائعة هدرجة حمض الماليك ، وأكسدة 1،4-بيوتانيديول ، وكربنة الإيثيلين جليكول . كما يُنتج السكسينات من البيوتان عبر أنهيدريد الماليك . [ 11 ] يُقدّر الإنتاج العالمي بما بين 16,000 و30,000 طن سنويًا، بمعدل نمو سنوي قدره 10%. [ 12 ]

يُقترح استخدام بكتيريا الإشريكية القولونية المعدلة وراثيًا وخميرة الخباز (Saccharomyces cerevisiae) للإنتاج التجاري عن طريق تخمير الجلوكوز . [ 13 ] [ 14 ]

التفاعلات الكيميائية

يمكن نزع الهيدروجين من حمض السكسينيك لإنتاج حمض الفوماريك ، أو تحويله إلى إسترات ثنائية، مثل ثنائي إيثيل سكسينات ( CH₂CO₂CH₂CH₃ ) ₂ . يُعدّ هذا الإستر ثنائي الإيثيل مادةً متفاعلةً في تفاعل تكثيف ستوب . ويؤدي نزع الماء من حمض السكسينيك إلى إنتاج أنهيدريد السكسينيك . [ 15 ] ويمكن استخدام السكسينات لاشتقاق 1،4-بيوتانيديول، وأنهيدريد الماليك، وسكسينيميد ، و2- بيروليدينون ، وتتراهيدروفوران . [ 13 ]

التطبيقات

في عام 2004، تم إدراج السكسينات في قائمة وزارة الطاقة الأمريكية لأهم 12 مادة كيميائية أساسية من الكتلة الحيوية. [ 16 ]

مادة أولية للبوليمرات والراتنجات والمذيبات

يُعد حمض السكسينيك مادةً أوليةً لبعض أنواع البوليسترات ومكونًا لبعض راتنجات الألكيد . [ 11 ] ويمكن تصنيع 1،4-بيوتانيديول (BDO) باستخدام حمض السكسينيك كمادة أولية. [ 17 ] وتعتمد صناعات السيارات والإلكترونيات اعتمادًا كبيرًا على BDO لإنتاج الموصلات والعوازل وأغطية العجلات ومقابض ناقل الحركة وعوارض التقوية. [ 18 ] كما يُستخدم حمض السكسينيك كأساس لبعض البوليمرات القابلة للتحلل الحيوي، والتي تُعدّ ذات أهمية في تطبيقات هندسة الأنسجة. [ 19 ]

تُسمى عملية الأسيلة بحمض السكسينيك بالسكسن . ويحدث فرط السسننة عندما يُضاف أكثر من جزيء سكسينات واحد إلى المادة المتفاعلة.

الأغذية والمكملات الغذائية

يُعتبر حمض السكسينيك، كمادة مضافة للأغذية ومكمل غذائي، آمناً بشكل عام وفقاً لإدارة الغذاء والدواء الأمريكية . [ 20 ] يُستخدم حمض السكسينيك بشكل أساسي كمنظم للحموضة [ 21 ] في صناعة الأغذية والمشروبات. كما يتوفر أيضاً كعامل منكه، حيث يُضفي نكهة حامضة وقابضة على طعم الأومامي. [ 13 ] ويُستخدم أيضاً كمادة مساعدة في المنتجات الصيدلانية للتحكم في الحموضة [ 22 ] أو كأيون معاكس. [ 13 ]

المستحضرات الصيدلانية

تشمل الأدوية التي تحتوي على تركيبات من مكوناتها النشطة على شكل أملاح السكسينات: ميتوبرولول سكسينات ، سوماتريبتان سكسينات ، دوكسيلامين سكسينات ، وسوليفيناسين سكسينات .

تُعرف إسترات حمض السكسينيك الأحادية باسم إسترات نصف السكسينات. تُستخدم هذه الإسترات عادةً كطليعة دوائية للمركبات الصيدلانية ذات الذوبانية المنخفضة. يُمكن أن يُحسّن تحويلها إلى إستر نصف السكسينات من الذوبانية، مما يُسهّل تركيبها أو إيصالها ؛ [ 23 ] ثم يُطلق استقلابها اللاحق الدواء الفعال. ومن الأمثلة على ذلك: نصف سكسينات البريغنينولون ، ونصف سكسينات البروبوفول ، ونصف سكسينات الهيدروكورتيزون ، ونصف سكسينات الأوكسازيبام ، ونصف سكسينات الإستراديول ، وغيرها.

التخليق الحيوي

دورة حمض الستريك (TCA)

يُعد السكسينات وسيطًا رئيسيًا في دورة حمض الستريك ، وهي مسار أيضي أساسي يُستخدم لإنتاج الطاقة الكيميائية في وجود الأكسجين . يتم توليد السكسينات من سكسينيل-CoA بواسطة إنزيم سكسينيل-CoA سينثيتاز في خطوة إنتاج GTP / ATP : [ 24 ] : القسم 17.1

سكسينيل-CoA + NDP + Pi → سكسينات + CoA + NTP

يحفز إنزيم نازعة هيدروجين السكسينات (SDH) عملية أكسدة السكسينات إلى فومارات : [ 24 ] : القسم 17.1

سكسينات + FAD → فومارات + FADH 2

يشارك إنزيم نازعة هيدروجين السكسينات (SDH) أيضًا في سلسلة نقل الإلكترون في الميتوكوندريا ، حيث يُعرف باسم المركب التنفسي الثاني . هذا المركب الإنزيمي عبارة عن بروتين دهني مرتبط بالغشاء يتكون من أربع وحدات فرعية، ويربط أكسدة السكسينات باختزال اليوبيكوينون عبر ناقلات الإلكترون الوسيطة FAD وثلاث مجموعات من ذرات الحديد والكبريت (2Fe-2S). وبذلك، يعمل السكسينات كمانح مباشر للإلكترونات في سلسلة نقل الإلكترون، ويتحول هو نفسه إلى فومارات. [ 25 ]

انقر على الجينات والبروتينات والمستقلبات أدناه للانتقال إلى المقالات ذات الصلة. [ § 1 ]

[[ملف:
TCACycle_WP78Go to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to HMDBGo to articleGo to articleGo to articleGo to HMDBGo to HMDBGo to articleGo to WikiPathwaysGo to articleGo to articleGo to articleGo to WikiPathwaysGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to WikiPathwaysGo to articleGo to articleGo to articleGo to HMDBGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to WikiPathwaysGo to articleGo to WikiPathwaysGo to HMDBGo to articleGo to WikiPathwaysGo to articleGo to HMDBGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to article
TCACycle_WP78Go to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to HMDBGo to articleGo to articleGo to articleGo to HMDBGo to HMDBGo to articleGo to WikiPathwaysGo to articleGo to articleGo to articleGo to WikiPathwaysGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to WikiPathwaysGo to articleGo to articleGo to articleGo to HMDBGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to WikiPathwaysGo to articleGo to WikiPathwaysGo to HMDBGo to articleGo to WikiPathwaysGo to articleGo to HMDBGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to article
]]
TCACycle_WP78 تعديل
  1. ↑ يمكن تعديل خريطة المسار التفاعلية على موقع WikiPathways: "TCACycle_WP78" .

الفرع الاختزالي لدورة حمض الستريك

يمكن تكوين السكسينات أيضًا عن طريق النشاط العكسي لإنزيم نازعة هيدروجين السكسينات (SDH). في الظروف اللاهوائية، تقوم بعض أنواع البكتيريا، مثل أكتينوباسيلوس سكسينوجينز (Actinobacillus succinogenes) وأكتينوباسيلوس سكسينيسيبرودوسينز ( A. succiniciproducens) وميثيل سكسينيسيبرودوسينز (M. succiniciproducens) ، بتشغيل دورة حمض الستريك (TCA) بشكل عكسي، محولةً الجلوكوز إلى سكسينات عبر وسائط الأوكسالوأسيتات والمالات والفومارات . [ 26 ] يُستغل هذا المسار في الهندسة الأيضية لإنتاج السكسينات للاستخدام البشري. [ 26 ] بالإضافة إلى ذلك، يُضفي حمض السكسينيك الناتج أثناء تخمير السكر مزيجًا من الملوحة والمرارة والحموضة على الكحولات المخمرة. [ 27 ]

يمكن أن يؤدي تراكم الفومارات إلى تثبيط نشاط إنزيم نازعة هيدروجين السكسينات، مما يعزز إنتاج السكسينات. في الظروف المرضية والفسيولوجية، يمكن لآلية نقل الماليت-أسبارتات أو آلية نقل نيوكليوتيدات البيورين أن تزيد من مستوى الفومارات في الميتوكوندريا، والذي يتحول بسهولة إلى سكسينات. [ 28 ]

دورة الجليوكسيلات

يُعد السكسينات أيضًا أحد نواتج دورة الجليوكسيلات ، التي تحوّل وحدتين من الأسيتيل ثنائي الكربون إلى السكسينات رباعي الكربون. تستخدم العديد من البكتيريا والنباتات والفطريات دورة الجليوكسيلات، مما يسمح لهذه الكائنات الحية بالبقاء على الأسيتات أو أسيتيل مرافق الإنزيم أ (CoA) لإنتاج مركبات. يتجنب هذا المسار خطوات إزالة الكربوكسيل في دورة حمض الستريك (TCA) عبر إنزيم إيزوسيترات لياز الذي يحلل الإيزوسيترات إلى سكسينات وجليوكسيلات . يصبح السكسينات الناتج متاحًا بعد ذلك إما لإنتاج الطاقة أو للتخليق الحيوي. [ 24 ] : القسم 17.4

تحويلة GABA

يُعد السكسينات نقطة إعادة دخول مسار حمض غاما-أمينوبيوتيريك (GABA) إلى دورة حمض الستريك (TCA)، وهي دورة مغلقة تُصنّع وتُعيد تدوير GABA. [ 29 ] يعمل مسار GABA كمسار بديل لتحويل ألفا-كيتوغلوتارات إلى سكسينات، متجاوزًا وسيط دورة حمض الستريك، سكسينيل-CoA، ومنتجًا بدلاً منه وسيط GABA. يؤدي تفاعل نقل الأمين، ثم نزع الكربوكسيل من ألفا-كيتوغلوتارات، إلى تكوين GABA. بعد ذلك، يُستقلب GABA بواسطة ناقل أمين GABA إلى سيمي ألدهيد السكسينيك . أخيرًا، يتأكسد سيمي ألدهيد السكسينيك بواسطة نازعة هيدروجين سيمي ألدهيد السكسينيك (SSADH) لتكوين السكسينات، ليعود إلى دورة حمض الستريك ويُغلق الحلقة. تُعبر الخلايا العصبية والخلايا الدبقية والخلايا البلعمية وخلايا البنكرياس عن الإنزيمات اللازمة لتحويل مسار GABA. [ 29 ]

الأدوار البيولوجية للساكسينات. داخل الميتوكوندريا، يعمل الساكسينات كوسيط في مسارات أيضية متعددة ويساهم في توليد أنواع الأكسجين التفاعلية. خارج الميتوكوندريا، يعمل الساكسينات كجزيء إشارة داخل وخارج الخلية. OOA = أوكسالوأسيتات؛ α-KG = ألفا كيتوغلوتارات؛ GLUT = غلوتامات؛ GABA = حمض غاما-أمينوبيوتيريك؛ SSA = سكسينيك سيمي ألدهيد؛ PHD = بروليل هيدروكسيلاز؛ HIF-1α = عامل تحفيز نقص الأكسجين 1α؛ TET = إنزيمات نقل عشرة-أحد عشر؛ JMJD3 = هيستون دي ميثيلاز جومونجي D3

الأيض الخلوي

وسيط أيضي

يُنتَج السكسينات ويُركَّز في الميتوكوندريا ، ووظيفته البيولوجية الأساسية هي كونه وسيطًا أيضيًا . [ 6 ] [ 24 ] : القسم 17.1 : تعتمد جميع المسارات الأيضية المرتبطة بدورة حمض الستريك، بما في ذلك أيض الكربوهيدرات والأحماض الأمينية والأحماض الدهنية والكوليسترول والهيم ، على التكوين المؤقت للسكسينات. [ 6 ] يُتاح هذا الوسيط للعمليات الحيوية عبر مسارات متعددة، بما في ذلك الفرع الاختزالي لدورة حمض الستريك أو دورة الجليوكسيلات، والتي تُحفِّز الإنتاج الصافي للسكسينات. [ 26 ] [ 29 ] في القوارض، يبلغ تركيز السكسينات في الميتوكوندريا حوالي 0.5 ملي مولار [ 6 ]، بينما يتراوح تركيزه في البلازما بين 2 و20 ميكرومولار فقط. [ 30 ]

إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية

يُساهم نشاط إنزيم نازع هيدروجين السكسينات (SDH)، الذي يُحوّل السكسينات إلى فومارات، في إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) في الميتوكوندريا عن طريق توجيه تدفق الإلكترونات في سلسلة نقل الإلكترون. [ 6 ] [ 25 ] في حالة تراكم السكسينات، يُمكن للأكسدة السريعة للسكسينات بواسطة إنزيم SDH أن تُحفّز نقل الإلكترون العكسي (RET). [ 31 ] إذا لم يتمكن مُركّب التنفس الميتوكوندري III من استيعاب الإلكترونات الزائدة الناتجة عن أكسدة السكسينات، فإنه يُجبر الإلكترونات على التدفق عكسيًا على طول سلسلة نقل الإلكترون. يؤدي نقل الإلكترون العكسي في مُركّب التنفس الميتوكوندري 1 ، وهو المُركّب الذي يسبق عادةً إنزيم SDH في سلسلة نقل الإلكترون، إلى إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) ويُهيّئ بيئة دقيقة مُؤكسدة. [ 31 ]

وظائف بيولوجية إضافية

إضافةً إلى أدوارها الأيضية، يعمل السكسينات كجزيء إشارة داخل وخارج الخلية. [ 6 ] [ 28 ] يُغير السكسينات خارج الميتوكوندريا المشهد فوق الجيني عن طريق تثبيط عائلة ثنائي أوكسيجينازات المعتمدة على 2-أوكسوغلوتارات . [ 28 ] بدلاً من ذلك، يمكن إطلاق السكسينات في البيئة خارج الخلوية ومجرى الدم حيث تتعرف عليه المستقبلات المستهدفة. [ 32 ] بشكل عام، يتطلب التسرب من الميتوكوندريا فرط إنتاج السكسينات أو نقص استهلاكه، ويحدث نتيجة انخفاض أو عكس أو غياب نشاط إنزيم نازعة هيدروجين السكسينات (SDH) أو تغيرات أخرى في الحالة الأيضية. ترتبط الطفرات في إنزيم نازعة هيدروجين السكسينات، ونقص الأكسجة ، أو اختلال التوازن الطاقي بتغير التدفق عبر دورة حمض الستريك وتراكم السكسينات. [ 6 ] [ 28 ] [ 33 ] عند خروج السكسينات من الميتوكوندريا، يعمل كإشارة للحالة الأيضية، ناقلاً إلى الخلايا المجاورة مدى النشاط الأيضي لمجموعة الخلايا الأصلية. [ 28 ] وبذلك، يربط السكسينات خلل دورة حمض الستريك أو التغيرات الأيضية بالتواصل بين الخلايا وبالاستجابات المرتبطة بالإجهاد التأكسدي.

شركات النقل

يتطلب السكسينات نواقل محددة لعبور كلٍ من غشاء الميتوكوندريا والغشاء البلازمي. يخرج السكسينات من مصفوفة الميتوكوندريا ويعبر الغشاء الداخلي للميتوكوندريا عبر نواقل ثنائي الكربوكسيلات ، وأهمها SLC25A10، وهو ناقل السكسينات-فومارات/مالات. [ 32 ] في الخطوة الثانية من تصدير الميتوكوندريا، يعبر السكسينات بسهولة الغشاء الخارجي للميتوكوندريا عبر البورينات ، وهي قنوات بروتينية غير متخصصة تُسهّل انتشار الجزيئات التي يقل وزنها الجزيئي عن 1.5 كيلو دالتون. [ 32 ] من المرجح أن يكون النقل عبر الغشاء البلازمي خاصًا بالأنسجة. يُعد INDY (أنا لست ميتًا بعد) أحد النواقل المرشحة الرئيسية ، وهو مبادل أنيوني مستقل عن الصوديوم، ينقل كلاً من ثنائي الكربوكسيلات والسترات إلى مجرى الدم. [ 32 ]

تسلسل الأحماض الأمينية لبروتين GPR91 (المعروف أيضًا باسم SUCNR1). يرتبط السكسينات ببروتين GPR91، وهو مستقبل مقترن بالبروتين G ذو سبعة نطاقات غشائية، ويوجد على أنواع مختلفة من الخلايا. تمثل الأحماض الأمينية الحمراء تلك المشاركة في ارتباط السكسينات. أما بقية الأحماض الأمينية، فلونها وفقًا لخصائصها الكيميائية (الرمادي = غير قطبي، السماوي = شحنة سالبة، الأزرق الداكن = شحنة موجبة، الأخضر = عطري، البنفسجي الداكن = قطبي وغير مشحون، البرتقالي/البنفسجي الفاتح = حالات خاصة).

الإشارات خارج الخلية

يمكن أن يعمل السكسينات خارج الخلوي كجزيء إشاري ذي وظائف شبيهة بالهرمونات في تحفيز مجموعة متنوعة من الخلايا، مثل خلايا الدم والأنسجة الدهنية والأنسجة المناعية والكبد والقلب والشبكية والكلى. [ 32 ] يعمل السكسينات خارج الخلوي عن طريق الارتباط بمستقبل GPR91 (المعروف أيضًا باسم SUCNR1 [ 34 ] ) الموجود على الخلايا التي تُعبّر عن هذا المستقبل، وبالتالي تنشيطه . أشارت معظم الدراسات إلى أن بروتين GPR91 يتكون من 330 حمضًا أمينيًا، على الرغم من أن بعض الدراسات رصدت ناتجًا لجين GPR91 يتكون من 334 حمضًا أمينيًا . [ 35 ] تُشكّل الأحماض الأمينية Arg 99 وHis 103 وArg 252 وArg 281 ، القريبة من مركز بروتين GPR91، موقع ارتباط موجب الشحنة للسكسينات. يتواجد GPR91 على أغشية سطح الخلايا المستهدفة، ويكون موقع ارتباطه مواجهًا للفضاء خارج الخلوي. [ 36 ] هو نوع فرعي من مستقبلات البروتين G المقترنة [ 36 ] ، والذي يتفاعل، اعتمادًا على نوع الخلية الحاملة له، مع أنواع فرعية متعددة من بروتينات G، بما في ذلك Gs وGi و Gq . وهذا يمكّن GPR91 من تنظيم مجموعة واسعة من نتائج الإشارات الخلوية. [ 32 ]

يتمتع السكسينات بألفة عالية لمستقبل GPR91، حيث تبلغ قيمة EC50 ( أي التركيز الذي يُحفز استجابة نصف قصوى) لتحفيز هذا المستقبل في نطاق 20-50 ميكرومولار. يُحاكي تنشيط السكسينات لمستقبل GPR91 نطاقًا واسعًا من أنواع الخلايا والاستجابات الفيزيولوجية (انظر: الوظائف التي ينظمها SUCNR1 ). [ 37 ] [ 38 ]

التأثير على الخلايا الدهنية

في الخلايا الدهنية ، تعمل سلسلة إشارات GPR91 المنشطة بواسطة السكسينات على تثبيط تحلل الدهون . [ 32 ]

التأثير على الكبد والشبكية

غالبًا ما تحدث إشارات السكسينات استجابةً لنقص الأكسجين. في الكبد، يعمل السكسينات كإشارة نظيرة ، تُفرزها خلايا الكبد في ظروف نقص الأكسجين ، وتستهدف الخلايا النجمية عبر مستقبل GPR91. [ 32 ] يؤدي ذلك إلى تنشيط الخلايا النجمية وتكوّن الألياف. لذا، يُعتقد أن للسكسينات دورًا في استتباب الكبد . في الشبكية، يتراكم السكسينات في خلايا العقدة الشبكية استجابةً لنقص التروية. تعزز إشارات السكسينات الذاتية تكوّن الأوعية الدموية الشبكية ، مما يحفز تنشيط عوامل تكوين الأوعية الدموية مثل عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF). [ 32 ] [ 36 ]

تأثيره على القلب

ينظم السكسينات خارج الخلوي حيوية خلايا عضلة القلب عبر تنشيط مستقبل GPR91؛ ويؤدي التعرض طويل الأمد للسكسينات إلى تضخم مرضي في خلايا عضلة القلب . [ 32 ] يحفز تنشيط مستقبل GPR91 مسارين إشاريين على الأقل في القلب: مسار MEK1/2 و ERK1/2 الذي ينشط التعبير الجيني للتضخم، ومسار فوسفوليباز C الذي يغير نمط امتصاص وتوزيع أيونات الكالسيوم (Ca2 +) ويحفز تنشيط الجينات المسؤولة عن التضخم والمعتمد على الكالمودولين (CaM) . [ 32 ]

التأثير على الخلايا المناعية

يُعبر عن مستقبل السكسينات SUCNR1 بكثافة على الخلايا المتغصنة غير الناضجة ، حيث يحفز ارتباط السكسينات عملية الانجذاب الكيميائي . [ 36 ] علاوة على ذلك، يتآزر SUCNR1 مع مستقبلات تول لزيادة إنتاج السيتوكينات الالتهابية مثل عامل نخر الورم ألفا (TNF-α) والإنترلوكين -1 بيتا . [ 7 ] [ 36 ] قد يعزز السكسينات المناعة التكيفية عن طريق تحفيز نشاط الخلايا العارضة للمستضدات، والتي بدورها تنشط الخلايا التائية . [ 7 ]

التأثير على الصفائح الدموية

يُعدّ SUCNR1 أحد أكثر مستقبلات البروتين G المقترنة تعبيرًا على الصفائح الدموية البشرية، حيث يتواجد بمستويات مماثلة لـ P2Y12 ، على الرغم من أن دور إشارات السكسينات في تكتل الصفائح الدموية لا يزال محل نقاش. وقد أظهرت دراسات عديدة تكتلًا مُحفزًا بالسكسينات، إلا أن هذا التأثير يتباين بشكل كبير بين الأفراد. [ 30 ]

التأثير على الكلى

يعمل السكسينات كمنظم لضغط الدم عن طريق تحفيز إفراز الرينين في خلايا البقعة الكثيفة وخلايا الجهاز المجاور للكبيبات عبر مستقبل GPR91. [ 39 ] وتجري حاليًا دراسة العلاجات التي تستهدف السكسينات لتقليل مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية وارتفاع ضغط الدم. [ 30 ]

الإشارات داخل الخلايا

يُثبّط السكسينات المتراكم إنزيمات الديوكسيجيناز، مثل إنزيمات إزالة مثيلة الهيستون والحمض النووي أو إنزيمات بروليل هيدروكسيلاز، عن طريق التثبيط التنافسي. وبالتالي، يُعدّل السكسينات المشهد فوق الجيني وينظم التعبير الجيني.

يؤدي تراكم الفومارات أو السكسينات إلى تقليل نشاط ثنائي أوكسيجينازات 2-أوكسوغلوتارات ، بما في ذلك نازعات مثيل الهيستون والحمض النووي ، وهيدروكسيلازات البروليل ، وهيدروكسيلازات بروليل-4-الكولاجين، وذلك من خلال التثبيط التنافسي . [ 40 ] تتطلب ثنائي أوكسيجينازات 2-أوكسوغلوتارات عاملًا مساعدًا من الحديد لتحفيز عمليات الهيدروكسيل، وإزالة التشبع، وإغلاق الحلقة. [ 41 ] بالتزامن مع أكسدة الركيزة، تحول هذه الثنائي أوكسيجينازات 2-أوكسوغلوتارات ، المعروف أيضًا باسم ألفا-كيتوغلوتارات، إلى سكسينات وثاني أكسيد الكربون . ترتبط ثنائي أوكسيجينازات 2-أوكسوغلوتارات بالركائز بطريقة متسلسلة ومنظمة . [ 41 ] أولًا، يرتبط 2-أوكسوغلوتارات بأيون حديد ثنائي التكافؤ (Fe(II)) مرتبط بثلاثية محفوظة من بقايا الأحماض الأمينية 2-هيستيدينيل-1-أسبارتيل/غلوتاميل الموجودة في المركز الإنزيمي. بعد ذلك، يدخل الركيزة الأولية إلى جيب الارتباط، وأخيرًا يرتبط الأكسجين الجزيئي بمركب الإنزيم-الركيزة. ثم يُنتج نزع الكربوكسيل التأكسدي وسيطًا فيريليًا مرتبطًا بالسكسينات، والذي يعمل على أكسدة الركيزة الأولية المرتبطة. [ 41 ] قد يتداخل السكسينات مع العملية الإنزيمية عن طريق الارتباط بمركز الحديد الثنائي التكافؤ (Fe(II)) أولًا، مما يمنع ارتباط 2-أوكسوغلوتارات. وبالتالي، من خلال التثبيط الإنزيمي، يمكن أن تؤدي زيادة تركيز السكسينات إلى تغييرات في نشاط عوامل النسخ وتعديلات على مستوى الجينوم في مثيلة الهيستون والحمض النووي.

التأثيرات اللاجينية

يُثبّط السكسينات والفومارات عائلة إنزيمات TET ( إنزيمات نقل عشرة-أحد عشر) المُعدّلة للحمض النووي 5-ميثيل سيتوزين ، وإنزيم KDM ( إنزيم نازع ميثيل الليسين من الهيستون الذي يحتوي على نطاق JmjC ). [ 42 ] تؤدي المستويات المرتفعة بشكل مرضي من السكسينات إلى فرط المثيلة، وكبت التعبير الجيني، وتغيرات في التمايز العصبي الصماوي، مما قد يُحفّز تكوّن السرطان. [ 42 ] [ 43 ]

تنظيم الجينات

يُثبّط السكسينات إنزيمات بروليل هيدروكسيلاز (PHDs) عامل النسخ المُحفَّز بنقص الأكسجين (HIF)1α . [ 6 ] [ 28 ] [ 44 ] تقوم إنزيمات PHDs بهدرجة البرولين بالتوازي مع إزالة الكربوكسيل التأكسدية من 2-أوكسي غلوتارات إلى سكسينات وثاني أكسيد الكربون . في البشر، تُنظِّم ثلاثة إنزيمات بروليل 4-هيدروكسيلاز HIF استقرار عوامل HIF. [ 44 ] تُسهِّل هدرجة اثنين من بقايا البرولين في HIF1α ربط اليوبيكويتين، مما يُعلِّمه للتدمير البروتيني بواسطة مسار اليوبيكويتين/البروتيازوم . نظرًا لأن إنزيمات PHDs تتطلب الأكسجين الجزيئي بشكل مطلق، فإن هذه العملية تُثبَّط في حالة نقص الأكسجين، مما يسمح لـ HIF1α بالإفلات من التدمير. تحاكي التركيزات العالية من السكسينات حالة نقص الأكسجين عن طريق تثبيط إنزيمات PHD، [ 43 ] مما يؤدي إلى استقرار HIF1α وتحفيز نسخ الجينات المعتمدة على HIF1 حتى في ظل ظروف الأكسجين الطبيعية. من المعروف أن HIF1 يحفز نسخ أكثر من 60 جينًا، بما في ذلك الجينات المشاركة في تكوين الأوعية الدموية ، واستقلاب الطاقة ، وبقاء الخلايا، وغزو الأورام. [ 6 ] [ 44 ]

دورها في صحة الإنسان

اشتعال

قد تُساهم الإشارات الأيضية التي تشمل السكسينات في الالتهاب عبر تثبيت إشارات HIF1-alpha أو GPR91 في خلايا المناعة الفطرية. [ 45 ] ومن خلال هذه الآليات، ثبت أن تراكم السكسينات يُنظم إنتاج السيتوكينات الالتهابية . [ 7 ] بالنسبة للخلايا المتغصنة، يعمل السكسينات كعامل جاذب كيميائي، ويزيد من قدرتها على عرض المستضدات عبر إنتاج السيتوكينات المُحفز بواسطة المستقبلات. [ 36 ] في البلاعم الالتهابية ، يؤدي استقرار HIF1 الناتج عن السكسينات إلى زيادة نسخ الجينات المعتمدة على HIF1، بما في ذلك السيتوكين المُحفز للالتهاب إنترلوكين-1β . [ 46 ] أما السيتوكينات الالتهابية الأخرى التي تُنتجها البلاعم المُنشطة، مثل عامل نخر الورم أو إنترلوكين 6، فلا تتأثر بشكل مباشر بالسكسينات وHIF1. [ 7 ] ولا تزال آلية تراكم السكسينات في الخلايا المناعية غير مفهومة تمامًا. [ 7 ] يُحفز تنشيط البلاعم الالتهابية عبر مستقبلات تول-لايك تحولًا أيضيًا نحو تحلل الجلوكوز. [ 47 ] على الرغم من التثبيط العام لدورة حمض الستريك في ظل هذه الظروف، يزداد تركيز السكسينات. مع ذلك، تزيد عديدات السكاريد الدهنية المشاركة في تنشيط البلاعم من ناقلات الجلوتامين و GABA . [ 7 ] بالتالي، قد يُنتج السكسينات من زيادة استقلاب الجلوتامين عبر ألفا-كيتوجلوتارات أو مسار GABA.

التسرطن

يُعد السكسينات أحد ثلاثة نواتج أيضية ورمية، وهي وسائط أيضية يتراكم تراكمها مُسبباً خللاً في تنظيم الأيض وغير الأيض، ما يُسهم في تكوّن الأورام . [ 43 ] [ 48 ] تُسبب طفرات فقدان الوظيفة في الجينات المُشفّرة لإنزيم نازع هيدروجين السكسينات ، والتي تُوجد بكثرة في أورام الغدد الصماء الوراثية وأورام القواتم ، زيادة مرضية في مستوى السكسينات. [ 33 ] كما تم تحديد طفرات SDH في أورام اللحمة المعدية المعوية ، وأورام الكلى ، وأورام الغدة الدرقية ، وأورام الخلايا المنوية الخصوية، وأورام الخلايا العصبية . [ 43 ] يُعتقد أن الآلية المُسرطنة الناتجة عن طفرة SHD ترتبط بقدرة السكسينات على تثبيط ثنائي أوكسيجينازات 2-أوكسوغلوتارات . ويؤدي تثبيط إنزيمات KDMs وهيدروكسيلازات TET إلى خلل في التنظيم اللاجيني وفرط مثيلة يؤثر على الجينات المُشاركة في تمايز الخلايا . [ 42 ] بالإضافة إلى ذلك، يُؤدي تنشيط HIF-1α بواسطة السكسينات إلى حالة نقص أكسجة زائفة، مما قد يُعزز تكوّن الأورام عن طريق التنشيط النسخي للجينات المُشاركة في التكاثر، والتمثيل الغذائي، وتكوين الأوعية الدموية. [ 49 ] أما المستقلبان الورميان الآخران، الفومارات و2 -هيدروكسي جلوتارات، فلهما بنية مشابهة للسكسينات، ويعملان من خلال آليات مُسرطنة مُحفزة لـ HIF مُوازية. [ 48 ]

إصابة نقص التروية وإعادة التروية

يُعتقد أن تراكم السكسينات في ظروف نقص الأكسجين يُسهم في إصابة إعادة التروية من خلال زيادة إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS). [ 8 ] [ 31 ] أثناء نقص التروية، يتراكم السكسينات. وعند إعادة التروية، يتأكسد السكسينات بسرعة، مما يؤدي إلى إنتاج مفاجئ وكبير لأنواع الأكسجين التفاعلية. [ 8 ] ثم تُحفز أنواع الأكسجين التفاعلية آلية موت الخلايا المبرمج أو تُسبب تلفًا تأكسديًا للبروتينات والأغشية والعضيات، إلخ. في النماذج الحيوانية، أدى التثبيط الدوائي لتراكم السكسينات أثناء نقص التروية إلى تحسين إصابة نقص التروية وإعادة التروية. [ 31 ] اعتبارًا من عام 2016، كان تثبيط إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية بوساطة السكسينات قيد الدراسة كهدف دوائي علاجي . [ 31 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ١ ٢ "الفصل P-6. تطبيقات على فئات محددة من المركبات". تسمية الكيمياء العضوية: توصيات الاتحاد الدولي للكيمياء البحتة والتطبيقية والأسماء المفضلة ٢٠١٣ (الكتاب الأزرق) . كامبريدج: الجمعية الملكية للكيمياء . ٢٠١٤. ص ٧٤٧. doi : 10.1039/9781849733069-00648 . ISBN  978-0-85404-182-4.
  2. 1 2 3 4 5 سجل في قاعدة بيانات المواد GESTIS التابعة لمعهد السلامة والصحة المهنية
  3. ↑ تشيخاليا، ف.؛ فوربس، ر. ت.؛ ستوري، ر. أ.؛ تايسهرست، م. (يناير 2006). "تأثير شكل البلورات ونوع المطحنة على اضطراب البلورات الناتج عن الطحن". المجلة الأوروبية للعلوم الصيدلانية . 27 (1): 19-26 . doi : 10.1016/j.ejps.2005.08.013 . ISSN 0928-0987 . PMID 16246535 .  
  4. 1 2 3 4 5 6 "ورقة معلومات المنتج: حمض السكسينيك" (ملف PDF) . سيجما ألدريتش. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 7 نوفمبر 2017. تم الاطلاع عليه بتاريخ 7 نوفمبر 2015 .
  5. 1 2 3 4 "حمض السكسينيك" . قاعدة بيانات Toxnet التابعة للمكتبة الوطنية للطب HSDB. 31 يناير 2005. مؤرشف من الأصل في 20 يوليو 2018. تم الاطلاع عليه في 28 مايو 2017 .
  6. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 تريتر، لازلو؛ باتوكس، أتيلا؛ تشينوبولوس، كريستوس (2016-08-01). "الساكسينات، وسيط في الأيض، ونقل الإشارات، وأنواع الأكسجين التفاعلية، ونقص الأكسجة، وتكوّن الأورام" . مجلة بيوكيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - الطاقة الحيوية . المؤتمر الأوروبي التاسع عشر للطاقة الحيوية EBEC 2016. 1857 (8): 1086-1101 . doi : 10.1016/j.bbabio.2016.03.012 . PMID 26971832 . 
  7. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ميلز، إيفانا؛ أونيل، لوك إيه جيه (مايو ٢٠١٤). "الساكسينات: إشارة أيضية في الالتهاب". اتجاهات في بيولوجيا الخلية . ٢٤ (٥): ٣١٣-٣٢٠ . doi : 10.1016/j.tcb.2013.11.008 . hdl : 2262/67833 . PMID 24361092 . 
  8. 1 2 3 تشوشاني، إي تي؛ بيل، في آر؛ غاود، إي؛ أكسينتييفيتش، دي؛ سوندير، إس واي؛ روب، إي إل؛ لوغان، إيه؛ نادتوشي، إس إم؛ أورد، إي إن؛ سميث، إيه سي؛ إياسو، إف؛ شيرلي، آر؛ هو، سي إتش؛ دار، إيه جيه؛ جيمس، إيه إم؛ روغاتي، إس؛ هارتلي، آر سي؛ إيتون، إس؛ كوستا، إيه إس؛ بروكس، بي إس؛ ديفيدسون، إس إم؛ دوشين، إم آر؛ سايب-بارسي، كيه؛ شاتوك، إم جيه؛ روبنسون، إيه جيه؛ وورك، إل إم؛ فريزا، سي؛ كريغ، تي؛ مورفي، إم بي (20 نوفمبر 2014). "تراكم السكسينات الإقفاري يتحكم في إصابة إعادة التروية من خلال أنواع الأكسجين التفاعلية في الميتوكوندريا" . نيتشر . 515 (7527): 431– 5. Bibcode : 2014Natur.515..431C . doi : 10.1038/nature13909 . PMC 4255242 . PMID 25383517 .  
  9. ↑ "تعريف السكسينيل" . www.merriam-webster.com . تم الاطلاع عليه بتاريخ 9 مارس 2017 .
  10. ↑ لندن، الكلية الملكية للأطباء (1682). دستور الأدوية اللندني. أو، دليل لندن الجديد للأدوية... مترجم إلى الإنجليزية... وكذلك، ممارسة الكيمياء... الطبعة الثانية منقحة ومعدلة... بقلم ويليام سالمون ، ث. داوكس، ث. باسيت، جو. رايت، وري. تشيسويل.
  11. 1 2 بوي كورنيلز؛ بيتر لابي. "الأحماض ثنائية الكربوكسيل، الأليفاتية". موسوعة أولمان للكيمياء الصناعية . فاينهايم: وايلي-في سي إتش. doi : 10.1002/14356007.a08_523 . ISBN 978-3-527-30673-2.
  12. ↑ "صحيفة حقائق المواد الكيميائية المتجددة التابعة لـ NNFCC: حمض السكسينيك" . 3 فبراير 2010. مؤرشفة من الأصل في 20 يوليو 2011.
  13. 1 2 3 4 ثاكر، تشاندريش؛ مارتينيز، إيرين؛ سان، كا-يو؛ بينيت، جورج ن. (2017-03-07). " إنتاج السكسينات في الإشريكية القولونية" . مجلة التكنولوجيا الحيوية . 7 (2): 213-224 . doi : 10.1002/biot.201100061 . PMC 3517001. PMID 21932253 .  
  14. ^ أوتيرو، خوسيه مانويل. شيميني، دوناتيلا؛ باتيل، كيران ر.؛ بولسن، سيمون ج. أولسون، ليسبيث؛ نيلسن ، ينس (21/01/2013). "بيولوجيا الأنظمة الصناعية لخميرة Saccharomyces cerevisiae تمكن مصنع خلايا حمض السكسينيك الجديد" . بلوس واحد . 8 (1) هـ54144. بيب كود : 2013PLoSO...854144O . دوى : 10.1371/journal.pone.0054144 . ردمك 1932-6203 . بمك 3549990 . بميد 23349810 .   
  15. ↑ فيزر، لويس ف.؛ مارتن، إي إل (1932). "أنهيدريد السكسينيك". التخليق العضوي . 12 : 66. doi : 10.15227/orgsyn.012.0066 .
  16. ↑ "أهم المواد الكيميائية ذات القيمة المضافة من الكتلة الحيوية، المجلد 1: نتائج فحص المرشحين المحتملين من السكريات وغاز التخليق" (ملف PDF) . وزارة الطاقة الأمريكية. 1 نوفمبر 2004. مؤرشف (ملف PDF) من الأصل بتاريخ 21 أكتوبر 2013. تم الاطلاع عليه بتاريخ 12 نوفمبر 2013 .
  17. ↑ أشفورد، روبرت د. (2011)، قاموس أشفورد للمواد الكيميائية الصناعية ( الطبعة الثالثة)، ويفلينث، ص 1517، رقم ISBN   978-0-9522674-3-0
  18. ↑ "تحليل سوق 1,4-بيوتانيديول (BDO) حسب التطبيق (رباعي هيدروفوران، بولي بيوتيلين تيرافثالات، غاما-بيوتيرولاكتون، والبولي يوريثان)، وتوقعات القطاعات حتى عام 2020" . جراند فيو ريسيرش . سبتمبر 2015. تاريخ الاسترجاع: 18 نوفمبر 2015 .
  19. ↑ باريت، ديفين ج.؛ يوسف، محمد ن. (12 أكتوبر 2009). "تصميم وتطبيقات سقالات الأنسجة المصنوعة من البوليستر القابل للتحلل الحيوي والمستندة إلى المونومرات الذاتية الموجودة في عملية الأيض البشري" . مجلة Molecules . 14 (10): 4022-4050 . doi : 10.3390/molecules14104022 . PMC 6255442. PMID 19924045 .  
  20. ↑ "حمض السكسينيك في قاعدة بيانات إدارة الغذاء والدواء الأمريكية SCOGS" . قاعدة بيانات إدارة الغذاء والدواء الأمريكية GRAS . 31 أكتوبر 2015. مؤرشف من الأصل في 31 أكتوبر 2017. تم الاطلاع عليه في 9 مارس 2020 .{{cite web}}: CS1 maint: bot: حالة عنوان URL الأصلي غير معروفة ( رابط )
  21. ↑ زيكوس، جي جي؛ جاين، إم كيه؛ إيلانكوفان، بي. (1999). "التكنولوجيا الحيوية لإنتاج حمض السكسينيك وأسواق المنتجات الصناعية المشتقة منه". علم الأحياء الدقيقة التطبيقي والتكنولوجيا الحيوية . 51 (5): 545. doi : 10.1007/s002530051431 . S2CID 38868987 . 
  22. ↑ "نظرة عامة على السواغات الصيدلانية المستخدمة في الأقراص والكبسولات" . شبكة الطب الحديث. 24 أكتوبر 2008. مؤرشف من الأصل في 19 فبراير 2012. تم الاطلاع عليه في 7 نوفمبر 2015 .
  23. ↑ ساهاران، ف.أ.؛ كوكا، ف.؛ كاتاريا، م.؛ جيرا، م.؛ تشودري، ب.ك. (2009). "تحسين ذوبان الأدوية. الجزء الثاني: تأثير الحوامل". المجلة الدولية لبحوث الصحة . 2 (3). doi : 10.4314/ijhr.v2i3.47904 .
  24. 1 2 3 4 بيرغ، جيه إم؛ تيموتشكو، جيه إل؛ ستراير، إل (2002). الكيمياء الحيوية ( الطبعة الخامسة). نيويورك: دبليو إتش فريمان. مؤرشف من الأصل في 18 أكتوبر 2019. 
  25. 1 2 دروز، ستيفان (2013-05-01). "التأثيرات التفاضلية للمركب الثاني على إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية في الميتوكوندريا وعلاقتها بالتكييف المسبق واللاحق الوقائي للقلب". مجلة بيوكيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - الطاقة الحيوية . المركب التنفسي الثاني: دوره في وظائف الخلايا والأمراض. 1827 (5): 578-587 . doi : 10.1016/j.bbabio.2013.01.004 . PMID 23333272 . 
  26. 1 2 3 تشنغ، كي-كي؛ وانغ، غن-يو؛ تسنغ، جينغ؛ تشانغ، جيان-آن (18 أبريل 2013). "تحسين إنتاج السكسينات عن طريق الهندسة الأيضية" . مجلة البحوث الطبية الحيوية الدولية . 2013 538790. doi : 10.1155/2013/538790 . ISSN 2314-6133 . PMC 3652112. PMID 23691505 .   
  27. ↑ بينو، إميل (1984). معرفة وصنع النبيذ .
  28. هاس، روبرت؛ كوتشي، دانيلو؛ سميث، جوان؛ بوتشينو، فالنتينا؛ ماكدوجال، كلير إليزابيث؛ ماورو، كلاوديو (2016). " وسائط الأيض: من جزيئات هامشية إلى جزيئات إشارة" . اتجاهات في العلوم البيوكيميائية . 41 ( 5 ) : 460-471 . doi : 10.1016 /j.tibs.2016.02.003 . PMID 26935843 . 
  29. 1 2 3 أولسن، ريتشارد دبليو؛ ديلوري، تيموثي إم (1999). "تخليق حمض غاما-أمينوبيوتيريك، وامتصاصه، وإطلاقه" . في سيجل، جي جي؛ أغرانوف، بي دبليو؛ ألبرز، آر دبليو؛ وآخرون (محررون). الكيمياء العصبية الأساسية: الجوانب الجزيئية والخلوية والطبية ( الطبعة السادسة). فيلادلفيا: ليبينكوت-رافين.  
  30. 1 2 3 أريزا، آنا كارولينا؛ دين، بيتر إم تي؛ روبن، جوريس هوبرتوس (2012-01-01). " مستقبل السكسينات كهدف علاجي جديد للحالات المرتبطة بالإجهاد التأكسدي والأيضي" . فرونتيرز إن إندوكرينولوجي . 3 : 22. doi : 10.3389/fendo.2012.00022 . PMC 3355999. PMID 22649411 .  
  31. 1 2 3 4 5 بيل، فيكتوريا ر.؛ شوشاني، إدوارد ت.؛ فريزا، كريستيان؛ مورفي، مايكل ب.؛ كريج، توماس (15 يوليو 2016). "استقلاب السكسينات: هدف علاجي جديد لإصابة إعادة التروية القلبية" . أبحاث القلب والأوعية الدموية . 111 (2): 134-141 . doi : 10.1093/cvr/cvw100 . PMID 27194563 . 
  32. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 دي كاسترو فونسيكا، ماتيوس؛ أغيار، كارلا ج. دا روشا فرانكو، جواو أنطونيو؛ جينجولد، رافائيل ن.؛ ليت، م. فاطمة (2016-01-01). "GPR91: توسيع حدود دورة كريبس الوسيطة" . الاتصالات الخلوية والإشارات . 14 3. دوى : 10.1186/s12964-016-0126-1 . بمك 4709936 . بميد 26759054 .  
  33. 1 2 بارديلا، كيارا؛ بولارد، باتريك J .؛ توملينسون ، إيان (2011/11/01). "طفرات SDH في السرطان" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - الطاقة الحيوية . 1807 (11): 1432–1443 . دوى : 10.1016/j.bbabio.2011.07.003 . بميد 21771581 . 
  34. ↑ ديتراو د، رينارد ب (يوليو 2022). "هل يُعد السكسينات عاملاً جديداً في القدرة على التمايز إلى أنواع متعددة من الخلايا والتطور المبكر؟" . الأيضات . 12 (7): 651. doi : 10.3390/metabo12070651 . PMC 9325148. PMID 35888775 .  
  35. ↑ جيلسن ج، جوريه ف، بيروت ب، هانسون ج (مارس 2016). "نظرة معمقة على بنية ووظيفة SUCNR1 (GPR91)" ( ملف PDF) . علم الأدوية والعلاجات . 159 : 56-65 . doi : 10.1016/j.pharmthera.2016.01.008 . hdl : 2268/194560 . PMID 26808164. S2CID 24982373 .  
  36. 1 2 3 4 5 6 جيليسن، جولي؛ جوريه، فرانسوا؛ بيروت، برنارد؛ هانسون، جوليان (2016-03-01). " نظرة معمقة على بنية ووظيفة SUCNR1 (GPR91)" . علم الأدوية والعلاجات . 159 : 56-65 . doi : 10.1016/j.pharmthera.2016.01.008 . hdl : 2268/194560 . PMID 26808164. S2CID 24982373 .  
  37. ↑ فرنانديز-فيليدو إس، سيبرويلو-مالافري في، فيندريل جيه (سبتمبر 2021). "إعادة النظر في السكسينات: مستقلب غير متوقع يشبه الهرمون في توازن الطاقة". اتجاهات في الغدد الصماء والتمثيل الغذائي . 32 (9): 680-692 . doi : 10.1016/j.tem.2021.06.003 . PMID 34301438. S2CID 236097682 .  
  38. ↑ كرزاك جي، ويليس سي إم، سميث جيه إيه، بلوتشينو إس، بيروزوتي-جاميتي إل (يناير 2021). "مستقبل السكسينات 1: منظم ناشئ لوظيفة الخلايا النخاعية في الالتهاب". اتجاهات في علم المناعة . 42 (1): 45-58 . doi : 10.1016/j.it.2020.11.004 . PMID 33279412. S2CID 227522279 .  
  39. ^ بيتي بيتردي، يانوس؛ جيفورجيان، هايكانوش؛ لام، ليزا؛ ريكير بريسون، آن (23/06/2012). "السيطرة الأيضية على إفراز الرينين" . أرشيف Pflügers: المجلة الأوروبية لعلم وظائف الأعضاء . 465 (1): 53-58 . دوى : 10.1007 / s00424-012-1130-y . ISSN 0031-6768 . بمك 4574624 . بميد 22729752 .   
  40. ↑ شياو، مينغتاو؛ يانغ، هوي؛ شو، وي؛ ما، شنغ هونغ؛ لين، هوايبنغ؛ تشو، هونغوانغ؛ ليو، ليكسيا؛ ليو، يينغ؛ يانغ، تشين (15-06-2012). "تثبيط إنزيمات إزالة مثيلة الهيستون والحمض النووي المعتمدة على ألفا-كيتوغلوتارات بواسطة الفومارات والساكسينات المتراكمة في طفرات مثبطات الأورام FH وSDH" . الجينات والتطور . 26 (12): 1326-1338 . doi : 10.1101/gad.191056.112 . ISSN 0890-9369 . PMC 3387660. PMID 22677546 .   
  41. 1 2 3 هيويتسون، ك.س.؛ غراناتينو، ن.؛ ويلفورد، ر.و.د.؛ ماكدونو، م.أ.؛ سكوفيلد، س.ج. (15 أبريل 2005). "الأكسدة بواسطة أوكسيجينازات 2-أوكسوغلوتارات: أنظمة الحديد غير الهيمية في التحفيز والإشارات". المعاملات الفلسفية للجمعية الملكية في لندن أ: العلوم الرياضية والفيزيائية والهندسية . 363 (1829): 807-828 . Bibcode : 2005RSPTA.363..807H . doi : 10.1098 / rsta.2004.1540 . PMID 15901537. S2CID 8568103 .  
  42. 1 2 3 يانغ، مينغ؛ بولارد، باتريك جيه. (10 يونيو 2013). "الساكسينات: مخترق جديد للجينات" . خلية السرطان . 23 (6): 709-711 . doi : 10.1016/j.ccr.2013.05.015 . PMID 23763995 . 
  43. 1 2 3 4 يانغ، مينغ؛ سوغا، تومويوشي؛ بولارد، باتريك جيه. (2013-09-03). "المستقلبات السرطانية: ربط تغير الأيض بالسرطان" . مجلة التحقيقات السريرية . 123 (9): 3652-3658 . doi : 10.1172/JCI67228 . ISSN 0021-9738 . PMC 3754247. PMID 23999438 .   
  44. 1 2 3 كويفونين، ب؛ هيرسيلا، م؛ ريمس، أ.م؛ هاسينين، إ.إ؛ كيفيريكو، ك.إ؛ ميليهارجو، ج (16 فبراير 2007). "تثبيط هيدروكسيلازات عامل تحفيز نقص الأكسجين (HIF) بواسطة وسائط دورة حمض الستريك: روابط محتملة بين استقلاب الخلية واستقرار HIF" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 282 (7): 4524-32 . doi : 10.1074/jbc.M610415200 . PMID 17182618 . 
  45. ↑ غودي، غريفين؛ برينس، أليس (2026-01-05). "كيف تُؤثر المستقلبات المناعية على العدوى البكتيرية؟" . مجلة PLOS Biology . 24 (1) e3003585. doi : 10.1371/journal.pbio.3003585 . ISSN 1545-7885 . PMC 12768287. PMID 41490061 .   
  46. ↑ تاناهيل، جي إم؛ كورتيس، إيه إم؛ أداميك، جيه؛ بالسون-ماكديرموت، إي إم؛ ماكجيتريك، إيه إف؛ جويل، جي؛ فريزا، سي؛ برنارد، إن جيه؛ كيلي، بي (11 أبريل 2013). "الساكسينات إشارة خطر تحفز إنتاج إنترلوكين-1 بيتا عبر عامل HIF-1 ألفا" . مجلة نيتشر . 496 (7444): 238-242 . doi : 10.1038/nature11986 . ISSN 0028-0836 . PMC 4031686. PMID 23535595 .   
  47. ↑ كيلي، بيث؛ أونيل، لوك إيه جيه (2015-07-01). "إعادة البرمجة الأيضية في الخلايا البلعمية والخلايا المتغصنة في المناعة الفطرية" . أبحاث الخلية . 25 (7): 771-784 . Bibcode : 2015CelRe..25..771K . doi : 10.1038/cr.2015.68 . ISSN 1001-0602 . PMC 4493277. PMID 26045163 .   
  48. 1 2 شياكوفيلي، ماركو؛ فريزا، كريستيان (2017-03-06). " المستقلبات السرطانية: محفزات غير تقليدية لسلاسل الإشارات السرطانية" . بيولوجيا الطب والجذور الحرة . 100 : 175-181 . doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2016.04.025 . ISSN 0891-5849 . PMC 5145802. PMID 27117029 .   
  49. ↑ كينغ، أ.؛ سيلاك، م.أ.؛ غوتليب، إ. (1 يناير 2006). "إنزيم نازع هيدروجين السكسينات وإنزيم هيدراتاز الفومارات: الربط بين خلل الميتوكوندريا والسرطان". أونكوجين . 25 ( 34): 4675-4682 . doi : 10.1038/sj.onc.1209594 . ISSN 0950-9232 . PMID 16892081. S2CID 26263513 .