المحفز (علم الوراثة)

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 3 صور
الموسوعة الحرة
  2 : الكابت 
  3 :  المروج
  4 : المشغل 
  6 :  lacZ, 7 :  lacY, 8 :  lacA.
أعلى : توقف نسخ الجين. لا يوجد لاكتوز لتثبيط الكابت، لذا يرتبط الكابت بالمشغل، مما يعيق ارتباط بوليميراز الحمض النووي الريبي بالمحفز وتكوين الحمض النووي الريبي الرسول الذي يشفر جين اللاكتيز. أسفل : تم تنشيط الجين. يثبط اللاكتوز الكابت، مما يسمح لبوليميراز الحمض النووي الريبي بالارتباط بالمحفز والتعبير عن الجينات التي تُصنّع اللاكتيز. في النهاية، يهضم اللاكتيز كل اللاكتوز، حتى لا يتبقى منه شيء ليرتبط بالكبت. عندها سيرتبط الكابت بالمشغل، مما يوقف إنتاج اللاكتيز.

في علم الوراثة ، المحفز هو تسلسل من الحمض النووي ترتبط به البروتينات لبدء نسخ نسخة واحدة من الحمض النووي الريبوزي (RNA ) من الحمض النووي الموجود أسفل المحفز. قد تشفر نسخة الحمض النووي الريبوزي بروتينًا ( mRNA )، أو قد يكون لها وظيفة بحد ذاتها، مثل الحمض النووي الريبوزي الناقل (tRNA ) أو الحمض النووي الريبوزي الريبوسومي ( rRNA ). تقع المحفزات بالقرب من مواقع بدء النسخ للجينات، في الجزء العلوي من الحمض النووي (باتجاه المنطقة 5' من السلسلة الموجبة ). يتراوح طول المحفزات بين 100 و1000 زوج قاعدي ، ويعتمد تسلسلها بشكل كبير على الجين وناتج النسخ، ونوع أو فئة بوليميراز الحمض النووي الريبوزي المُستَخدَم في الموقع، ونوع الكائن الحي. [ 1 ]

ملخص

لكي تتم عملية النسخ، يجب أن يرتبط الإنزيم المسؤول عن تصنيع الحمض النووي الريبوزي (RNA)، والمعروف باسم بوليميراز الحمض النووي الريبوزي ، بالحمض النووي (DNA) بالقرب من الجين. تحتوي المحفزات على تسلسلات محددة من الحمض النووي، مثل عناصر الاستجابة ، التي توفر موقع ارتباط أولي آمن لبوليميراز الحمض النووي الريبوزي، وللبروتينات التي تُسمى عوامل النسخ، والتي بدورها تستقطب بوليميراز الحمض النووي الريبوزي. تمتلك عوامل النسخ هذه تسلسلات منشطة أو مثبطة محددة من النيوكليوتيدات المقابلة، والتي ترتبط بمحفزات محددة وتنظم التعبير الجيني.

في البكتيريا
يتم التعرف على المحفز بواسطة بوليميراز الحمض النووي الريبي وعامل سيجما المرتبط به ، والذي بدوره غالباً ما يتم جلبه إلى الحمض النووي للمحفز عن طريق ارتباط بروتين منشط بموقع ارتباط الحمض النووي الخاص به في مكان قريب.
في حقيقيات النوى
العملية أكثر تعقيدًا، وهناك حاجة إلى سبعة عوامل مختلفة على الأقل لربط بوليميراز الحمض النووي الريبي II بالمحفز.
في العتائق
يشبه المحفز نظيره في حقيقيات النوى، وإن كان أبسط بكثير. يحتوي على عناصر BRE وTATA ويتم التعرف عليه بواسطة TFB وTBP. [ 2 ]

تمثل المحفزات عناصر أساسية تعمل بالتنسيق مع مناطق تنظيمية أخرى ( المعززات ، والمثبطات ، وعناصر الحدود/ العوازل ) لتوجيه مستوى نسخ جين معين. ويتم تحفيز المحفز استجابةً لتغيرات في وفرة أو بنية البروتينات التنظيمية في الخلية، مما يُمكّن عوامل النسخ المنشطة من استقطاب بوليميراز الحمض النووي الريبي. [ 3 ] [ 4 ]

نظراً لقصر تسلسل معظم عناصر المحفزات، يمكن للمحفزات أن تتطور بسرعة من تسلسلات عشوائية. على سبيل المثال، في بكتيريا الإشريكية القولونية ، يمكن لحوالي 60% من التسلسلات العشوائية أن تُطوّر مستويات تعبير مماثلة لمحفز اللاكتوز من النوع البري بطفرة واحدة فقط، ويمكن لحوالي 10% من التسلسلات العشوائية أن تعمل كمحفزات نشطة حتى بدون تطور. [ 5 ]

تحديد الموقع النسبي

بما أن المحفزات عادة ما تكون مجاورة مباشرة للجين المعني، فإن المواضع في المحفز تُحدد بالنسبة لموقع بدء النسخ ، حيث يبدأ نسخ الحمض النووي لجين معين (أي أن المواضع في اتجاه 5' هي أرقام سالبة تبدأ من -1، على سبيل المثال -100 هو موضع يبعد 100 زوج قاعدي في اتجاه 5'). [ 3 ]

عناصر

بكتيري

في البكتيريا ، يحتوي المحفز على عنصرين تسلسليين قصيرين يقعان على بعد حوالي 10 ( صندوق بريبناو ) و 35 نيوكليوتيدًا قبل موقع بدء النسخ . [ 6 ]

  • التسلسل عند -10 (العنصر -10) له التسلسل المتفق عليه TATAAT.
  • التسلسل عند -35 (العنصر -35) له التسلسل المتفق عليه TTGACA.
  • على الرغم من أن التسلسلات المتفق عليها المذكورة أعلاه محفوظة في المتوسط، إلا أنها لا توجد سليمة في معظم المحفزات. في المتوسط، لا يوجد سوى 3 إلى 4 أزواج قاعدية من أصل 6 في كل تسلسل متفق عليه في أي محفز معين. وقد تم تحديد عدد قليل من المحفزات الطبيعية حتى الآن التي تمتلك تسلسلات متفق عليها سليمة عند كل من -10 و-35؛ وقد وُجد أن المحفزات الاصطناعية التي تحافظ تمامًا على عنصري -10 و-35 تُنسخ بترددات أقل من تلك التي تحتوي على بعض حالات عدم التطابق مع التسلسل المتفق عليه.
  • المسافة المثلى بين التسلسلين -35 و-10 هي 17 زوجًا قاعديًا. يؤثر تسلسل الفاصل على قوة المحفز بما يصل إلى 600 ضعف. [ 7 ]
  • تحتوي بعض المحفزات على موقع فرعي واحد أو أكثر لعنصر المحفز العلوي (عنصر UP) [ 8 ] ( التسلسل المتفق عليه 5'-AAAAAARNR-3' عند توسيطه في المنطقة -42؛ التسلسل المتفق عليه 5'-AWWWWWTTTTT-3' عند توسيطه في المنطقة -52؛ W = A أو T؛ R = A أو G؛ N = أي قاعدة). [ 9 ]
  • يحتوي موقع بدء النسخ على التسلسل المتفق عليه YRY. [ 7 ]

لا تتعرف على تسلسلات المحفز المذكورة أعلاه إلا إنزيمات بوليميراز الحمض النووي الريبي الكاملة التي تحتوي على سيجما-70 . أما إنزيمات بوليميراز الحمض النووي الريبي الكاملة التي تحتوي على عوامل سيجما أخرى فتتعرف على تسلسلات محفز أساسية مختلفة.

← أعلى النهر أسفل النهر → 5'-XXXXXXXPPPPPPXXXXXXPPPPPPXXXXGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGXXXX-3' -35 -10 الجين المراد نسخه

احتمالية حدوث كل نيوكليوتيد

لتسلسل -10 تاتات 77% 76% 60% 61% 56% 82%
لتسلسل -35 TTGACA 69% 79% 61% 56% 54% 54%

ثنائي الاتجاه (بدائيات النوى)

يمكن أن تتواجد المحفزات على مقربة شديدة من بعضها في الحمض النووي. وقد لوحظت هذه "المحفزات المتقاربة" في الحمض النووي لجميع الكائنات الحية، من الإنسان [ 10 ] إلى بدائيات النوى [ 11 ] ، وهي محفوظة بدرجة عالية [ 12 ] . لذا، قد توفر بعض المزايا (غير المعروفة حاليًا). يمكن أن تتواجد أزواج المحفزات هذه في اتجاهات متباعدة، أو متجاورة، أو متقاربة. كما يمكن تنظيمها بواسطة عوامل النسخ، وتختلف في خصائص متنوعة، مثل المسافة بين النيوكليوتيدات، وقوة كل محفز، وما إلى ذلك. أهم ما يميز المحفزين المتقاربين هو احتمال تداخلهما. وقد استكشفت العديد من الدراسات هذا الأمر باستخدام نماذج تحليلية وعشوائية [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] . كما توجد دراسات أخرى قاست التعبير الجيني في جينات اصطناعية، أو من جين واحد إلى بضعة جينات يتم التحكم فيها بواسطة محفزات ثنائية الاتجاه [ 16 ] .

تصوير ظاهرة التداخل بين المحفزات المتتالية.

في دراسة حديثة، تم قياس معظم الجينات التي تتحكم بها المحفزات المتتالية في بكتيريا الإشريكية القولونية . [ 17 ] وقد رصدت هذه الدراسة نوعين رئيسيين من التداخل. الأول هو عندما يكون إنزيم بوليميراز الحمض النووي الريبي (RNAP) موجودًا على المحفز الواقع أسفل المحفز، مما يعيق حركة إنزيمات بوليميراز الحمض النووي الريبي الأخرى التي تتمدد من المحفز الواقع أعلى المحفز. أما الثاني، فهو عندما يكون المحفزان متقاربين جدًا، بحيث يمنع وجود إنزيم بوليميراز الحمض النووي الريبي على أحدهما أي إنزيم آخر من الوصول إلى المحفز الآخر. وتُعد هذه الأحداث ممكنة لأن إنزيم بوليميراز الحمض النووي الريبي يشغل عدة نيوكليوتيدات عند ارتباطه بالحمض النووي، بما في ذلك مواقع بدء النسخ.

تحدث أحداث مماثلة عندما تكون المحفزات في تكوينات متباعدة ومتقاربة. وتعتمد الأحداث المحتملة أيضًا على المسافة بينها.

حقيقيات النوى

تقع محفزات الجينات عادةً في الجزء العلوي من الجين، وقد تحتوي على عناصر تنظيمية تبعد عدة كيلوبايتات عن موقع بدء النسخ (المعززات). في حقيقيات النوى، قد يتسبب معقد النسخ في انحناء الحمض النووي على نفسه، مما يسمح بوضع التسلسلات التنظيمية بعيدًا عن موقع النسخ الفعلي. قد تحتوي محفزات حقيقيات النوى المعتمدة على بوليميراز الحمض النووي الريبي II على صندوق TATA ( التسلسل المتفق عليه TATAAA)، والذي يتعرف عليه عامل النسخ العام بروتين ربط TATA (TBP)؛ وعنصر التعرف B (BRE)، والذي يتعرف عليه عامل النسخ العام TFIIB . [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] يقع عنصر TATA وBRE عادةً بالقرب من موقع بدء النسخ (عادةً في حدود 30 إلى 40 زوجًا من القواعد).

ترتبط التسلسلات التنظيمية للمحفزات في حقيقيات النوى عادةً ببروتينات تُسمى عوامل النسخ، والتي تُشارك في تكوين مُركب النسخ. ومن الأمثلة على ذلك صندوق E (التسلسل CACGTG)، الذي يرتبط بعوامل النسخ من عائلة اللولب-الحلقة-اللولب الأساسية (bHLH) (مثل BMAL1-Clock و cMyc ). [ 21 ] قد تصل بعض المحفزات التي تستهدفها عوامل نسخ متعددة إلى حالة فرط النشاط، مما يؤدي إلى زيادة نشاط النسخ. [ 22 ]

مُروِّج الثدييات

تنظيم النسخ في الثدييات . يتم تمكين منطقة تنظيمية مُحسِّنة نشطة من التفاعل مع منطقة المحفز لجينها المستهدف عن طريق تكوين حلقة كروموسومية. يمكن لهذه الحلقة بدء تخليق الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) بواسطة بوليميراز الحمض النووي الريبوزي II (RNAP II) المرتبط بالمحفز عند موقع بدء النسخ للجين. يتم تثبيت الحلقة بواسطة بروتين هيكلي واحد مُرتبط بالمُحسِّن وآخر مُرتبط بالمحفز، ويرتبط هذان البروتينان لتكوين ثنائي (خطوط متعرجة حمراء). ترتبط عوامل النسخ التنظيمية المُحددة بتسلسلات الحمض النووي على المُحسِّن، بينما ترتبط عوامل النسخ العامة بالمحفز. عند تنشيط عامل النسخ بواسطة إشارة (مُشار إليها هنا بالفسفرة ، والمُوضحة بنجمة حمراء صغيرة على عامل النسخ الموجود على المُحسِّن)، يتم تنشيط المُحسِّن، ويصبح قادرًا على تنشيط المحفز المستهدف. يتم نسخ المُحسِّن النشط على كل شريط من الحمض النووي في اتجاهين متعاكسين بواسطة بوليميراز الحمض النووي الريبوزي II المرتبط به. الوسيط (المنشط المساعد) (وهو مركب يتكون من حوالي 26 بروتينًا في بنية متفاعلة) ينقل الإشارات التنظيمية من عوامل النسخ المرتبطة بالحمض النووي المحسن إلى المحفز.

يبدأ التعبير الجيني المُحفَّز في الثدييات عند انتقال الإشارات إلى المحفزات المرتبطة بهذه الجينات. قد تتضمن تسلسلات الحمض النووي للمحفزات عناصر مختلفة، مثل جزر CpG (الموجودة في حوالي 70% من المحفزات)، وصندوق TATA (الموجود في حوالي 24% من المحفزات)، والمُبادر (Inr) (الموجود في حوالي 49% من المحفزات)، وعناصر التعرف على TFIIB في الاتجاهين 5' و3' (BREu وBREd) (الموجودة في حوالي 22% من المحفزات)، وعنصر المحفز الأساسي في الاتجاه 3' (DPE) (الموجود في حوالي 12% من المحفزات). [ 24 ] يؤدي وجود مواقع CpG متعددة مُمَثْيَلَة في جزر CpG للمحفزات إلى إسكات مستقر للجينات. [ 25 ] مع ذلك، فإن وجود أو غياب العناصر الأخرى له تأثيرات طفيفة نسبيًا على التعبير الجيني في التجارب. [ 26 ] تسبب تسلسلان، هما صندوق TATA والمُبادر (Inr)، في زيادات طفيفة ولكنها ذات دلالة إحصائية في التعبير (زيادة بنسبة 45% و28% على التوالي). أدى العنصران BREu وBREd إلى انخفاض ملحوظ في التعبير بنسبة 35% و20% على التوالي، بينما لم يُلاحظ أي تأثير للعنصر DPE على التعبير. [ 26 ]

يمكن أن يكون للوحدات التنظيمية المجاورة ، الموجودة في مناطق الحمض النووي البعيدة عن محفزات الجينات، تأثيرات كبيرة على التعبير الجيني، حيث قد يرتفع التعبير عن بعض الجينات بمقدار يصل إلى 100 ضعف نتيجةً لهذه الوحدات التنظيمية. [ 27 ] تشمل هذه الوحدات التنظيمية المجاورة المُعززات ، والمثبطات ، والعوازل ، وعناصر الربط. [ 28 ] ومن بين هذه العناصر، تلعب المُعززات وعوامل النسخ المرتبطة بها دورًا رئيسيًا في تنظيم التعبير الجيني. [ 29 ]

المعززات هي مناطق في الجينوم تُعدّ عناصر تنظيمية رئيسية للجينات. تتحكم المعززات في برامج التعبير الجيني الخاصة بنوع الخلية، وذلك غالبًا عن طريق الالتفاف عبر مسافات طويلة للوصول إلى قرب فيزيائي من محفزات جيناتها المستهدفة. [ 30 ] في دراسة أجريت على خلايا عصبية في قشرة الدماغ، وُجد 24937 التفافًا، تربط المعززات بالمحفزات. [ 27 ] تتشابك معززات متعددة، غالبًا ما يكون كل منها على بُعد عشرات أو مئات الآلاف من النيوكليوتيدات من جيناتها المستهدفة، مع محفزات جيناتها المستهدفة وتنسق فيما بينها للتحكم في التعبير عن جيناتها المستهدفة المشتركة. [ 30 ]

يوضح الرسم التخطيطي في هذا القسم حلقةً من المُحسِّن تلتف حول مُحفِّز الجين المستهدف لتقترب منه فيزيائيًا. تُثبَّت هذه الحلقة بواسطة ثنائي من بروتين رابط (مثل ثنائي CTCF أو YY1 )، حيث يرتبط أحد جزئي الثنائي بموقع ارتباطه على المُحسِّن، بينما يرتبط الجزء الآخر بموقع ارتباطه على المُحفِّز (مُمثَّل بالخطوط الحمراء المتعرجة في الرسم). [ 31 ] ترتبط العديد من عوامل النسخ الخاصة بوظائف الخلية (يوجد حوالي 1600 عامل نسخ في الخلية البشرية [ 32 ] ) عادةً بمواقع محددة على المُحسِّن [ 33 ] ، وتتحكم مجموعة صغيرة من عوامل النسخ المرتبطة بالمُحسِّن، عند تقريبها من المُحفِّز بواسطة حلقة من الحمض النووي، في مستوى نسخ الجين المستهدف. يقوم الوسيط (المنشط المساعد) (وهو مركب يتكون عادةً من حوالي 26 بروتينًا في بنية متفاعلة) بنقل الإشارات التنظيمية من عوامل النسخ المرتبطة بالحمض النووي المحسن مباشرةً إلى إنزيم بوليميراز الحمض النووي الريبي II (بول II) المرتبط بالمحفز. [ 34 ]

تُنسخ المُعززات، عند تنشيطها، عادةً من كلا شريطي الحمض النووي بواسطة بوليميرازات الحمض النووي الريبي التي تعمل في اتجاهين مختلفين، مُنتجةً جزيئين من الحمض النووي الريبي المُعزز (eRNA) كما هو موضح في الشكل. [ 35 ] قد يرتبط مُعزز غير نشط بعامل نسخ غير نشط. قد يؤدي فسفرة عامل النسخ إلى تنشيطه، ثم يقوم عامل النسخ المُنشط بتنشيط المُعزز المرتبط به (انظر النجمة الحمراء الصغيرة التي تُمثل فسفرة عامل النسخ المرتبط بالمُعزز في الرسم التوضيحي). [ 36 ] يبدأ المُعزز المُنشط بنسخ الحمض النووي الريبي الخاص به قبل تنشيط المُحفز لبدء نسخ الحمض النووي الريبي الرسول من جينه المستهدف. [ 37 ]

ثنائي الاتجاه (الثدييات)

المحفزات ثنائية الاتجاه هي مناطق قصيرة (<1 كيلو قاعدة) من الحمض النووي تقع بين نهايتي 5' للجينات في زوج جيني ثنائي الاتجاه. [ 38 ] يُشير مصطلح "زوج جيني ثنائي الاتجاه" إلى جينين متجاورين مُشفَّرين على سلسلتين متقابلتين، وتكون نهايتاهما 5' مُتجهتين نحو بعضهما البعض. [ 39 ] غالبًا ما يكون الجينان مرتبطين وظيفيًا، ويسمح تعديل منطقة المحفز المشتركة بتنظيمهما المشترك وبالتالي التعبير عنهما معًا. [ 40 ] تُعد المحفزات ثنائية الاتجاه سمة شائعة في جينومات الثدييات . [ 41 ] حوالي 11% من الجينات البشرية مُزدوجة ثنائية الاتجاه. [ 38 ]

تشترك الجينات المزدوجة ثنائية الاتجاه في قاعدة بيانات علم الجينات في فئة وظيفية واحدة على الأقل مُخصصة لها في قاعدة البيانات مع شركائها في 47% من الحالات. [ 42 ] وقد أظهر تحليل المصفوفات الدقيقة أن الجينات المزدوجة ثنائية الاتجاه تُعبر بشكل مشترك بدرجة أعلى من الجينات العشوائية أو الجينات أحادية الاتجاه المجاورة. [ 38 ] على الرغم من أن التعبير المشترك لا يشير بالضرورة إلى التنظيم المشترك، فقد ثبت أن مثيلة مناطق المحفز ثنائية الاتجاه تُخفض من تعبير كلا الجينين، بينما يؤدي إزالة المثيلة إلى رفع تعبيرهما. [ 43 ] ومع ذلك، توجد استثناءات لهذه القاعدة. ففي بعض الحالات (حوالي 11%)، يُعبر عن جين واحد فقط من الزوج ثنائي الاتجاه. [ 38 ] في هذه الحالات، يُعتقد أن المحفز يُساهم في كبح الجين غير المُعبر عنه. وقد يكون السبب وراء ذلك هو التنافس على نفس البوليميراز، أو تعديل الكروماتين . قد يؤدي النسخ المتباين إلى تحويل النيوكليوسومات لزيادة نسخ جين واحد، أو إزالة عوامل النسخ المرتبطة لتقليل نسخ جين واحد. [ 44 ]

بعض الفئات الوظيفية من الجينات أكثر عرضةً للارتباط ثنائي الاتجاه من غيرها. فالجينات المتورطة في إصلاح الحمض النووي أكثر عرضةً بخمس مرات للتنظيم بواسطة محفزات ثنائية الاتجاه مقارنةً بالمحفزات أحادية الاتجاه. أما بروتينات الشابرون، فهي أكثر عرضةً بثلاث مرات، وجينات الميتوكوندريا أكثر عرضةً بأكثر من الضعف. كما أن العديد من جينات الصيانة الخلوية الأساسية وجينات الأيض الخلوي تُنظَّم بواسطة محفزات ثنائية الاتجاه. [ 38 ]

يرتبط فرط تمثيل جينات إصلاح الحمض النووي المزدوجة ثنائية الاتجاه بهذه المحفزات بالسرطان . ويبدو أن 45% من الجينات الورمية الجسدية البشرية تُنظَّم بواسطة محفزات ثنائية الاتجاه، وهو ما يزيد بشكل ملحوظ عن الجينات غير المسببة للسرطان. وقد رُبط فرط مثيلة المحفزات بين أزواج الجينات WNT9A /CD558500 و CTDSPL /BC040563 و KCNK15 /BF195580 بالأورام. [ 43 ]

لوحظت خصائص تسلسلية معينة في المحفزات ثنائية الاتجاه، بما في ذلك غياب صناديق TATA ، ووفرة جزر CpG ، وتناظر حول نقطة المنتصف بين قواعد السيتوزين والأدينين السائدة من جهة، والجوانين والثايمين من جهة أخرى. وقد تبين مؤخرًا أن نمطًا بتسلسل توافقي TCTCGCGAGA، يُسمى أيضًا عنصر CGCG ، يُحفز النسخ ثنائي الاتجاه بواسطة بوليميراز الحمض النووي الريبوزي II في جزر CpG. [ 45 ] تُعد صناديق CCAAT شائعة، كما هو الحال في العديد من المحفزات التي تفتقر إلى صناديق TATA. بالإضافة إلى ذلك، فإن الأنماط NRF-1 و GABPA و YY1 وACTACANnTCCC موجودة في المحفزات ثنائية الاتجاه بمعدلات أعلى بكثير من المحفزات أحادية الاتجاه. يشير غياب صناديق TATA في المحفزات ثنائية الاتجاه إلى أن هذه الصناديق تلعب دورًا في تحديد اتجاه المحفزات، ولكن وجود صناديق TATA في أمثلة مضادة للمحفزات ثنائية الاتجاه، وغيابها في المحفزات أحادية الاتجاه، يُشير إلى أنها ليست العامل الوحيد. [ 46 ]

على الرغم من أن مصطلح "المحفز ثنائي الاتجاه" يشير تحديدًا إلى مناطق المحفزات الخاصة بجينات ترميز الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) ، فقد أظهرت فحوصات اللوسيفيراز أن أكثر من نصف الجينات البشرية لا تُظهر انحيازًا اتجاهيًا قويًا. تشير الأبحاث إلى أن الحمض النووي الريبوزي غير المشفر يرتبط غالبًا بمناطق المحفزات الخاصة بجينات ترميز الحمض النووي الريبوزي الرسول. وقد افترض الباحثون أن استقطاب وبدء بوليميراز الحمض النووي الريبوزي II يبدأ عادةً بشكل ثنائي الاتجاه، ولكن النسخ المتباين يتوقف عند نقطة تفتيش لاحقة أثناء الاستطالة. تشمل الآليات المحتملة وراء هذا التنظيم تسلسلات في منطقة المحفز، وتعديل الكروماتين، والتوجه المكاني للحمض النووي. [ 44 ]

العتائق

يشبه المحفز الأثري نظيره في حقيقيات النوى: إذ يُلاحظ وجود صندوق TATA (عند -26/-27) وعنصر BRE في المنطقة المجاورة (عند -33/-34)، يرتبطان بـ TBP وTFB (المماثل لـ TFIIB). [ 2 ] كما يوجد أحيانًا عنصر بدء (INR) بالقرب من موقع بدء النسخ [TSS]، وعنصر قريب من المحفز (PPE) بين BRE-TATA وTSS. هذان العنصران ليسا ضروريين، ولكنهما يُعززان قوة المحفز. [ 47 ] يُحفز TFE (المماثل لـ TFIIE ) بدء النسخ في تسلسلات المحفز غير المثلى. [ 47 ] ويرتبط بين -10 و+1، بالقرب من Inr. [ 2 ]

لا يُشترط الحفاظ التام على هذه الأنماط، إذ تُظهر العديد من العتائق ذات نسبة GC العالية صناديق TATA "متدهورة". بل إن الخصائص الطاقية (إنثالبي اللولب المزدوج، استقرار اللولب المزدوج) والبنيوية (الانحناء الذاتي، قابلية الانحناء) للمحفز هي الأهم. [ 47 ]

الجينوم الفرعي

المحفز الجينومي الفرعي هو محفز يُضاف إلى الفيروس لجين غير متجانس محدد ، مما يؤدي إلى تكوين الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) لهذا الجين وحده. تُنتج العديد من فيروسات الحمض النووي الريبوزي أحادي السلسلة الموجبة هذه الحموض النووية الريبوزية الرسولية الفرعية (sgRNA) كإحدى تقنيات العدوى الشائعة التي تستخدمها هذه الفيروسات، وعادةً ما تنسخ جينات فيروسية متأخرة. يتراوح طول المحفزات الجينومية الفرعية من 24 نيوكليوتيدًا ( فيروس سيندبيس ) إلى أكثر من 100 نيوكليوتيد ( فيروس عروق البنجر الصفراء النخرية )، وعادةً ما توجد في اتجاه 5' من موقع بدء النسخ. [ 48 ]

كشف

طُوِّرت مجموعة واسعة من الخوارزميات لتسهيل الكشف عن المحفزات في التسلسل الجينومي، ويُعدّ التنبؤ بالمحفزات عنصرًا أساسيًا في العديد من طرق التنبؤ الجيني . وقد طُوِّرت العديد من هذه الأدوات. [ 49 ] تقع منطقة المحفز البكتيري قبل التسلسلات التوافقية -35 و-10. وكلما اقتربت منطقة المحفز من التسلسلات التوافقية، زاد احتمال نسخ ذلك الجين. ولا يوجد نمط محدد لمناطق المحفزات كما هو الحال بالنسبة للتسلسلات التوافقية.

يتمثل أحد الأساليب في استخدام نظرية بيوفيزيائية تفسر آلية عمل المحفزات. ففي العتائق، يمكن الكشف عن المحفزات من خلال مزيج من الخصائص الطاقية والبنيوية المحسوبة. [ 47 ] أما في البكتيريا، فيمكن لنموذج بيوفيزيائي يُقدّر احتمالية ارتباط بوليميراز الحمض النووي الريبي (RNAP) بسيجما 70 الكشف عن المحفزات وتقدير قوتها. [ 7 ]

ثمة نهج آخر يتمثل في استخدام برنامج لمطابقة الأنماط يعتمد على المحفزات المعروفة، بدءًا من التعبيرات النمطية البسيطة المصممة يدويًا وصولًا إلى أساليب التعلم الآلي المتقدمة مثل أشجار القرار ونماذج ماركوف المخفية والشبكات العصبية . يستخدم برنامج YAPP، وهو برنامج تنبؤ بالمحفزات الأساسية في حقيقيات النوى من العقد الأول من الألفية الثانية ، نموذج ماركوف المخفي. [ 50 ] ويتنبأ منشور صدر عام 2017 بالمحفزات البكتيرية وحقيقية النوى باستخدام شبكة عصبية التفافية . [ 51 ]

ملزم

تُعدّ عملية بدء النسخ عملية متسلسلة متعددة الخطوات تتضمن آليات عديدة: تحديد موقع المحفز، والارتباط العكسي الأولي لإنزيم بوليميراز الحمض النووي الريبي، والتغيرات التركيبية في إنزيم بوليميراز الحمض النووي الريبي، والتغيرات التركيبية في الحمض النووي، وارتباط نيوكليوسيد ثلاثي الفوسفات (NTP) بمركب إنزيم بوليميراز الحمض النووي الريبي-المحفز الوظيفي، وبدء تخليق الحمض النووي الريبي بشكل غير منتج ثم بشكل منتج. [ 52 ] [ 6 ]

تُعد عملية ارتباط المحفز أساسية في فهم عملية التعبير الجيني. ويعتمد ضبط الأنظمة الجينية الاصطناعية على محفزات اصطناعية مصممة بدقة ذات مستويات معروفة من معدلات النسخ. [ 6 ]

موقع

على الرغم من أن إنزيم بوليميراز الحمض النووي الريبي الكامل يُظهر ألفة عالية لمواقع غير محددة في الحمض النووي، إلا أن هذه الخاصية لا تسمح لنا بتوضيح عملية تحديد موقع المحفز. [ 53 ] وقد نُسبت هذه العملية إلى بنية الإنزيم الكامل بالنسبة للحمض النووي، وبنية سيجما 4 بالنسبة لمركبات الحمض النووي. [ 54 ]

الأمراض المرتبطة بخلل في الوظيفة

تتسم معظم الأمراض بتعدد أسبابها، ما يعني أن المرض الواحد غالباً ما يكون عبارة عن عدة أمراض مختلفة على المستوى الجزيئي، على الرغم من أن الأعراض الظاهرة والاستجابة للعلاج قد تكون متطابقة. ويتناول علم الصيدلة الجينية جزئياً كيفية استجابة الأمراض ذات الأصول الجزيئية المختلفة للعلاجات .

لم تُذكر هنا أنواع السرطانات العديدة التي تنطوي على خلل في تنظيم النسخ الجيني نتيجةً لتكوين جينات هجينة عبر الانتقال الكروموسومي المرضي . ومن المهم الإشارة إلى أن التدخل في عدد أو بنية البروتينات المرتبطة بالمحفز يُعدّ أحد المفاتيح الرئيسية لعلاج المرض دون التأثير على التعبير الجيني للجينات غير ذات الصلة التي تشترك في عناصر مع الجين المستهدف. [ 55 ] بعض الجينات التي لا يُستحب تغييرها قادرة على التأثير على احتمالية تحوّل الخلية إلى خلية سرطانية. [ 56 ]

جزر CpG في المحفزات

في البشر، تحتوي حوالي 70% من المحفزات الموجودة بالقرب من موقع بدء النسخ للجين (المحفزات القريبة) على جزيرة CpG . [ 57 ] [ 58 ] يبلغ طول جزر CpG عمومًا من 200 إلى 2000 زوج قاعدي، وتحتوي على نسبة C:G تزيد عن 50%، وتحتوي على مناطق من الحمض النووي حيث يتبع نيوكليوتيد السيتوزين نيوكليوتيد الجوانين ، ويحدث هذا بشكل متكرر في التسلسل الخطي للقواعد على طول اتجاهه 5' → 3' .

تحتوي المحفزات البعيدة أيضًا بشكل متكرر على جزر CpG، مثل محفز جين إصلاح الحمض النووي ERCC1 ، حيث يقع المحفز الحاوي على جزر CpG على بعد حوالي 5400 نيوكليوتيد قبل المنطقة المشفرة لجين ERCC1 . [ 59 ] كما تكثر جزر CpG في محفزات الحمض النووي الريبوزي غير المشفر الوظيفي، مثل الحمض النووي الريبوزي الميكروي .

يؤدي مثيلة جزر CpG إلى إسكات الجينات بشكل مستقر

في البشر، تحدث مثيلة الحمض النووي في الموقع 5' لحلقة البيريميدين لبقايا السيتوزين ضمن مواقع CpG لتكوين 5-ميثيل سيتوزين . يؤدي وجود مواقع CpG مثيلة متعددة في جزر CpG للمحفزات إلى إسكات مستقر للجينات. [ 25 ] قد يبدأ إسكات الجين بآليات أخرى، ولكن غالبًا ما يتبعه مثيلة مواقع CpG في جزيرة CpG للمحفز، مما يؤدي إلى إسكات مستقر للجين. [ 25 ]

فرط/نقص مثيلة CpG في المحفزات السرطانية

بشكل عام، في مراحل تطور السرطان، يتم إسكات أو تنشيط مئات الجينات . ورغم أن إسكات بعض الجينات في السرطانات يحدث عن طريق الطفرات، فإن نسبة كبيرة من إسكات الجينات المسببة للسرطان ناتجة عن تغيرات في مثيلة الحمض النووي (انظر مثيلة الحمض النووي في السرطان ). وعادةً ما تحدث مثيلة الحمض النووي المسببة للإسكات في السرطان في مواقع CpG متعددة ضمن جزر CpG الموجودة في محفزات الجينات المشفرة للبروتينات.

يؤدي تغير التعبير عن الحمض النووي الريبوزي الميكروي (microRNA) إلى إسكات أو تنشيط العديد من الجينات في تطور السرطان (انظر: الحمض النووي الريبوزي الميكروي في السرطان ). ويحدث تغير التعبير عن الحمض النووي الريبوزي الميكروي من خلال فرط/نقص مثيلة مواقع CpG في جزر CpG الموجودة في المحفزات التي تتحكم في نسخ الحمض النووي الريبوزي الميكروي .

يبدو أن إسكات جينات إصلاح الحمض النووي من خلال مثيلة جزر CpG في محفزاتها أمر بالغ الأهمية في تطور السرطان (انظر مثيلة جينات إصلاح الحمض النووي في السرطان ).

التسلسلات الكلاسيكية والنمط البري

يُعدّ استخدام مصطلح " التسلسل المتعارف عليه" للإشارة إلى المحفز إشكالياً في كثير من الأحيان، وقد يؤدي إلى سوء فهم لتسلسلات المحفز. فكلمة "متعارف عليه" توحي بالكمال، بمعنى ما.

في حالة موقع ارتباط عامل النسخ، قد يكون هناك تسلسل واحد يرتبط بالبروتين بقوة أكبر في ظل ظروف خلوية محددة. ويمكن تسمية هذا التسلسل بالتسلسل الكلاسيكي.

مع ذلك، قد يُفضّل الانتخاب الطبيعي الارتباط الأقل طاقة كوسيلة لتنظيم التعبير الجيني. في هذه الحالة، يُمكننا تسمية التسلسل الأكثر شيوعًا في مجموعة سكانية بالتسلسل النمطي. وقد لا يكون هذا التسلسل هو الأنسب في ظل الظروف السائدة.

تشير الأدلة الحديثة أيضًا إلى أن العديد من الجينات (بما في ذلك الجين الأولي المسرطن c-myc ) تحتوي على أنماط G-quadruplex كإشارات تنظيمية محتملة.

الأمراض التي قد ترتبط بالاختلافات

ترتبط بعض حالات العديد من الأمراض الوراثية باختلافات في المحفزات أو عوامل النسخ.

ومن الأمثلة على ذلك:

التكويني مقابل التنظيمي

تُسمى بعض المحفزات بالمحفزات التكوينية لأنها نشطة في جميع الظروف داخل الخلية، بينما يتم تنظيم البعض الآخر ، حيث يصبح نشطًا في الخلية فقط استجابة لمحفزات محددة.

محفز خاص بالأنسجة

المحفز الخاص بالأنسجة هو محفز له نشاط في أنواع معينة من الخلايا فقط.

استخدام المصطلح

عند الإشارة إلى مُحفِّز، يقصد بعض المؤلفين في الواقع مُحفِّزًا بالإضافة إلى مُشغِّل ؛ أي أن مُحفِّز اللاكتوز قابل للتحفيز بواسطة IPTG، مما يعني أنه بالإضافة إلى مُحفِّز اللاكتوز، يوجد أيضًا أوبيرون اللاكتوز . إذا لم يكن مُشغِّل اللاكتوز موجودًا، فلن يكون لـ IPTG تأثير تحفيزي. مثال آخر هو نظام مُحفِّز تاك (Ptac). لاحظ كيف يُكتب tac على أنه مُحفِّز تاك، بينما في الواقع هو مُحفِّز ومُشغِّل في آنٍ واحد. [ 64 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ شاران ر (4 يناير 2007). "تحليل الشبكات البيولوجية: الشبكات النسخية - تحليل تسلسل المحفز" (ملف PDF) . جامعة تل أبيب . تاريخ الاسترجاع: 30 ديسمبر 2012 .
  2. وينك ، بي آر؛ سانتانجيلو ، تي جيه (أكتوبر 2020). "النسخ في العتائق" . النسخ . 11 (5): 199-210 . doi : 10.1080/21541264.2020.1838865 . PMC 7714419. PMID 33112729 .  
  3. 1 2 جينسن د، غالبرت إي إيه (مارس 2021). "التأثير المعتمد على السياق لأنماط تسلسل المحفز على حركية بدء النسخ وتنظيمه" . مجلة علم البكتيريا . 203 (8). doi : 10.1128/jb.00512-20 . PMC 8088511. PMID 33139481 .  
  4. ↑ سيفاس أ، جينين ب، مورين ب، لين ر، هيسكوت ج (فبراير 2006). "تنظيم مُحفِّز جينات الإنترفيرون-أ يؤثر بشكلٍ تفاضلي على التعبير المُستحث بالفيروس والاستجابة لـ TBK1 و IKKepsilon" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 281 (8): 4856-66 . doi : 10.1074/jbc.M506812200 . PMID 16380379 . 
  5. ↑ يونا أ.هـ، ألم إ.ج، غور ج (أبريل 2018). "تتطور التسلسلات العشوائية بسرعة إلى محفزات جديدة" . نيتشر كوميونيكيشنز . 9 (1) 1530. Bibcode : 2018NatCo...9.1530Y . doi : 10.1038/s41467-018-04026- w . PMC 5906472. PMID 29670097 .  
  6. 1 2 3 لافلور تي إل، حسين أ، ساليس إتش إم (سبتمبر 2022). "التصميم الآلي التنبؤي للنماذج للمحفزات الاصطناعية للتحكم في الأنماط النسخية في البكتيريا" . نيتشر كوميونيكيشنز . 13 (1) 5159. Bibcode : 2022NatCo..13.5159L . doi : 10.1038/ s41467-022-32829-5 . PMC 9440211. PMID 36056029 .  
  7. 1 2 3 كو، شو-تينغ؛ تشانغ، جوشوا كيفن؛ تشانغ، كلارا؛ شين، وي-يي؛ هسو، كريستين؛ لاي، شينغ-وين؛ تشو، هسين-هونغ ديفيد (2025). "كشف النقاب عن عنصر البدء والاختلاف التنظيمي للمحفزات الأساسية عبر نطاق البكتيريا" . أبحاث الأحماض النووية . 53 (21) gkaf1310: 2025–01.23.634641. bioRxiv 10.1101/2025.01.23.634641 . doi : 10.1093/nar/ gkaf1310 . PMC 12641261. PMID 41277690 .   
  8. ^ روس دبليو، جوسينك كيه كيه، سالومون جي، إيجاراشي ك، زو سي، إيشيهاما أ، وآخرون . (نوفمبر 1993). "عنصر التعرف الثالث في المروجين البكتيريين: ربط الحمض النووي بواسطة الوحدة الفرعية ألفا من بوليميريز الحمض النووي الريبي". علوم . 262 (5138): 1407– 1413. بيب كود : 1993Sci...262.1407R . دوى : 10.1126/science.8248780 . بميد 8248780 .  
  9. ↑ إستريم إس تي، روس دبليو، غال تي، تشين زد دبليو، نيو دبليو، إبرايت آر إتش، غورس آر إل (أغسطس 1999). "بنية المحفز البكتيري: بنية المواقع الفرعية لعناصر UP وتفاعلاتها مع النطاق الطرفي الكربوكسيلي للوحدة الفرعية ألفا من بوليميراز الحمض النووي الريبي" . الجينات والتطور . 13 (16): 2134-2147 . doi : 10.1101/gad.13.16.2134 . PMC 316962. PMID 10465790 .  
  10. ↑ أداتشي ن، ليبر إم آر (يونيو 2002). "التنظيم الجيني ثنائي الاتجاه: سمة معمارية شائعة في الجينوم البشري" . الخلية . 109 (7): 807-809 . doi : 10.1016/S0092-8674(02)00758-4 . PMID 12110178 . 
  11. ↑ هربرت م، كولب أ، بوك هـ (مايو 1986). "المحفزات المتداخلة والتحكم بها في الإشريكية القولونية: حالة gal" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 83 (9): 2807-2811 . Bibcode : 1986PNAS...83.2807H . doi : 10.1073/ pnas.83.9.2807 . PMC 323395. PMID 3010319 .  
  12. ↑ كوربل، جيه أو، وجينسن، إل جيه، وفون ميرينغ، سي، وبورك، بي (يوليو 2004). "تحليل السياق الجينومي: التنبؤ بالارتباطات الوظيفية من أزواج الجينات المحفوظة المنسوخة ثنائياً". مجلة نيتشر للتكنولوجيا الحيوية . 22 (7): 911-917 . doi : 10.1038/nbt988 . PMID 15229555. S2CID 3546895 .  
  13. ↑ سنيبن ك، دود آي بي، شيروين كي إي، بالمر إيه سي، شوبرت آر إيه، كالين بي بي، إيغان جيه بي (فبراير 2005). "نموذج رياضي للتداخل النسخي الناتج عن حركة بوليميراز الحمض النووي الريبي في الإشريكية القولونية". مجلة البيولوجيا الجزيئية . 346 (2): 399-409 . doi : 10.1016/j.jmb.2004.11.075 . PMID 15670592 . 
  14. ↑ مارتينز إل، ماكيلا جيه، هاكينين إيه، كاندهافيلو إم، يلي-هارجا أو، فونسيكا جيه إم، ريبيرو إيه إس (مايو 2012). "ديناميكيات نسخ المحفزات المتقاربة في الإشريكية القولونية، حدثًا تلو الآخر". مجلة البيولوجيا النظرية . 301 : 83-94 . Bibcode : 2012JThBi.301...83M . doi : 10.1016/j.jtbi.2012.02.015 . PMID 22370562 . 
  15. ↑ هاكينن أ، أوليفيرا إس إم، نيلي-فينكاتا ر، ريبيرو إيه إس (ديسمبر 2019). "تكوين معقدات النسخ المغلقة والمفتوحة ينسق التعبير عن الجينات ذات منطقة المحفز المشتركة" . مجلة الجمعية الملكية، واجهة . 16 (161) 20190507. doi : 10.1098/rsif.2019.0507 . PMC 6936044. PMID 31822223 .  
  16. ↑ بوردوي إيه إي، فاراناسي يو إس، كورتني سي إم، تشاتيرجي إيه (ديسمبر 2016). "التداخل النسخي في المحفزات المتقاربة كوسيلة لضبط التعبير الجيني". مجلة ACS للبيولوجيا التركيبية . 5 (12): 1331-1341 . doi : 10.1021/acssynbio.5b00223 . PMID 27346626 . 
  17. ↑ تشوهان ف، بحر الدين م ن، بالما س س، بابتيستا إ س، ألميدا ب ل، داش س، وآخرون . (يناير 2022). "نموذج حركي تحليلي للمحفزات الترادفية الأصلية في الإشريكية القولونية" . مجلة PLOS لعلم الأحياء الحاسوبي . 18 (1) e1009824. رمز Bibcode : 2022PLSCB..18E9824C . doi : 10.1371/journal.pcbi.1009824 . PMC 8830795. PMID 35100257 .   
  18. 1 2 سميل إس تي، كادوناغا جيه تي (2003). "المحفز الأساسي لبوليميراز الحمض النووي الريبي II". المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 72 (1): 449-479 . Bibcode : 2003ARBio..72..449S . doi : 10.1146/annurev.biochem.72.121801.161520 . PMID 12651739 . 
  19. ↑ جيرشنزون، ن. إي.، وإيوشيكيس، إ. ب. (أبريل 2005). "التآزر بين عناصر المحفز الأساسي لإنزيم بوليميراز الحمض النووي الريبي II البشري كما كشف عنه التحليل الإحصائي للتسلسل" . المعلوماتية الحيوية . 21 (8): 1295-1300 . doi : 10.1093/bioinformatics/bti172 . PMID 15572469 . 
  20. ↑ لاغرانج تي، كابانيديس إيه إن، تانغ إتش، رينبيرغ دي، إبرايت آر إتش (يناير 1998). "عنصر محفز أساسي جديد في النسخ المعتمد على بوليميراز الحمض النووي الريبي II: ارتباط محدد التسلسل بالحمض النووي بواسطة عامل النسخ IIB" . الجينات والتطور . 12 (1): 34-44 . doi : 10.1101/gad.12.1.34 . PMC 316406. PMID 9420329 .  
  21. ↑ ليفين م، تجيان ر (يوليو 2003). " تنظيم النسخ والتنوع الحيواني". نيتشر . 424 (6945): 147-151 . Bibcode : 2003Natur.424..147L . doi : 10.1038/nature01763 . PMID 12853946. S2CID 4373712 .  
  22. ↑ ليفكي ر، ويندهوف-جايدهاوزر إم، جايدكه ج، ساليناس-ريستر ج، وو ف، غاديمي م، دانغو س (يونيو 2015). " إنزيم ALKBH3 المزيل للميثيل المؤكسد يُشير إلى مُحفزات الجينات شديدة النشاط في خلايا السرطان البشري" . طب الجينوم . 7 (1) 66. doi : 10.1186/s13073-015-0180-0 . PMC 4517488. PMID 26221185 .  
  23. ↑ جوفين-غيرشون تي، كادوناغا جيه تي (مارس 2010). "تنظيم التعبير الجيني عبر المحفز الأساسي وآلية النسخ القاعدية" . علم الأحياء النمائي . 339 (2): 225-229 . doi : 10.1016/j.ydbio.2009.08.009 . PMC 2830304. PMID 19682982 .  
  24. ↑ يانغ سي، بولوتين إي، جيانغ تي، سلادك إف إم، مارتينيز إي (مارس 2007). "انتشار عنصر البادئ على صندوق TATA في جينات الإنسان والخميرة، وتحديد أنماط الحمض النووي الغنية في المحفزات الأساسية البشرية الخالية من صندوق TATA" . جين . 389 ( 1): 52-65 . doi : 10.1016/j.gene.2006.09.029 . PMC 1955227. PMID 17123746 .  
  25. 1 2 3 بيرد أ (يناير 2002). "أنماط مثيلة الحمض النووي والذاكرة فوق الجينية" . الجينات والتطور . 16 (1): 6-21 . doi : 10.1101/gad.947102 . PMID 11782440 . 
  26. 1 2 واينغارتن-غاباي إس، نير آر، لوبلينر إس، شارون إي، كالما واي، واينبرغر إيه، سيغال إي (فبراير 2019). " الاستجواب المنهجي للمحفزات البشرية" . أبحاث الجينوم . 29 (2): 171-183 . doi : 10.1101/gr.236075.118 . PMC 6360817. PMID 30622120 .  
  27. 1 2 بيغان، جيه إيه، باستوزين، إي دي، فرنانديز، إل آر، غو، إم إتش، فينغ، كيه، تيتوس، كيه آر، وآخرون . (يونيو 2020). "إعادة هيكلة الجينوم ثلاثية الأبعاد عبر النطاقات الزمنية للتعبير الجيني العصبي المُحفَّز بالنشاط" . مجلة نيتشر لعلم الأعصاب . 23 (6): 707-717 . doi : 10.1038/s41593-020-0634-6 . PMC 7558717. PMID 32451484 .   
  28. ↑ فيرهول تي سي، فان هيجفته إل، بيرينثالر إي، بركات تي إس (2020). "لماذا YY1: آليات تنظيم النسخ بواسطة Yin Yang 1" . مجلة Frontiers in Cell and Developmental Biology . 8 592164. doi : 10.3389/fcell.2020.592164 . PMC 7554316. PMID 33102493 .  
  29. ↑ سبيتز إف، فورلونغ إي إي (سبتمبر 2012). "عوامل النسخ: من ارتباط المُحسِّن إلى التحكم النمائي". مراجعات الطبيعة. علم الوراثة . 13 (9): 613-626 . doi : 10.1038/nrg3207 . PMID 22868264. S2CID 205485256 .  
  30. 1 2 شونفيلدر إس، فريزر ب (أغسطس 2019). "التلامس بعيد المدى بين المحفز والمعزز في تنظيم التعبير الجيني". مراجعات الطبيعة. علم الوراثة . 20 (8): 437-455 . doi : 10.1038/s41576-019-0128-0 . PMID 31086298. S2CID 152283312 .  
  31. ↑ وينتروب إيه إس، لي سي إتش، زاموديو إيه في، سيغوفا إيه إيه، هانيت إن إم، داي دي إس، وآخرون . (ديسمبر 2017). "YY1 هو منظم بنيوي لحلقات المعزز-المحفز" . مجلة Cell . 171 (7): 1573–1588.e28. doi : 10.1016/j.cell.2017.11.008 . PMC 5785279. PMID 29224777 .   
  32. ↑ لامبرت إس إيه، جولما إيه، كامبيتيللي إل إف، داس بي كيه، ين واي، ألبو إم، وآخرون . (فبراير 2018). "عوامل النسخ البشرية" . مجلة Cell . 172 (4): 650-665 . doi : 10.1016/j.cell.2018.01.029 . PMID 29425488 .  
  33. ↑ غروسمان إس آر، إنجريتز جيه، راي جيه بي، نغوين تي إتش، هاكوهين إن، لاندر إي إس (يوليو 2018). " الخصوصية الموضعية لفئات عوامل النسخ المختلفة داخل المعززات" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 115 (30): E7222– E7230. Bibcode : 2018PNAS..115E7222G . doi : 10.1073/pnas.1804663115 . PMC 6065035. PMID 29987030 .  
  34. ↑ ألين، ب. ل.، وتاتجس، د. ج. (مارس 2015). "مركب الوسيط: مُكامل مركزي للنسخ" . مراجعات الطبيعة. بيولوجيا الخلية الجزيئية . 16 (3): 155-166 . Bibcode : 2015NRMCB..16..155A . doi : 10.1038/nrm3951 . PMC 4963239. PMID 25693131 .  
  35. ↑ ميخايليتشينكو، أو.، بوندارينكو، ف.، هارنيت، د.، شور، إي. إي.، ماليس، م.، فياليس، ر. ر.، فورلونغ، إي. إي. (يناير 2018). " تنعكس درجة نشاط المُحسِّن أو المُحفِّز في مستويات واتجاه نسخ الحمض النووي الريبوزي المُحسِّن" . الجينات والتطور . 32 (1): 42-57 . doi : 10.1101/gad.308619.117 . PMC 5828394. PMID 29378788 .  
  36. ↑ لي كيو جيه، يانغ إس إتش، مايدا واي، سلادك إف إم، شاروكس إيه دي، مارتينز-غرين إم (يناير 2003). " تنشيط Elk-1 المعتمد على فسفرة كيناز MAP يؤدي إلى تنشيط المنشط المساعد p300" . مجلة EMBO . 22 (2): 281-291 . doi : 10.1093/emboj/cdg028 . PMC 140103. PMID 12514134 .  
  37. ↑ كارولو، ن. ف.، فيليبس الثالث، ر. أ.، سيمون، ر. س.، سوتو، س. أ.، هايندز، ج. إ.، سالزبوري، أ. ج.، وآخرون . (سبتمبر 2020). "تتنبأ جزيئات الحمض النووي الريبوزي المعززة بالروابط التنظيمية بين المعززات والجينات، وهي بالغة الأهمية لوظيفة المعززات في الأنظمة العصبية" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 48 (17): 9550-9570 . doi : 10.1093/nar/gkaa671 . PMC 7515708. PMID 32810208 .   
  38. 1 2 3 4 5 ترينكلين، ن. د.، ألدريد، س. ف.، هارتمان، س. ج.، شرودر، د. إ.، أوتيلار، ر. ب.، مايرز، ر. م. (يناير 2004). " وفرة المحفزات ثنائية الاتجاه في الجينوم البشري" . أبحاث الجينوم . 14 (1): 62-66 . doi : 10.1101/gr.1982804 . PMC 314279. PMID 14707170 .  
  39. ↑ يانغ إم كيو، كوهلي إل إم، إلنيتسكي إل إل (أبريل 2007). "تحديد شامل للمحفزات ثنائية الاتجاه يكشف عن تنظيم مشترك بين جينات سرطان الثدي والمبيض" . مجلة PLOS لعلم الأحياء الحاسوبي . 3 (4) e72. Bibcode : 2007PLSCB...3...72Y . doi : 10.1371/journal.pcbi.0030072 . PMC 1853124. PMID 17447839 .  
  40. ↑ أداتشي ن، ليبر إم آر (يونيو 2002). "التنظيم الجيني ثنائي الاتجاه: سمة معمارية شائعة في الجينوم البشري" . الخلية . 109 ( 7): 807-809 . doi : 10.1016/S0092-8674(02)00758-4 . PMID 12110178. S2CID 8556921 .  
  41. ↑ كوياناغي، ك.و.، هاجيوارا، م.، إيتوه، ت.، غوجوبوري، ت.، إيمانيشي، ت. (يوليو 2005). "علم الجينوم المقارن لأزواج الجينات ثنائية الاتجاه وآثاره على تطور نظام تنظيم النسخ". جين . 353 (2): 169-176 . doi : 10.1016/j.gene.2005.04.027 . PMID 15944140 . 
  42. ↑ ليو ب، تشين ج، شين ب (مايو 2011). "تحليل على مستوى الجينوم لتفضيل ارتباط عامل النسخ بالمحفزات ثنائية الاتجاه البشرية والتعليق الوظيفي لأزواج الجينات ذات الصلة" . بي إم سي بيولوجيا الأنظمة . 5 (ملحق 1) S2. doi : 10.1186/1752-0509-5-S1-S2 . PMC 3121118. PMID 21689477 .  
  43. 1 2 شو جيه، جيلينك جيه، تشانغ إتش، شين إل، تشين تي، تشونغ دبليو، وآخرون . (مايو 2006). "إسكات المحفزات ثنائية الاتجاه عن طريق مثيلة الحمض النووي في تكوين الأورام" . أبحاث السرطان . 66 (10): 5077-5084 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-2629 . PMID 16707430 .  
  44. 1 2 وي دبليو، بيليكانو في، يارفيلين إيه آي، شتاينميتز إل إم (يوليو 2011). " النتائج الوظيفية للمحفزات ثنائية الاتجاه" . اتجاهات في علم الوراثة . 27 (7): 267-276 . doi : 10.1016/j.tig.2011.04.002 . PMC 3123404. PMID 21601935 .  
  45. ↑ ماهبور أ، سكروغز ب س، سميراليا د، أوتشي ت، جيلمان إ هـ (17-10-2018). "عنصر حساس للميثيل يحفز النسخ ثنائي الاتجاه في المحفزات المرتبطة بجزر CpG الخالية من TATA" . PLOS ONE . 13 (10) e0205608. Bibcode : 2018PLoSO..1305608M . doi : 10.1371/journal.pone.0205608 . PMC 6192621. PMID 30332484 .  
  46. ↑ لين جيه إم، كولينز بي جيه، ترينكلين إن دي، فو واي، شي إتش، مايرز آر إم، وينغ زد (يونيو 2007). " ارتباط عوامل النسخ والهيستونات المعدلة في المحفزات ثنائية الاتجاه البشرية" . أبحاث الجينوم . 17 (6): 818-827 . doi : 10.1101/gr.5623407 . PMC 1891341. PMID 17568000 .  
  47. 1 2 3 4 مارتينيز، جي إس؛ ساركار، إس؛ كومار، إيه؛ بيريز-رويدا، إي؛ دي أفيلا إي سيلفا، إس (أكتوبر 2021). " توصيف المحفزات في جينومات العتائق بناءً على معايير بنية الحمض النووي" . MicrobiologyOpen . 10 (5) e1230. doi : 10.1002/mbo3.1230 . PMC 8553660. PMID 34713600 .  
  48. ↑ كويف جي، ميلر دبليو إيه (يوليو 2000). "فيروس RNA ذو سلسلة موجبة بثلاثة محفزات RNA فرعية جينومية مختلفة تمامًا" . مجلة علم الفيروسات . 74 (13): 5988-5996 . doi : 10.1128/jvi.74.13.5988-5996.2000 . PMC 112095. PMID 10846080 .  
  49. ↑ "أدوات التحليل عبر الإنترنت - المروجون" . molbiol-tools.ca .
  50. ^ "توقع المروج الأساسي لحقيقة النواة YAPP" . www.bioinformatics.org .
  51. ↑ أوماروف، ر.ك.؛ سولوفييف، ف.ف. (2017). "التعرف على المحفزات بدائية النواة وحقيقية النواة باستخدام الشبكات العصبية الالتفافية للتعلم العميق" . PLOS ONE . 12 (2) e0171410. Bibcode : 2017PLoSO..1271410U . doi : 10.1371/journal.pone.0171410 . PMC 5291440. PMID 28158264 .  
  52. ↑ دي هاسيث، بي. إل.، زوبانسيك، إم. إل.، ريكورد، إم. تي. (يونيو 1998). " تفاعلات بوليميراز الحمض النووي الريبي مع المحفز: دخول وخروج بوليميراز الحمض النووي الريبي" . مجلة علم البكتيريا . 180 (12): 3019-3025 . doi : 10.1128/jb.180.12.3019-3025.1998 . PMC 107799. PMID 9620948 .  
  53. ↑ سينغر، ب.، وو، س. و. (أكتوبر 1987). "البحث عن المحفز بواسطة بوليميراز الحمض النووي الريبي لبكتيريا الإشريكية القولونية على قالب الحمض النووي الدائري" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 262 (29): 14178-14189 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)47921-5 . PMID 3308887 . 
  54. ↑ بوروخوف س، نودلر إي (أبريل 2003). "إنزيم بوليميراز الحمض النووي الريبي الكامل: التركيب والوظيفة والآثار البيولوجية". الرأي الحالي في علم الأحياء الدقيقة . 6 (2): 93-100 . doi : 10.1016/s1369-5274(03)00036-5 . PMID 12732296 . 
  55. ↑ كوبلاند، جيه. إيه.، وشيفيلد-مور، إم.، وكولدزيتش-زيفانوفيتش، إن.، وجينتري، إس.، ولامبرو، جي.، وتزورتزاتو-ستاثوبولو، إف.، وآخرون . (يونيو 2009). "مستقبلات الهرمونات الجنسية في تمايز الهيكل العظمي والأورام الظهارية: هل التدخل النسيجي المحدد ممكن؟". مقالات بيولوجية . 31 (6): 629-641 . doi : 10.1002/bies.200800138 . PMID 19382224. S2CID 205469320 .   
  56. ^ فلاهوبولوس سا، لوغوثيتي إس، ميكاس د، جياريكا أ، جورجوليس الخامس، زومبورليس الخامس (أبريل 2008). “دور ATF-2 في تكوين الأورام”. المقالات الحيوية . 30 (4): 314-327 . دوى : 10.1002/bies.20734 . اتش دي ال : 10442/7311 . بميد 18348191 . S2CID 678541 .  
  57. ↑ ساكسونوف إس، بيرغ بي، بروتلاغ دي إل (يناير 2006). "تحليل شامل لجينوم ثنائيات نيوكليوتيدات CpG في الجينوم البشري يميز فئتين متميزتين من المحفزات" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 103 (5): 1412-1417 . Bibcode : 2006PNAS..103.1412S . doi : 10.1073/pnas.0510310103 . PMC 1345710. PMID 16432200 .  
  58. ↑ ديتون إيه إم، بيرد إيه (مايو 2011). " جزر CpG وتنظيم النسخ" . الجينات والتطور . 25 (10): 1010-1022 . doi : 10.1101/gad.2037511 . PMC 3093116. PMID 21576262 .  
  59. ↑ تشين إتش واي، شاو سي جيه، تشين إف آر، كوان إيه إل، تشين زد بي (أبريل 2010). "دور فرط مثيلة مُحفِّز جين ERCC1 في مقاومة الأورام الدبقية البشرية لعقار سيسبلاتين" . المجلة الدولية للسرطان . 126 (8): 1944-1954 . doi : 10.1002/ijc.24772 . PMID 19626585 . 
  60. ↑ هوبز ك، نيغري ج، كلينرت م، روزنواسير ل ج، بوريش ل (ديسمبر 1998). "تعدد أشكال مُحفِّز إنترلوكين-10 وعامل النمو المحول بيتا في الحساسية والربو". المجلة الأمريكية لأمراض الجهاز التنفسي والرعاية الحرجة . 158 (6): 1958-1962 . doi : 10.1164/ajrccm.158.6.9804011 . PMID 9847292 . 
  61. ↑ بورشارد إي جي، سيلفرمان إي كي، روزنواسير إل جيه، بوريش إل، ياندافا سي، بيلاري إيه، وآخرون . (سبتمبر 1999). "الارتباط بين متغير تسلسلي في مُحفِّز جين IL-4 وFEV1 في الربو". المجلة الأمريكية لأمراض الجهاز التنفسي والرعاية الحرجة . 160 (3): 919-922 . doi : 10.1164/ajrccm.160.3.9812024 . PMID 10471619 .  
  62. ↑ كولوزيك إيه إي، بيلان-كوش إيه، بايل إس، كوهن إي، كلايهاور إي (مايو 1991). "الثلاسيميا المتوسطة: انخفاض معتدل في النشاط النسخي لجين بيتا غلوبين نتيجة طفرة جديدة في عنصر المحفز CACCC القريب" . مجلة الدم . 77 (9): 2054-2058 . doi : 10.1182/blood.V77.9.2054.2054 . PMID 2018842 . 
  63. ↑ بيتريج إف، جايلز آر إتش، داويرس إتش جي، ساريس جي جي، هينيكام آر سي، ماسونو إم، وآخرون . (يوليو 1995). “متلازمة روبنشتاين-طيبي الناجمة عن طفرات في المنشط النسخي CBP”. طبيعة . 376 (6538): 348– 351. بيب كود : 1995Natur.376..348P . دوى : 10.1038/376348a0 . بميد 7630403 . S2CID 4254507 .   
  64. ↑ مالوي س. "متجهات التعبير" . جامعة ولاية سان دييغو .