التطور الجسدي في السرطان

📅 آخر تحديث: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة

التطور الجسدي هو تراكم الطفرات والتغيرات فوق الجينية في الخلايا الجسدية (خلايا الجسم، على عكس البلازما الجرثومية والخلايا الجذعية ) خلال حياة الفرد، وتأثير هذه الطفرات والتغيرات فوق الجينية على كفاءة هذه الخلايا. وقد أظهرت دراسات بيرت فوغلشتاين في سرطان القولون هذه العملية التطورية لأول مرة. يُعد التطور الجسدي مهمًا في عملية الشيخوخة، وكذلك في تطور بعض الأمراض، بما في ذلك السرطان.

الانتقاء الطبيعي في السرطان

تتطور الخلايا في الأورام الخبيثة وما قبل الخبيثة عن طريق الانتقاء الطبيعي . [ 1 ] [ 2 ] وهذا يفسر كيفية تطور السرطان من الأنسجة الطبيعية وصعوبة علاجه. هناك ثلاثة شروط ضرورية وكافية للانتقاء الطبيعي، تتوافر جميعها في الورم:

  1. لا بد من وجود تنوع في الخلايا. الأورام عبارة عن فسيفساء من خلايا متحولة مختلفة تحمل تغيرات جينية وفوق جينية تميزها عن الخلايا الطبيعية.
  2. يجب أن تكون الصفات المتغيرة قابلة للتوريث. فعندما تنقسم الخلية السرطانية، ترث كلتا الخليتين البنتين التشوهات الجينية والوراثية فوق الجينية للخلية الأم، وقد تكتسبان أيضًا تشوهات جينية ووراثية فوق جينية جديدة في عملية التكاثر الخلوي.
  3. لا بد أن يؤثر هذا التباين على البقاء أو التكاثر ( اللياقة ). في حين أن العديد من التشوهات الجينية والوراثية اللاجينية في الأورام تُعتبر على الأرجح تطورًا محايدًا ، فقد ثبت أن العديد منها يزيد من تكاثر الخلايا المتحولة، أو يقلل من معدل موتها ( الاستماتة ). [ 3 ] (انظر السمات المميزة أدناه)

تتنافس الخلايا في الأورام على الموارد، كالأكسجين والجلوكوز، وعلى المساحة. لذا، فإن الخلية التي تكتسب طفرة تزيد من قدرتها على البقاء ستُنتج عددًا أكبر من الخلايا الوليدة مقارنةً بالخلايا المنافسة التي لا تحمل تلك الطفرة. وبهذه الطريقة، يمكن لمجموعة من الخلايا الطافرة، تُسمى النسيلة، أن تتكاثر في الورم. ويُعدّ التكاثر النسيلي سمةً مميزةً للانتقاء الطبيعي في السرطان.

تُعتبر علاجات السرطان بمثابة نوع من الانتقاء الاصطناعي، حيث تقضي على الخلايا السرطانية الحساسة، لكنها تُبقي على الخلايا المقاومة . غالبًا ما يعود الورم للنمو من تلك الخلايا المقاومة، مما يؤدي إلى انتكاس المريض، وبالتالي يصبح العلاج السابق غير فعال في القضاء على الخلايا السرطانية. يُشبه هذا الانتقاء للمقاومة رش المحاصيل بشكل متكرر بمبيد حشري ، مما يؤدي إلى ظهور آفات مقاومة حتى يفقد المبيد فعاليته.

التطور في الأنظمة البيولوجية المعقدة

تتناول الدراسات الحديثة للتطور البيولوجي عادةً العوامل الرئيسية المساهمة في التطور، مثل تكوين البيئات الدقيقة المحلية، ومقاومة الطفرات، والتعددية الجزيئية ، والتنوع الجيني الخفي. [ 4 ] وقد تم عزل ووصف العديد من هذه العوامل المساهمة في التطور فيما يخص السرطان. [ 5 ]

اختيار متعدد المستويات

يُعدّ السرطان مثالًا كلاسيكيًا لما يُطلق عليه علماء الأحياء التطورية " الانتقاء متعدد المستويات" : فعلى مستوى الكائن الحي، يكون السرطان عادةً قاتلًا، لذا يوجد انتقاء للجينات وبنية الأنسجة [ 6 ] [ 7 ] التي تُثبّط السرطان. وعلى مستوى الخلية، يوجد انتقاء لزيادة تكاثر الخلايا وبقائها، بحيث تتمتع الخلية المتحولة التي تكتسب إحدى السمات المميزة للسرطان [ 3 ] (انظر أدناه) بميزة تنافسية على الخلايا التي لم تكتسب هذه السمة. وبالتالي، على مستوى الخلية، يوجد انتقاء للسرطان.

تاريخ

بري-نويل وكيرنز

تعود أقدم الأفكار حول تطور الأورام إلى بوفيري [ 8 ] الذي اقترح أن الأورام تنشأ من تشوهات كروموسومية تنتقل إلى الخلايا الوليدة. وفي العقود اللاحقة، تم التعرف على السرطان باعتباره ذا أصل استنساخي مرتبط بانحرافات كروموسومية. [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]

مهدت النماذج الرياضية المبكرة للسرطان، التي وضعها أرميتاج ودول ، الطريق للتطور اللاحق لنظرية التطور الجسدي للسرطان. وقد فسر أرميتاج ودول بيانات الإصابة بالسرطان، كدالة للعمر، على أنها عملية تراكم متسلسل للطفرات الجسدية (أو خطوات أخرى تحدد معدل حدوثها). [ 13 ]

سهّلت التطورات في علم الوراثة الخلوية اكتشافَ تشوهات الكروموسومات في الأورام، بما في ذلك كروموسوم فيلادلفيا في ابيضاض الدم النخاعي المزمن [ 14 ] وعمليات الانتقال الكروموسومي في ابيضاض الدم النخاعي الحاد. [ 15 ] لوحظت تسلسلات الأنماط الكروموسومية التي تحل محل بعضها البعض في الورم مع تقدمه. [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] افترض الباحثون أن السرطان يتطور عبر سلسلة من الطفرات الكروموسومية والانتقاء [ 6 ] [ 17 ] [ 19 ] [ 20 ] وأن العلاج قد يزيد من انتقاء الخلايا السرطانية. [ 12 ]

كنودسون، كيرنز، ونويل

في عام 1971، نشر كنودسون فرضية "الضربتين" للطفرات والسرطان، استنادًا إلى تحليل إحصائي لحالات ورم الشبكية الوراثية والعرضية. [ 21 ] افترض أن ورم الشبكية ينشأ نتيجة طفرتين؛ إحداهما قد تكون وراثية أو جسدية، تليها طفرة جسدية ثانية. حددت الدراسات الخلوية الوراثية المنطقة على الذراع الطويلة للكروموسوم 13 ، وأظهرت الدراسات الجينية الجزيئية أن تكوّن الورم مرتبط بآليات كروموسومية، مثل إعادة التركيب الانقسامي أو عدم الانفصال، والتي قد تؤدي إلى تماثل الزيجوت للطفرة. [ 22 ] كان جين ورم الشبكية أول جين كابت للورم يُستنسخ في عام 1986.

افترض كيرنز في عام 1975 آليةً مختلفةً، ولكنها مكملة، لكبح الأورام، تعتمد على بنية الأنسجة لحماية الخلايا الظهارية المتكاثرة من الانتقاء، لا سيما في الأمعاء وغيرها من الأعضاء الظهارية. [ 6 ] وافترض أن ذلك يمكن تحقيقه عن طريق تقييد عدد الخلايا الجذعية، على سبيل المثال في قاعدة تجاويف الأمعاء، والحد من فرص التنافس بين الخلايا عن طريق إطلاق خلايا معوية متمايزة في الأمعاء. وقد تأكدت التنبؤات الأساسية لهذا النموذج، على الرغم من أن الطفرات في بعض جينات كبح الأورام، بما في ذلك CDKN2A (p16)، تُهيئ لحدوث تضخمات استنساخية تشمل أعدادًا كبيرة من التجاويف في بعض الحالات، مثل مريء باريت. كما افترض وجود خيط DNA خالد، والذي نوقش في فرضية خيط DNA الخالد .

قدّم نويل في عام 1976 رؤيةً تطوريةً للسرطان باعتباره عملية عدم استقرار جيني وانتقاء طبيعي. [ 1 ] معظم التغيرات التي تحدث ضارة بالخلية، وتميل هذه الخلايا إلى الانقراض، ولكن قد تظهر أحيانًا طفرات مفيدة انتقائيًا تؤدي إلى توسع الخلايا السرطانية. تتنبأ هذه النظرية بتركيب جيني فريد في كل ورم نتيجةً لعملية الطفرات العشوائية، والتعدد الشكلي الجيني في البشر، والاختلافات في ضغوط الانتقاء في البيئة الدقيقة للورم. ومن المتوقع أن يكون للتدخلات العلاجية نتائج متفاوتة بين المرضى. والأهم من ذلك، تتنبأ النظرية بظهور خلايا مقاومة تحت ضغوط الانتقاء الناتجة عن العلاج. منذ عام 1976، حدد الباحثون التوسعات النسلية [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] وعدم التجانس الجيني [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] داخل العديد من أنواع الأورام المختلفة.

التطور الجسدي في تقدمه

التباين الجيني في الأورام

توجد مستويات متعددة من التباين الجيني المرتبط بالسرطان، بما في ذلك تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNP) [ 35 ] ، والطفرات التسلسلية [ 30 ] ، وانزياحات الميكروساتلايت [ 29 ] وعدم استقرارها [ 36 ] ، وفقدان التغاير الزيجوتي (LOH) [ 34 ]، وتغير عدد النسخ (الذي يُكشف عنه بواسطة كل من التهجين الجينومي المقارن (CGH) [ 31 ] وتهجين الجينوم المقارن على المصفوفات [ 37 ] )، والاختلافات في النمط النووي بما في ذلك التشوهات البنيوية للكروموسومات والاختلال الصبغي [ 32 ] [ 33 ] [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] . ركزت الدراسات في هذا المجال بشكل أساسي على مستوى الطفرات الجينية، حيث يُفسر تغير عدد النسخ وفقدان التغاير الزيجوتي والانتقالات الكروموسومية المحددة في سياق الطفرات الجينية. ولذلك، من الضروري دمج مستويات متعددة من التباين الجيني في سياق النظام المعقد والاختيار متعدد المستويات.

يُعدّ عدم استقرار النظام عاملاً رئيسياً في التباين الجيني. [ 41 ] في معظم أنواع السرطان، ينعكس عدم استقرار الجينوم في ارتفاع معدل الطفرات في تسلسل الحمض النووي للجينوم بأكمله (وليس فقط في المناطق المشفرة للبروتينات التي لا تُمثل سوى 1.5% من الجينوم [ 42 ] ). في تسلسل الجينوم الكامل لأنواع مختلفة من السرطانات، وُجدت أعداد كبيرة من الطفرات في نوعين من سرطان الثدي (حوالي 20,000 طفرة نقطية [ 43 ] )، و25 حالة من سرطان الجلد (من 9,000 إلى 333,000 طفرة نقطية [ 44 ] )، وسرطان الرئة (50,000 طفرة نقطية و54,000 إضافة وحذف صغير [ 45 ] ). يُشار أيضاً إلى عدم استقرار الجينوم على أنه سمة مُساعدة في بلوغ مراحل تطور السرطان. [ 3 ]

ركزت العديد من الدراسات التطورية الجسدية تقليديًا على التوسع النسيلي، حيث يمكن تتبع أنواع التغيرات المتكررة لتوضيح المسار التطوري بناءً على الطرق المتاحة. تُظهر الدراسات الحديثة، باستخدام كلٍ من التسلسل المباشر للحمض النووي وتحليل النمط النووي، أهمية المستوى العالي من عدم التجانس في التطور الجسدي. يتضمن تكوين الأورام الصلبة دورات متعددة من التوسع النسيلي وغير النسيلي. [ 39 ] [ 46 ] حتى في مرحلة التوسع النسيلي النموذجية، توجد مستويات كبيرة من عدم التجانس داخل مجموعة الخلايا، ومع ذلك، لا يتم اكتشاف معظمها عند استخدام مجموعات مختلطة من الخلايا للتحليل الجزيئي. في الأورام الصلبة، لا تُعد غالبية الطفرات الجينية من الأنواع المتكررة، [ 47 ] وكذلك الأنماط النووية. [ 39 ] [ 41 ] تقدم هذه التحليلات تفسيرًا للنتائج التي تشير إلى عدم وجود طفرات مشتركة بين معظم أنواع السرطان. [ 48 ]

التطور الجسدي بواسطة علم التخلق

قد تتغير حالة الخلية فوق الجينية ، بالإضافة إلى التغيرات الجينية. من أبرز التغيرات فوق الجينية في الأورام إسكات أو تنشيط الجينات نتيجةً لتغيرات في مثيلة أزواج النيوكليوتيدات CG في مناطق المحفزات الجينية. تُنسخ أنماط المثيلة هذه إلى الكروموسومات الجديدة عند تضاعف الخلايا لجينوماتها، ولذا فإن تغيرات المثيلة قابلة للتوريث وتخضع للانتقاء الطبيعي. يُعتقد أن تغيرات المثيلة تحدث بوتيرة أعلى من الطفرات في الحمض النووي، وبالتالي قد تُفسر العديد من التغيرات التي تحدث أثناء تطور الأورام (العملية التي يتحول فيها النسيج الطبيعي إلى نسيج سرطاني)، لا سيما في المراحل المبكرة. على سبيل المثال، عندما يحدث فقدان التعبير عن بروتين إصلاح الحمض النووي MGMT في سرطان القولون، يكون ذلك بسبب طفرة في حوالي 4% فقط من الحالات، بينما في معظم الحالات يكون الفقدان ناتجًا عن مثيلة منطقة المحفز الخاصة به. [ 49 ] وبالمثل، عندما يحدث فقدان التعبير عن بروتين إصلاح الحمض النووي PMS2 في سرطان القولون، فإنه ينتج عن طفرة في حوالي 5% من الحالات، بينما في معظم الحالات يكون فقدان التعبير ناتجًا عن مثيلة مُحفِّز شريكه MLH1 (يكون PMS2 غير مستقر في غياب MLH1). [ 50 ] تتفاعل التغيرات فوق الجينية أثناء تطور المرض مع التغيرات الجينية. على سبيل المثال، يؤدي إسكات الجينات المسؤولة عن إصلاح عدم تطابق القواعد أو تلف الحمض النووي (مثل MLH1 أو MSH2) فوق الجيني إلى زيادة الطفرات الجينية.

قد يؤدي نقص بروتينات إصلاح الحمض النووي PMS2 و MLH1 و MSH2 و MSH3 و MSH6 أو BRCA2 إلى زيادة معدل الطفرات بما يصل إلى 100 ضعف [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ]. وقد وُجدت عيوب جينية في التعبير عن بروتينات جينات إصلاح الحمض النووي في العديد من أنواع السرطان، مع العلم أنه لم يتم تقييم جميع هذه العيوب في جميع أنواع السرطان. تشمل بروتينات إصلاح الحمض النووي التي تعاني من نقص جيني BRCA1 و WRN و MGMT و MLH1 و MSH2 و ERCC1 و PMS2 وXPF و P53 و PCNA و OGG1 ، وتتراوح نسبة نقصها بين 13% و100% في أنواع السرطان المختلفة. (انظر أيضًا: معدلات الطفرات الجينية في جينات إصلاح الحمض النووي ).

بالإضافة إلى دراسة مثيلة المحفزات فوق الجينية بشكلٍ وافٍ، فقد كشفت دراسات حديثة عن وجود تغيرات فوق جينية في السرطان نتيجةً لتغيرات في بنية الهيستونات والكروماتين، وتغيرات في التعبير عن الحمض النووي الريبوزي الميكروي (الذي يُسبب إما تحلل الحمض النووي الريبوزي الرسول أو يمنع ترجمته ) [ 54 ]. على سبيل المثال، يؤدي نقص مثيلة محفز الحمض النووي الريبوزي الميكروي miR-155 إلى زيادة تعبيره، ويستهدف هذا التعبير المتزايد جينات إصلاح الحمض النووي MLH1 وMSH2 وMSH6، مما يؤدي إلى انخفاض تعبير كل منها. [ 55 ]

في السرطانات، يحدث فقدان التعبير الجيني بمعدل يزيد حوالي عشرة أضعاف عن طريق إسكات النسخ (الناجم عن فرط مثيلة المحفزات الوراثية الجسدية لجزر CpG) مقارنةً بالطفرات. وكما أشار فوغلشتاين وآخرون، يوجد في سرطان القولون والمستقيم عادةً ما بين 3 إلى 6 طفرات محركة و33 إلى 66 طفرة مصاحبة أو عابرة. [ 56 ] في المقابل، في أورام القولون، مقارنةً بالغشاء المخاطي القولوني المجاور ذي المظهر الطبيعي، يوجد ما بين 600 إلى 800 جزيرة CpG وراثية جسدية ذات مثيلة عالية في محفزات الجينات في الأورام، بينما لا تكون هذه الجزر مثيلة في الغشاء المخاطي المجاور. [ 57 ] [ 58 ] [ 59 ]

يُعدّ مثيلة السيتوزين في ثنائيات نيوكليوتيدات CpG علامة تنظيمية محفوظة وقابلة للتوريث الجسدي، وترتبط عمومًا بكبت النسخ. وتحافظ جزر CpG على حالتها غير المثيلة (أو المثيلة) بثبات شديد عبر أجيال خلوية متعددة. [ 60 ]

التوسعات النسلية

من السمات الشائعة لتطور الأورام السرطانية تكاثر الخلايا السرطانية التي تحمل طفرة جينية أو فوق جينية. قد يكون هذا محض صدفة، ولكنه على الأرجح ناتج عن امتلاك هذه الخلايا ميزة تنافسية (سواءً كانت ميزة تكاثرية أو بقاء) على الخلايا الأخرى في النسيج. ولأن الخلايا السرطانية غالبًا ما تحمل العديد من الطفرات الجينية والفوق جينية في جينوماتها، فإنه غالبًا ما يكون من غير الواضح أي من هذه الطفرات يُسبب ميزة تكاثرية أو بقاء، وأي منها مجرد طفرات عابرة أو طفرات مصاحبة (انظر المصطلحات أدناه) في عملية تكاثر الخلايا السرطانية.

ترتبط التوسعات النسيليّة في أغلب الأحيان بفقدان جينات كابتة الأورام p53 (TP53) أو p16 (CDKN2A/INK4a). في سرطان الرئة، لوحظ انتشار نسيلة تحمل طفرة في جين p53 على سطح إحدى الرئتين بالكامل، ثم إلى الرئة الأخرى. [ 27 ] وفي سرطان المثانة، لوحظ انتشار نسيلات فقدت جين p16 على سطح المثانة بالكامل. [ 61 ] [ 62 ] وبالمثل، لوحظت توسعات كبيرة لنسيلات فقدت جين p16 في تجويف الفم [ 24 ] وفي مريء باريت . [ 25 ] كما ظهرت توسعات نسيليّة مرتبطة بتعطيل جين p53 في الجلد، [ 23 ] [ 63 ] ومريء باريت ، [ 25 ] والدماغ، [ 64 ] والكلى. [ 65 ] لوحظت توسعات استنساخية إضافية في المعدة، [ 66 ] والمثانة، [ 67 ] والقولون، [ 68 ] والرئة، [ 69 ] وخلايا الدم، [ 70 ] والبروستاتا. [ 71 ]

تُعدّ هذه التوسعات النسلية مهمة لسببين على الأقل. أولًا، تُولّد هذه التوسعات عددًا كبيرًا من الخلايا الطافرة المستهدفة، مما يزيد من احتمالية اكتساب الطفرات المتعددة اللازمة لإحداث السرطان داخل تلك النسل. ثانيًا، في حالة واحدة على الأقل، ارتبط حجم النسل الذي فقد جين p53 بزيادة خطر تحوّل ورم ما قبل السرطان إلى ورم سرطاني. [ 72 ] يُعتقد أن عملية تطور السرطان تتضمن موجات متتالية من التوسعات النسلية داخل الورم. [ 73 ]

عيوب ميدانية

صورة مقطعية لجزء من القولون تم استئصاله حديثًا، مفتوحة طوليًا، تُظهر ورمًا سرطانيًا وأربعة سلائل. بالإضافة إلى رسم تخطيطي يُشير إلى عيب محتمل في النسيج (منطقة نسيجية تسبق وتُهيئ لتطور السرطان) في هذا الجزء من القولون. يُوضح الرسم التخطيطي الخلايا الفرعية والخلايا الفرعية الثانوية التي كانت بمثابة طلائع للأورام.

استُخدم مصطلح "التسرطن الموضعي" لأول مرة عام 1953 لوصف منطقة أو "موضع" من النسيج الطلائي الذي خضع لعمليات غير معروفة آنذاك، مما جعله أكثر عرضة للإصابة بالسرطان. [ 74 ] ومنذ ذلك الحين، استُخدم مصطلحا "التسرطن الموضعي" و"العيب الموضعي" لوصف الأنسجة ما قبل الخبيثة التي يُحتمل أن تنشأ فيها سرطانات جديدة. على سبيل المثال، تم تحديد العيوب الموضعية في معظم المناطق الرئيسية المعرضة لتكوّن الأورام في الجهاز الهضمي. [ 75 ] تشمل سرطانات الجهاز الهضمي التي ثبت أنها ناتجة، إلى حد ما، عن العيوب الموضعية: سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة ، وسرطان البلعوم الفموي/الحنجرة ، وسرطان الغدد المريئية، وسرطان الخلايا الحرشفية المريئية ، وسرطان المعدة ، وسرطان القناة الصفراوية ، وسرطان البنكرياس ، وسرطان الأمعاء الدقيقة ، وسرطان القولون .

في القولون ، ينشأ عيبٌ موضعي على الأرجح نتيجة الانتقاء الطبيعي لخلية طافرة أو متغيرة جينيًا من بين الخلايا الجذعية الموجودة في قاعدة إحدى خبايا الأمعاء على السطح الداخلي للقولون. قد تحل الخلية الجذعية الطافرة أو المتغيرة جينيًا، إذا كانت تتمتع بميزة انتقائية، محل الخلايا الجذعية الأخرى المجاورة عن طريق الانتقاء الطبيعي. وهذا قد يُسبب بقعة من الأنسجة غير الطبيعية، أو ما يُعرف بالعيب الموضعي. يتضمن الشكل في هذا القسم صورة لجزء من القولون تم استئصاله حديثًا وفتحه طوليًا، والذي قد يُمثل عيبًا موضعيًا كبيرًا يحتوي على سرطان القولون وأربعة سلائل . قد تُمثل هذه السلائل الأربعة، بالإضافة إلى السرطان، خلايا فرعية ذات قدرة تكاثرية عالية.

يُشار إلى تسلسل الأحداث التي أدت إلى هذا الخلل المحتمل في المجال أسفل الصورة. يُظهر الرسم التخطيطي منطقة كبيرة باللون الأصفر، تُشير إلى رقعة كبيرة من الخلايا المتحولة أو المُعدلة جينيًا، والتي تشكلت نتيجة تكاثر استنساخي لخلية أولية بناءً على ميزة انتقائية. ضمن هذه الرقعة الكبيرة الأولى، ربما حدثت طفرة ثانية أو تغيير جيني مماثل، بحيث اكتسبت خلية جذعية معينة ميزة انتقائية إضافية مقارنةً بالخلايا الجذعية الأخرى داخل الرقعة، وتكاثرت هذه الخلية الجذعية المُعدلة استنساخيًا لتُشكل رقعة ثانوية، أو استنساخًا فرعيًا، داخل الرقعة الأصلية. يُشار إلى ذلك في الرسم التخطيطي بأربع رقع أصغر بألوان مختلفة داخل المنطقة الصفراء الأصلية الكبيرة. ضمن هذه الرقع الجديدة (الاستنساخات الفرعية)، ربما تكررت العملية عدة مرات، كما هو موضح بالرقع الأصغر داخل الرقع الثانوية الأربع (بألوان مختلفة في الرسم التخطيطي)، والتي تكاثرت استنساخيًا، حتى نشأت خلية جذعية ولّدت إما سلائل صغيرة (قد تكون أورامًا حميدة ) أو ورمًا خبيثًا (سرطانًا). تُشير هذه الأورام أيضًا، في الرسم التوضيحي أسفل الصورة، إلى أربع دوائر صغيرة بنية اللون (زوائد لحمية) ومنطقة حمراء أكبر (سرطان). ظهر السرطان في الصورة في منطقة الأعور من القولون، حيث يلتقي القولون بالأمعاء الدقيقة (المُشار إليها) وحيث توجد الزائدة الدودية (المُشار إليها). تقع الدهون الظاهرة في الصورة خارج الجدار الخارجي للقولون. في الجزء الموضح من القولون هنا، تم فتح القولون طوليًا لكشف سطحه الداخلي وإظهار السرطان والزوائد اللحمية الموجودة داخل البطانة الظهارية الداخلية للقولون.

التحليلات التطورية

يمكن تطبيق علم الوراثة العرقي على خلايا الأورام للكشف عن العلاقات التطورية بينها، تمامًا كما يُستخدم للكشف عن العلاقات التطورية بين الكائنات الحية والأنواع. وقد استغل شيباتا وتافاري وزملاؤهما هذه التقنية لتقدير الفترة الزمنية بين بدء الورم واكتشافه سريريًا. [ 29 ] كما استخدم لوهيلاينن وآخرون مبدأ البساطة لإعادة بناء العلاقات بين عينات الخزعة بناءً على فقدان التغاير الزيجوتي. [ 76 ] يجب عدم الخلط بين أشجار علم الوراثة العرقي وأشجار علم الأورام الجينية، [ 77 ] التي تمثل التسلسلات الشائعة للأحداث الجينية أثناء تطور الأورام، ولا تمثل علاقات الأصل المشترك الضرورية لعلم الوراثة العرقي. للاطلاع على مراجعة حديثة في هذا المجال، انظر باست 2012. [ 78 ]

المناظر الطبيعية المتكيفة

المشهد التكيفي هو مشهد طوبولوجي افتراضي يُتصور أن التطور سيحدث عليه. وهو مشابه لمشهد اللياقة البدنية لرايت [ 79 ] [ 80 ] ، حيث يمثل موقع كل نقطة النمط الجيني للكائن الحي، ويمثل الارتفاع مدى لياقة هذا الكائن في البيئة الحالية. مع ذلك، وعلى عكس مشهد رايت الجامد، فإن المشهد التكيفي مرن، إذ يتغير شكله بسهولة مع تغيرات كثافة السكان واستراتيجيات البقاء والتكاثر المستخدمة داخل الأنواع المختلفة وفيما بينها.

تجمع نظرية التوازن المتغير للتطور لرايت بين الانحراف الوراثي (خطأ المعاينة العشوائية في نقل الجينات) والانتقاء الطبيعي لتفسير كيفية شغل قمم متعددة على سطح اللياقة، أو كيف يمكن لجماعة ما أن تصل إلى قمة أعلى على هذا السطح. وتستند هذه النظرية، القائمة على افتراض أن الانتقاء المعتمد على الكثافة هو الشكل الرئيسي للانتقاء، إلى سطح لياقة يتسم بالصلابة النسبية. فالسطح الصلب هو الذي لا يتغير حتى مع التغيرات الكبيرة في موقع وتكوين الاستراتيجيات على طول هذا السطح.

على النقيض من مشهد اللياقة، يُبنى المشهد التكيفي بافتراض أن الانتقاء المعتمد على الكثافة والانتقاء المعتمد على التردد (يكون الانتقاء معتمدًا على التردد عندما لا تعتمد لياقة نوع ما على استراتيجية ذلك النوع فحسب، بل على استراتيجية جميع الأنواع الأخرى أيضًا). وبالتالي، يمكن أن يتغير شكل المشهد التكيفي بشكل جذري استجابةً حتى للتغيرات الطفيفة في الاستراتيجيات والكثافات. [ 81 ]

تُتيح مرونة البيئات التكيفية عدة طرق للانتقاء الطبيعي لعبور الوديان واحتلال قمم متعددة دون الحاجة إلى تغييرات جذرية في استراتيجياته. في سياق نماذج المعادلات التفاضلية أو الفرقية لديناميات السكان، يُمكن بناء بيئة تكيفية باستخدام دالة توليد اللياقة . [ 82 ] إذا كان نوعٌ ما قادرًا على التطور، فإنه سيتسلق، بمرور الوقت، البيئة التكيفية نحو ذروة لياقته من خلال تغييرات تدريجية في نمطه الظاهري المتوسط ​​وفقًا لديناميكية استراتيجية تتضمن ميل البيئة التكيفية. ولأن البيئة التكيفية ليست جامدة ويمكن أن يتغير شكلها أثناء عملية التطور، فمن الممكن أن يُدفع نوعٌ ما إلى نقطة قصوى أو دنيا أو نقطة سرجية على البيئة التكيفية. يُمثل السكان عند الحد الأقصى العالمي على البيئة التكيفية استراتيجية مستقرة تطوريًا (ESS) وسيصبحون مهيمنين، دافعين جميع الأنواع الأخرى نحو الانقراض. أما السكان عند الحد الأدنى أو النقطة السرجية فليسوا مقاومين للغزو، لذا فإن إدخال سلالة طافرة مختلفة قليلاً قد يُواصل العملية التطورية نحو نقاط قصوى محلية غير مشغولة.

يُوفّر المشهد التكيفي أداةً مفيدةً لدراسة التطور الجسدي، إذ يُمكنه وصف عملية تطور الخلية المتحولة من ورم صغير إلى سرطان غازٍ. وقد يُؤدي فهم هذه العملية من منظور المشهد التكيفي إلى السيطرة على السرطان من خلال التلاعب الخارجي بشكل هذا المشهد. [ 83 ] [ 84 ]

السمات المميزة للسرطان كتكيفات تطورية في الأورام

في ورقتهم البحثية الرائدة، " سمات السرطان" [ 3 ] ، يقترح هاناهان وواينبرغ أن السرطان يمكن وصفه بعدد قليل من المبادئ الأساسية، على الرغم من تعقيدات المرض. يصف المؤلفان كيف يتطور الورم عبر عملية مشابهة للتطور الدارويني، حيث يمنح كل تغيير جيني الخلية ميزة نمو. يمكن تجميع هذه التغييرات الجينية في ست "سمات"، تدفع مجموعة من الخلايا الطبيعية إلى التحول إلى خلايا سرطانية. السمات الست هي:

  1. الاكتفاء الذاتي في إشارات النمو
  2. عدم الاستجابة لإشارات تثبيط النمو
  3. التهرب من موت الخلايا المبرمج
  4. إمكانات تكاثرية لا حدود لها
  5. استمرار تكوين الأوعية الدموية، و
  6. غزو ​​الأنسجة وانتشار السرطان.

يُعرَّف عدم الاستقرار الجيني بأنه "سمة تمكينية" تسهل اكتساب طفرات أخرى بسبب عيوب في إصلاح الحمض النووي.

تُشير السمة المميزة "الاكتفاء الذاتي في إشارات النمو" إلى أن الخلايا السرطانية تُنتج العديد من إشارات النمو الخاصة بها، وبالتالي لم تعد تعتمد على إشارات التكاثر من البيئة المحيطة بها. تُحافظ الخلايا الطبيعية على حالتها غير المنقسمة بفضل إشارات مضادة للنمو، والتي تتعلم الخلايا السرطانية كيفية تجنبها من خلال تغييرات جينية تُنتج "عدم حساسية لإشارات مضادة للنمو". تبدأ الخلية الطبيعية عملية الموت الخلوي المبرمج (الاستماتة) استجابةً لإشارات مثل تلف الحمض النووي، والإفراط في التعبير عن الجينات الورمية، ونقص عوامل البقاء، لكن الخلية السرطانية تتعلم "تجنب الاستماتة"، مما يؤدي إلى تراكم الخلايا الشاذة. تستطيع معظم خلايا الثدييات التكاثر لعدد محدود من المرات بسبب التقصير التدريجي للتيلوميرات؛ بينما تكتسب جميع الخلايا السرطانية الخبيثة تقريبًا القدرة على الحفاظ على تيلوميراتها، مما يمنحها "إمكانية تكاثر غير محدودة". بما أن الخلايا لا تستطيع البقاء على قيد الحياة على مسافة تزيد عن 100 ميكرومتر من مصدر الدم، فإن الخلايا السرطانية مضطرة لبدء تكوين أوعية دموية جديدة لدعم نموها عبر عملية "تكوين الأوعية الدموية المستدام". خلال تطور معظم أنواع السرطان، تكتسب خلايا الورم الأولي القدرة على "الغزو والانتشار"، حيث تهاجر إلى الأنسجة المحيطة وتنتقل إلى مواقع بعيدة في الجسم، مكونة أورامًا ثانوية.

تتنوع المسارات التي تسلكها الخلايا لتتحول إلى أورام سرطانية خبيثة، وقد يختلف ترتيب اكتساب السمات المميزة من ورم لآخر. يصعب قياس الأحداث الجينية المبكرة في تكوين الأورام سريريًا، ولكن يمكن محاكاتها وفقًا للمعرفة البيولوجية المعروفة. [ 85 ] بدأت الآن تُوصف الأورام الكبيرة من حيث تغيراتها الجينية الأساسية، مما يوفر بيانات إضافية لتحسين الإطار الموصوف في كتاب "سمات السرطان".

التطور النسيلي والخلايا الجذعية السرطانية

نظرية أحادية النسيلة لأصل السرطان

تنص نظرية الأصل أحادي النسيلة للسرطان على أن الأورام، بشكل عام، تنشأ من خلية أصلية واحدة. [ 1 ] مع أنه من الممكن أن تُحدث بعض المواد المسرطنة طفرات في أكثر من خلية في آن واحد، إلا أن كتلة الورم عادةً ما تمثل ذرية خلية واحدة، أو عدد قليل جدًا من الخلايا. [ 1 ] تتطلب عملية التسرطن سلسلة من الطفرات لتتحول الخلية من كونها طبيعية إلى ما قبل خبيثة، ثم إلى خلية سرطانية. [ 86 ] تنتمي الجينات المتحولة عادةً إلى فئات من الجينات المسؤولة عن الحفاظ على الخلايا، أو جينات الحماية، أو جينات تنظيم نمو الخلايا، أو غيرها. تؤدي الطفرة في النهاية إلى اكتساب السمات العشر المميزة للسرطان.

الخلايا الجذعية السرطانية

غالباً ما تُسمى الخلية الخبيثة الأولى، التي تنشأ منها الأورام، بالخلية الجذعية السرطانية. [ 87 ]

تعتمد فرضية الخلايا الجذعية السرطانية على حقيقة أن العديد من الأورام غير متجانسة ، حيث تختلف خلايا الورم في النمط الظاهري والوظائف. [ 87 ] [ 88 ] [ 89 ] تُظهر الأبحاث الحالية وجود تسلسل هرمي واضح بين الخلايا في العديد من أنواع السرطان. [ 87 ] [ 88 ] [ 89 ] بشكل عام، توجد نسبة صغيرة من الخلايا في الورم - حوالي 0.2% إلى 1% [ 88 ] - تُظهر خصائص شبيهة بالخلايا الجذعية. تتمتع هذه الخلايا بالقدرة على إنتاج أنواع مختلفة من الخلايا في نسيج الورم، والتجدد الذاتي بشكل مستمر، ويمكنها عند نقلها تكوين أورام جديدة. وفقًا لهذه الفرضية، فإن الخلايا الجذعية السرطانية هي الخلايا الوحيدة القادرة على تكوين الأورام - أي بدء ورم جديد. [ 87 ] قد تفسر فرضية الخلايا الجذعية السرطانية ظواهر مثل النقائل والهدأة .

لا يتعارض نموذج الخلايا السرطانية أحادية النسيلة مع نموذج الخلايا الجذعية السرطانية. [ 87 ] تنشأ الخلايا الجذعية السرطانية من خلال التطور النسيلي نتيجةً لانتقاء الخلية ذات أعلى قدرة على البقاء في الورم . وبهذه الطريقة، يمكن تفسير الطبيعة غير المتجانسة للأورام من خلال عمليتين: التطور النسيلي، أو التمايز الهرمي للخلايا، الذي تنظمه الخلايا الجذعية السرطانية. [ 87 ] تنشأ جميع أنواع السرطان نتيجةً للتطور الجسدي، ولكن بعضها فقط يتوافق مع فرضية الخلايا الجذعية السرطانية. [ 87 ] لا تتوقف العمليات التطورية عند ظهور مجموعة من الخلايا الجذعية السرطانية في الورم. تُمارس أدوية علاج السرطان ضغطًا انتقائيًا قويًا على جميع أنواع الخلايا في الأورام، بما في ذلك الخلايا الجذعية السرطانية، مما يُجبرها على تطوير مقاومة للعلاج. لا يشترط دائمًا أن تمتلك الخلايا الجذعية السرطانية أعلى مقاومة بين خلايا الورم لتنجو من العلاج الكيميائي وتعاود الظهور بعد ذلك. قد تكون الخلايا الباقية في بيئة دقيقة خاصة تحميها من الآثار الضارة للعلاج. [ 87 ]

من غير الواضح حاليًا ما إذا كانت الخلايا الجذعية السرطانية تنشأ من تحول الخلايا الجذعية البالغة، أو توقف نضج الخلايا السلفية ، أو نتيجة لفقدان الخلايا الناضجة لتخصصها . [ 88 ]

التطور الجسدي في مقاومة العلاج

لوحظت مقاومة العلاج في جميع أشكال العلاج تقريبًا، منذ بداية علاج السرطان. [ 90 ] في معظم الحالات، يبدو أن العلاجات تؤدي إلى انتقاء الطفرات في الجينات أو المسارات التي يستهدفها الدواء.

مقاومة الميثوتريكسات

ظهرت بعض الأدلة الأولى على وجود أساس جيني للمقاومة العلاجية المكتسبة من دراسات أجريت على الميثوتريكسات. يثبط الميثوتريكسات جين ديهيدروفولات ريدوكتاز (DHFR). ومع ذلك، يبدو أن العلاج بالميثوتريكسات ينتقي الخلايا التي تحمل نسخًا إضافية (تضخيمًا) من جين DHFR، وهي الخلايا المقاومة للميثوتريكسات. وقد لوحظ ذلك في كل من مزارع الخلايا [ 91 ] وعينات من أورام المرضى الذين عولجوا بالميثوتريكسات. [ 92 ] [ 93 ] [ 94 ] [ 95 ]

مقاومة 5-فلورويوراسيل

يُعدّ 5-فلورويوراسيل (5-FU) أحد العلاجات الكيميائية السامة للخلايا الشائعة المستخدمة في أنواع مختلفة من السرطانات، وهو يستهدف مسار TYMS، ويمكن أن تتطور المقاومة من خلال تطور نسخ إضافية من TYMS، مما يؤدي إلى إضعاف تأثير الدواء. [ 96 ]

مقاومة الأدوية التي تستهدف BCR-ABL

في حالة دواء جليفيك (إيماتينيب)، الذي يستهدف جين BCR-ABL المدمج في ابيضاض الدم النخاعي المزمن ، غالبًا ما تتطور المقاومة من خلال طفرة تُغير شكل موقع ارتباط الدواء. [ 97 ] [ 98 ] وقد يؤدي الاستخدام المتتابع للأدوية إلى تطور متتابع لطفرات المقاومة لكل دواء على حدة. [ 99 ]

لا يُعدّ دواء جليفيك انتقائيًا كما كان يُعتقد سابقًا. فقد تبيّن أنه يستهدف جينات أخرى لكيناز التيروسين، ويمكن استخدامه للسيطرة على أورام اللحمة المعدية المعوية (GISTs) الناتجة عن طفرات في جين c-KIT. مع ذلك، قد ينتكس مرضى GIST أحيانًا مع ظهور طفرات إضافية في جين c-KIT، مما يجعل الخلايا السرطانية مقاومة لدواء جليفيك. [ 100 ] [ 101 ]

مقاومة الأدوية التي تستهدف مستقبلات عامل نمو البشرة (EGFR)

يُستخدم دواءا جيفيتينيب (إيريسّا) وإرلوتينيب (تارسيفا) كمثبطات لكيناز التيروزين لمستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) لعلاج مرضى سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة الذين تحمل أورامهم طفرات جسدية في جين EGFR. مع ذلك، تُصبح أورام معظم المرضى مقاومةً لهذه الأدوية في نهاية المطاف. وقد تم اكتشاف آليتين رئيسيتين للمقاومة المكتسبة لدى المرضى الذين طوروا مقاومة سريرية لجيفيتينيب أو إرلوتينيب: [ 102 ] طفرات نقطية في جين EGFR الذي تستهدفه الأدوية، [ 103 ] وتضخيم جين MET، وهو كيناز تيروزين مستقبل آخر، والذي يمكنه تجاوز EGFR لتفعيل الإشارات الخلوية اللاحقة. في دراسة أولية، وُجد أن 22% من الأورام التي اكتسبت مقاومة لجيفيتينيب أو إرلوتينيب تحمل تضخيمًا لجين MET. [ 104 ] لمعالجة هذه المشكلات، تُجرى حاليًا تجارب سريرية لتقييم مثبطات مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) غير القابلة للعكس (والتي تثبط النمو حتى في سلالات الخلايا التي تحمل طفرات في EGFR)، ومزيج مثبطات كيناز EGFR وMET، ومثبطات Hsp90 (إذ يتطلب كل من EGFR وMET بروتينات Hsp90 للطي بشكل صحيح). إضافةً إلى ذلك، فإن أخذ خزعات متكررة من أورام المرضى مع تطور مقاومتهم لهذه الأدوية سيساعد في فهم ديناميكيات الورم.

مقاومة الأدوية المعدلة لمستقبلات الإستروجين الانتقائية

تُعدّ مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERMs) علاجًا مساعدًا شائع الاستخدام في سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الإستروجين (ERα+)، وعلاجًا وقائيًا للنساء المعرضات لخطر الإصابة بالمرض. توجد عدة آليات محتملة لمقاومة هذه المُعدِّلات، إلا أن الأهمية السريرية النسبية لكل منها محل نقاش. وتشمل هذه الآليات: [ 105 ] [ 106 ]

  • فقدان مستقبلات هرمون الاستروجين ألفا (ERα) [ 107 ]
    • على الرغم من أن هذا قد يكون آلية للمقاومة لدى أقلية من النساء، فإن معظم أورام ERα+ التي تصبح مقاومة لـ SERMs تظل ERα+ [ 108 ].
  • زيادة التعبير النسبي عن مستقبلات الإستروجين بيتا (ERβ) مقارنة بمستقبلات الإستروجين ألفا (ERα).
  • التداخل/التداخل مع مسارات إشارات عوامل النمو مثل EGFR/HER2
  • طفرات في مستقبلات الإستروجين
  • تغييرات في البروتينات التنظيمية المشتركة
    • قد تؤثر التفاعلات بين SERM و ER والبروتينات التنظيمية المشتركة على ما إذا كان SERM يعمل كمضاد للإستروجين أو كمنشط للإستروجين.
  • انخفاض التنشيط الأيضي للتاموكسيفين [ 109 ]
    • تُظهر تعددات الأشكال في CYP2D6 معدلات متفاوتة لتحويل التاموكسيفين إلى شكله النشط المضاد للإستروجين. [ 110 ]

مقاومة العلاج بمضادات الأندروجين

تنشأ معظم سرطانات البروستاتا من خلايا تُحفز على التكاثر بواسطة الأندروجينات. ولذلك، تعتمد معظم علاجات سرطان البروستاتا على إزالة الأندروجينات أو تثبيطها. وقد لوحظت طفرات في مستقبلات الأندروجين (AR) في سرطان البروستاتا المقاوم لمضادات الأندروجين، مما يجعل مستقبلات الأندروجين شديدة الحساسية للمستويات المنخفضة من الأندروجينات المتبقية بعد العلاج. [ 111 ] وبالمثل، لوحظ وجود نسخ إضافية من جين مستقبلات الأندروجين (تضخيم) في سرطان البروستاتا المقاوم لمضادات الأندروجين. [ 112 ] ويُعتقد أن هذه النسخ الإضافية من الجين تجعل الخلية شديدة الحساسية للمستويات المنخفضة من الأندروجينات، مما يسمح لها بالتكاثر أثناء العلاج بمضادات الأندروجين.

مقاومة العلاج الإشعاعي

تُلاحظ مقاومة العلاج الإشعاعي بشكل شائع. مع ذلك، لم تُجرَ حتى الآن مقارنات بين الأنسجة الخبيثة قبل العلاج الإشعاعي وبعده لتحديد التغيرات الجينية والوراثية التي يُحدثها التعرض للإشعاع. في أورام الدبقية ، وهي نوع من سرطان الدماغ، يبدو أن العلاج الإشعاعي يُحفز انتقاء الخلايا الجذعية، [ 113 ] [ 114 ] على الرغم من أنه من غير الواضح ما إذا كان الورم يعود إلى نسبة الخلايا الجذعية السرطانية قبل العلاج بعد انتهائه، أو ما إذا كان العلاج الإشعاعي يُحفز تغيرًا يُبقي خلايا الورم الدبقي في حالة الخلايا الجذعية.

تسخير التطور في العلاجات

تُعتبر أدوية وعلاجات السرطان الشائعة الاستخدام اليوم خاملة تطوريًا، وتمثل قوة انتقائية قوية، مما يؤدي إلى مقاومة الأدوية. [ 115 ] ومن الطرق الممكنة لتجنب ذلك استخدام عامل علاجي يتطور بالتوازي مع الخلايا السرطانية.

البكتيريا اللاهوائية

يمكن استخدام البكتيريا اللاهوائية كمنافسين أو مفترسين في البيئات منخفضة الأكسجين داخل الأورام. [ 115 ] وقد أبدى العلماء اهتمامًا بفكرة استخدام البكتيريا اللاهوائية لأكثر من 150 عامًا، ولكن لم يُحرز تقدم يُذكر في هذا المجال حتى وقت قريب. ووفقًا لجين وفوربس، يجب أن تستوفي الخلايا عدة متطلبات لتُعتبر بكتيريا فعالة مضادة للسرطان: [ 116 ]

  • لا يمكن أن تكون البكتيريا سامة للمضيف.
  • ينبغي أن يقتصر عدد سكانها على كتلة الورم.
  • ينبغي أن يكون قادراً على الانتشار بالتساوي في جميع أنحاء الورم.
  • في نهاية العلاج، ينبغي التخلص من البكتيريا بسهولة من جسم المضيف.
  • لا ينبغي أن يسبب ذلك استجابة مناعية شديدة.
  • ينبغي أن يكون قادراً على التسبب في موت الخلايا السرطانية من خلال التنافس على العناصر الغذائية.

خلال عملية العلاج، من المرجح أن تُطوّر الخلايا السرطانية نوعًا من المقاومة للعلاج البكتيري. ومع ذلك، نظرًا لأن البكتيريا كائن حي، فإنها ستتطور بالتزامن مع الخلايا السرطانية، مما قد يُزيل احتمالية ظهور المقاومة. [ 116 ]

القيود المحتملة

بما أن البكتيريا تفضل بيئة خالية من الأكسجين، فإنها لا تُجدي نفعاً في القضاء على الخلايا الموجودة على أطراف الورم، حيث يتوفر الأكسجين بكثرة. إن الجمع بين العلاج البكتيري والأدوية الكيميائية يزيد من فرص القضاء على الورم. [ 116 ]

الفيروسات المحللة للأورام

تُصمَّم الفيروسات المحللة للأورام لإصابة الخلايا السرطانية. ومن عيوب هذه الطريقة الاستجابة المناعية للفيروس واحتمالية تطور الفيروس إلى عامل ممرض . [ 115 ]

الانتقاء الطبيعي

من خلال التلاعب ببيئة الورم، يُمكن تهيئة ظروف مواتية للخلايا الأقل مقاومة لأدوية العلاج الكيميائي لتصبح أكثر قدرة على البقاء والتفوق على باقي الخلايا. ومن المفترض أن يقضي العلاج الكيميائي، الذي يُعطى مباشرة بعد ذلك، على خلايا الورم السائدة. [ 115 ]

مسرد المصطلحات

الربط بين المصطلحات الشائعة في علم الأحياء السرطاني وعلم الأحياء التطوري:

  • الطفرة المحفزة هي طفرة تمنح ميزة انتقائية للخلية المستنسخة في بيئتها الدقيقة، إما عن طريق زيادة بقائها أو تكاثرها. وتميل الطفرات المحفزة إلى التسبب في توسع الخلايا المستنسخة.
  • الطفرة العابرة - هي طفرة لا تؤثر على لياقة السلالة، ولكنها قد ترتبط بتوسعها لأنها تحدث في نفس الجينوم مع الطفرة المحركة. تُعرف هذه الطفرة في علم الأحياء التطوري باسم "الطفرة المرافقة".
  • المستنسخ هو مجموعة من الخلايا التي تنحدر جميعها من خلية سلفية مشتركة. وعادةً ما يتم تمييز المستنسخ من خلال وراثة خلل جيني مميز (طفرة) حدث في الخلية السلفية.
  • التطور الورمي - العملية التطورية الجسدية التي يتحول من خلالها النسيج الطبيعي إلى نسيج خبيث (سرطاني).

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 4 نويل، بي سي (أكتوبر 1976). "التطور النسيلي لمجموعات خلايا الورم". مجلة ساينس . 194 (4260): 23-28 . Bibcode : 1976Sci...194...23N . doi : 10.1126/science.959840 . PMID 959840 . 
  2. ↑ ميرلو إل إم، بيبر جيه دبليو، ريد بي جيه، مالي سي سي (ديسمبر 2006). "السرطان كعملية تطورية وبيئية" . مجلة نيتشر ريفيوز. السرطان . 6 (12): 924-935 . doi : 10.1038/nrc2013 . PMID 17109012. S2CID 8040576 .  
  3. 1 2 3 4 هاناهان د، واينبرغ ر.أ. (يناير 2000). "سمات السرطان" . الخلية . 100 (1): 57-70 . doi : 10.1016/S0092-8674(00) 81683-9 . PMID 10647931. S2CID 1478778 .  
  4. ↑ ويتاكر، ج. م. (2011). "المسارات الجينية والبيئية للابتكار: حول إمكانية وجود علاقة عالمية بين المتانة والتكيف في الأنظمة البيولوجية المعقدة" . علم البيئة التطوري . 25 (5): 965-975 . Bibcode : 2011EvEco..25..965W . doi : 10.1007/s10682-011-9464-z .
  5. ↑ تيان تي، أولسون إس، ويتاكر جيه إم، هاردينغ إيه (يناير 2011). "أصول قوة السرطان وقابليته للتطور" (ملف PDF) . علم الأحياء التكاملي . 3 (1): 17-30 . doi : 10.1039/c0ib00046a . PMID 20944865 . 
  6. 1 2 3 كيرنز ، ج. (مايو 1975). "انتقاء الطفرات والتاريخ الطبيعي للسرطان". مجلة نيتشر . 255 (5505): 197-200 . Bibcode : 1975Natur.255..197C . doi : 10.1038/255197a0 . PMID 1143315. S2CID 4216433 .  
  7. ↑ بيبر، جيه دبليو، سبراوفسكي، كيه، مالي، سي سي (ديسمبر 2007). "أنماط تمايز الخلايا الحيوانية تكبح التطور الجسدي" . مجلة PLOS لعلم الأحياء الحاسوبي . 3 (12) e250. Bibcode : 2007PLSCB...3..250P . doi : 10.1371/journal.pcbi.0030250 . PMC 2134960. PMID 18085819 .  انظر أيضاً إلى التعليق
  8. ↑ مانشستر كي إل (أكتوبر 1995). "ثيودور بوفيري وأصل الأورام الخبيثة". اتجاهات في بيولوجيا الخلية . 5 (10): 384-387 . doi : 10.1016/S0962-8924(00)89080-7 . PMID 14732055 . 
  9. ↑ ماكينو، س. (مارس 1956). "أدلة إضافية تدعم مفهوم الخلايا الجذعية في أورام الاستسقاء لدى الفئران". حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم . 63 (5): 818-830 . Bibcode : 1956NYASA..63..818M . doi : 10.1111/j.1749-6632.1956.tb50894.x . PMID 13314436. S2CID 28319058 .  
  10. ↑ هاوشكا، تي إس (سبتمبر 1961). "الكروموسومات في التطور الجنيني والسرطاني". أبحاث السرطان . 21 : 957-974 . PMID 13712320 . 
  11. ↑ ليفان أ، بيسيل جيه جيه (سبتمبر 1958). "دور الكروموسومات في التسرطن، كما دُرِسَ في زراعة الأنسجة المتسلسلة للخلايا الثديية" . حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم . 71 (6): 1022-1053 . Bibcode : 1958NYASA..71.1022L . doi : 10.1111/j.1749-6632.1958.tb46820.x (غير نشط في 1 يوليو 2025). PMID 13583868 . {{cite journal}}صيانة CS1: تم تعطيل DOI اعتبارًا من يوليو 2025 ( رابط ) صيانة CS1: تم إيقاف خدمة الأرشفة ( رابط )
  12. 1 2 دي غروشي ج، دي نافا سي (أغسطس 1968). "نظرية كروموسومية للتسرطن". حوليات الطب الباطني . 69 (2): 381-391 . doi : 10.7326/0003-4819-69-2-381 . PMID 5243847 . 
  13. ↑ أرميتاج، ب.، ودول، ر. (مارس 1954). "التوزيع العمري للسرطان ونظرية متعددة المراحل لتكوّن السرطان" . المجلة البريطانية للسرطان . 8 (1): 1-12 . doi : 10.1038/bjc.1954.1 . PMC 2007940. PMID 13172380 .  
  14. ↑ نويل، بي سي، وهانجرفورد، دي إيه (يوليو 1960). "دراسات الكروموسومات على كريات الدم البيضاء البشرية الطبيعية والمصابة باللوكيميا". مجلة المعهد الوطني للسرطان . 25 : 85-109 . doi : 10.1093/jnci/25.1.85 . PMID 14427847 . 
  15. ↑ رولي، ج. د. (يونيو 1973). "تحديد انتقال كروموسومي باستخدام تألق الكويناكراين لدى مريض مصاب بابيضاض الدم الحاد". حوليات علم الوراثة . 16 (2): 109-112 . PMID 4125056 . 
  16. ↑ فورد سي إي، كلارك سي إم (1963). "دليل وراثي خلوي على التكاثر النسيلي في الأورام الشبكية الأولية". وقائع المؤتمر الكندي للسرطان . 5 : 129-146 . PMID 14278854 . 
  17. 1 2 يوسيدا تي إتش (1966). "العلاقة بين التغيرات الكروموسومية وتطور الأورام" . المجلة اليابانية لعلم الوراثة . 41 (6): 439-51 . doi : 10.1266/jjg.41.439 .
  18. ↑ دي غروشي ج، دي نافا س، كانتو ج م، بيلسكي-باسكير ج، بوسر ج (سبتمبر 1966). " نماذج للتطورات النسلية: دراسة لسرطان الدم النخاعي المزمن" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 18 (5): 485-503 . PMC 1706184. PMID 5224748 .  
  19. ↑ دي غروشي ج (يناير 1973). "السرطان وتطور الأنواع: فدية". الطب الحيوي . 18 (1): 6-8 . PMID 4197290 . 
  20. ↑ رايزر، هـ. ج. (سبتمبر 1971). "التسرطن الكيميائي". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 285 (13): 721-734 . doi : 10.1056/NEJM197109232851305 . PMID 4942982 . 
  21. ↑ كنودسون، أ. ج. (أبريل 1971). "الطفرة والسرطان: دراسة إحصائية لورم الشبكية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 68 (4): 820-823 . Bibcode : 1971PNAS...68..820K . doi : 10.1073 / pnas.68.4.820 . PMC 389051. PMID 5279523 .  
  22. ↑ كافيني وآخرون (1983). "التعبير عن الأليلات المتنحية بواسطة آليات كروموسومية في ورم الشبكية". مجلة نيتشر . 305 (5937): 779-784 . Bibcode : 1983Natur.305..779C . doi : 10.1038/305779a0 . PMID : 6633649. S2CID : 4248936 .   
  23. 1 2 براش دي إي، تشانغ دبليو، غروسمان دي، تاكيوتشي إس (أبريل 2005). "استعمار حجرات الخلايا الجذعية المجاورة بواسطة الخلايا الكيراتينية المتحولة". ندوات في بيولوجيا السرطان . 15 (2): 97-102 . doi : 10.1016/j.semcancer.2004.08.006 . PMID 15652454 . 
  24. 1 2 براخويس بي جيه، ليمانز سي آر، براكنهوف آر إتش (أبريل 2005). "توسيع نطاق الخلايا المعدلة وراثيًا في التسرطن الحرشفي للرأس والرقبة". ندوات في بيولوجيا السرطان . 15 (2): 113-120 . doi : 10.1016/j.semcancer.2004.08.004 . PMID 15652456 . 
  25. 1 2 3 مالي سي سي، غاليبيو بي سي، لي إكس، سانشيز سي إيه، بولسون تي جي، ريد بي جيه (مايو 2004). "الطفرات المفيدة انتقائيًا والطفرات المصاحبة في الأورام: يتم اختيار آفات p16 في مريء باريت" . أبحاث السرطان . 64 (10): 3414-3427 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-03-3249 . PMID 15150093 . 
  26. ↑ هابوتشي، ت. (أغسطس 2005). "أصل السرطانات متعددة البؤر في المثانة والجهاز البولي العلوي: التحليل الجزيئي والآثار السريرية" . المجلة الدولية لجراحة المسالك البولية . 12 (8): 709-716 . doi : 10.1111/j.1442-2042.2005.01155.x . PMID 16174043. S2CID 30176505 .  
  27. 1 2 فرانكلين دبليو إيه، غازدار إيه إف، هاني جيه، ويستوبا II، لا روزا إف جي، كينيدي تي، وآخرون . (أكتوبر 1997). "طفرة p53 المنتشرة على نطاق واسع في ظهارة الجهاز التنفسي. آلية جديدة للتسرطن الميداني " . مجلة التحقيقات السريرية . 100 (8): 2133–2137 . دوى : 10.1172/JCI119748 . بمك 508406 . بميد 9329980 .   
  28. ↑ برينتنال، تي. أ.، كريسبين، د. أ.، رابينوفيتش، ب. س.، هاجيت، ر. س.، روبين، س. إ.، ستيفنز، أ. س.، بورمر، ج. س. (أغسطس 1994). "طفرات في جين p53: مؤشر مبكر لتطور الأورام في التهاب القولون التقرحي". علم الجهاز الهضمي . 107 (2): 369-378 . doi : 10.1016/0016-5085(94)90161-9 . PMID 8039614 . 
  29. 1 2 3 تساو جيه إل، ياتابي واي، سالوفارا آر، يارفينين إتش جيه، مكلين جيه بي، آلتونين إل إيه، وآخرون . (فبراير 2000). "إعادة بناء التاريخ الجيني لأورام القولون والمستقيم الفردية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 97 (3): 1236-1241 . Bibcode : 2000PNAS...97.1236T . doi : 10.1073 / pnas.97.3.1236 . PMC 15581. PMID 10655514 .   
  30. 1 2 غونزاليس-غارسيا، إي.، سوليه، آر. في.، كوستا، ج. (أكتوبر 2002). " ديناميكيات التجمعات السكانية المترابطة والتباين المكاني في السرطان" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 99 (20): 13085-13089 . Bibcode : 2002PNAS...9913085G . doi : 10.1073/pnas.202139299 . PMC 130590. PMID 12351679 .  
  31. 1 2 هارادا تي، أوكيتا ك، شيرايشي ك، كوسانو ن، كوندوه س، ساساكي ك (فبراير 2002). "التغاير الخلوي بين الغدد الذي تم الكشف عنه بواسطة التهجين الجينومي المقارن في سرطان البنكرياس" . أبحاث السرطان . 62 (3): 835-839 . PMID 11830540 . 
  32. 1 2 مورفي دي إس، هوار إس إف، جوينج جيه ​​جيه، مالون إي إي، جورج دبليو دي، كاي إس بي، وآخرون . (نوفمبر 1995). "توصيف التغيرات الجينية الواسعة في سرطان الأقنية الموضعي بواسطة التهجين الموضعي الفلوري والتحليل الجزيئي". مجلة المعهد الوطني للسرطان . 87 (22): 1694-1704 . doi : 10.1093/jnci/87.22.1694 . PMID 7473818 .  
  33. 1 2 كاسترو إم إيه، أونستن تي تي، دي ألميدا آر إم، موريرا جيه سي (يونيو 2005). "تحديد التنوع الخلوي الوراثي باستخدام تحليل النمط النووي القائم على الإنتروبيا". مجلة البيولوجيا النظرية . 234 (4): 487-495 . Bibcode : 2005JThBi.234..487C . doi : 10.1016/j.jtbi.2004.12.006 . PMID 15808870 . 
  34. 1 2 باريت إم تي، سانشيز سي إيه، بريفو إل جيه، وونغ دي جيه، غاليبيو بي سي، بولسون تي جي، وآخرون . (مايو 1999). "تطور سلالات الخلايا السرطانية في مريء باريت" . علم الوراثة الطبيعية . 22 (1): 106-109 . doi : 10.1038/8816 . PMC 1559997. PMID 10319873 .   
  35. ↑ هو و، فينغ ز، ما ل، فاغنر ج، رايس ج ج، ستولوفيتزكي ج، ليفين أ ج (مارس 2007). "تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة في جين MDM2 يعطل تذبذب مستويات p53 وMDM2 في الخلايا" . أبحاث السرطان . 67 (6): 2757-2765 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-06-2656 . PMID 17363597 . 
  36. ↑ جويل أ، أرنولد سي إن، نيدزويكي د، كارثرز جيه إم، داول جيه إم، واسرمان إل، وآخرون . (مايو 2004). "التعطيل المتكرر لجين PTEN عن طريق فرط مثيلة المحفز في سرطانات القولون والمستقيم المتفرقة ذات عدم استقرار الميكروساتلايت العالي" . أبحاث السرطان . 64 (9): 3014-3021 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-2401-2 . PMID 15126336 .  
  37. ↑ كاليونيمي أ (فبراير 2008). "المصفوفات الدقيقة للتهجين الجينومي المقارن والسرطان". الرأي الحالي في التكنولوجيا الحيوية . 19 (1): 36-40 . doi : 10.1016/j.copbio.2007.11.004 . PMID 18162393 . 
  38. ↑ دوسبرغ ب، راوش س، راسنيك د، هيلمان ر (نوفمبر 1998). "عدم الاستقرار الجيني للخلايا السرطانية يتناسب طرديًا مع درجة اختلال الصيغة الصبغية فيها" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 95 (23): 13692-13697 . Bibcode : 1998PNAS...9513692D . doi : 10.1073/pnas.95.23.13692 . PMC 24881. PMID 9811862 .  
  39. 1 2 3 هينغ إتش إتش، ستيفنز جيه بي، ليو جي، بريمر إس دبليو، يي كيه جيه، ريدي بي في، وآخرون . (أغسطس 2006). "التطور العشوائي للسرطان الناتج عن انحرافات كروموسومية غير استنساخية". مجلة علم وظائف الخلايا . 208 (2): 461-472 . doi : 10.1002/jcp.20685 . PMID 16688757. S2CID 33441988 .   
  40. ↑ هينغ إتش إتش، بريمر إس دبليو، ستيفنز جيه، يي كيه جيه، ميلر إف، ليو جي، يي سي جيه (أغسطس 2006). "تطور السرطان من خلال انحرافات الكروموسومات غير المستنسخة". مجلة الكيمياء الحيوية الخلوية . 98 (6): 1424-1435 . doi : 10.1002/jcb.20964 . PMID 16676347. S2CID 23123441 .  
  41. 1 2 Ye CJ, Liu G, Bremer SW, Heng HH (2007). "ديناميكيات كروموسومات وجينومات السرطان". أبحاث علم الوراثة الخلوية والجينوم . 118 ( 2-4 ): 237-246 . doi : 10.1159/000108306 . PMID 18000376. S2CID 22867025 .  
  42. ↑ لاندر إي إس، لينتون إل إم، بيرين بي، نوسباوم سي، زودي إم سي، بالدوين جيه، وآخرون . (فبراير 2001). "التسلسل الأولي وتحليل الجينوم البشري" . نيتشر . 409 (6822): 860-921 . Bibcode : 2001Natur.409..860L . doi : 10.1038/35057062 . hdl : 2027.42/62798 . PMID 11237011 .  
  43. ↑ يوست إس إي، سميث إي إن، شواب آر بي، باو إل، جونغ إتش، وانغ إكس، وآخرون . (أغسطس 2012). "تحديد الطفرات الجسدية عالية الموثوقية في تسلسل الجينوم الكامل لعينات سرطان الثدي المثبتة بالفورمالين" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 40 (14): e107. doi : 10.1093/nar/ gks299 . PMC 3413110. PMID 22492626 .   
  44. ↑ بيرغر إم إف، هوديس إي، هيفيرنان تي بي، ديريب واي إل، لورانس إم إس، بروتوبوبوف إيه، وآخرون . (مايو 2012). "تسلسل جينوم الورم الميلانيني يكشف عن طفرات متكررة في جين PREX2" . مجلة نيتشر . 485 (7399): 502-506 . Bibcode : 2012Natur.485..502B . doi : 10.1038/nature11071 . PMC 3367798. PMID 22622578 .   
  45. ↑ لي و، جيانغ ز، ليو ج، هافرتي ب م، غوان ي، ستينسون ج، وآخرون . (مايو 2010). "طيف الطفرات الذي كشفته تسلسلات الجينوم المزدوجة من مريض مصاب بسرطان الرئة". نيتشر . 465 ( 7297): 473-477 . Bibcode : 2010Natur.465..473L . doi : 10.1038/nature09004 . PMID 20505728. S2CID 4354035 .   
  46. ↑ هينغ إتش إتش (أغسطس 2007). "تسلسل جينوم السرطان: التحديات المقبلة". مقالات بيولوجية . 29 (8): 783-794 . doi : 10.1002/bies.20610 . PMID 17621658 . 
  47. ↑ بيلاس جيه إتش، لوب كيه آر، روبين بي بي، ترو إل دي، لوب إل إيه (نوفمبر 2006). " تُظهر السرطانات البشرية نمطًا ظاهريًا طفريًا" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 103 (48): 18238-18242 . Bibcode : 2006PNAS..10318238B . doi : 10.1073/pnas.0607057103 . PMC 1636340. PMID 17108085 .  
  48. ↑ وود إل دي، بارسونز دي دبليو، جونز إس، لين جيه، سيوبلوم تي، ليري آر جيه، وآخرون . (نوفمبر 2007). "الخرائط الجينومية لسرطانات الثدي والقولون والمستقيم لدى الإنسان". مجلة ساينس . 318 (5853): 1108-1113 . Bibcode : 2007Sci...318.1108W . CiteSeerX 10.1.1.218.5477 . doi : 10.1126/science.1145720 . PMID 17932254. S2CID 7586573 .    
  49. ↑ هالفورد إس، روان إيه، سوير إي، تالبوت آي، توملينسون آي (يونيو 2005). "إنزيم ميثيل ترانسفيراز O(6)-ميثيل جوانين في سرطانات القولون والمستقيم: الكشف عن الطفرات، وفقدان التعبير، وارتباط ضعيف بتحولات G:C>A:T" . مجلة Gut . 54 (6): 797-802 . doi : 10.1136/gut.2004.059535 . PMC 1774551. PMID 15888787 .  
  50. ↑ ترونينجر ك، مينجاتي م، لوز ج، راسل أ، حيدر ر، جيبرز ج.أو، وآخرون . (مايو 2005). "يكشف التحليل المناعي النسيجي عن ارتفاع معدل حدوث عيوب PMS2 في سرطان القولون والمستقيم" . مجلة أمراض الجهاز الهضمي . 128 (5): 1160-1171 . doi : 10.1053/j.gastro.2005.01.056 . PMID 15887099 .  
  51. ↑ نارايانان إل، فريتزل جيه إيه، بيكر إس إم، ليسكاي آر إم، جلازر بي إم (أبريل 1997). "مستويات مرتفعة من الطفرات في أنسجة متعددة لدى فئران تعاني من نقص في جين إصلاح عدم تطابق الحمض النووي Pms2" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 94 (7): 3122-3127 . Bibcode : 1997PNAS...94.3122N . doi : 10.1073 / pnas.94.7.3122 . PMC 20332. PMID 9096356 .  
  52. ↑ هيجان دي سي، نارايانان إل، جيريك إف آر، إيدلمان دبليو، ليسكاي آر إم، جلازر بي إم (ديسمبر 2006). " أنماط مختلفة من عدم الاستقرار الجيني في الفئران التي تعاني من نقص في جينات إصلاح عدم التطابق Pms2 وMlh1 وMsh2 وMsh3 وMsh6" . التسرطن . 27 (12): 2402-2408 . doi : 10.1093/carcin/bgl079 . PMC 2612936. PMID 16728433 .  
  53. ↑ توت إيه إن، فان أوستروم سي تي، روس جي إم، فان ستيج إتش، آش وورث إيه (مارس 2002). " تعطيل جين BRCA2 يزيد من معدل الطفرات التلقائية في الجسم الحي: التآزر مع الإشعاع المؤين" . تقارير EMBO . 3 (3): 255-260 . doi : 10.1093/embo-reports/kvf037 . PMC 1084010. PMID 11850397 .  
  54. ↑ جويل أ، بولاند سي آر (ديسمبر 2012). " علم التخلق في سرطان القولون والمستقيم" . مجلة أمراض الجهاز الهضمي . 143 (6): 1442-1460.e1. doi : 10.1053/j.gastro.2012.09.032 . PMC 3611241. PMID 23000599 .  
  55. ↑ شنكنبرغر م، ديدريش م (مارس 2012). "علم التخلق يفتح آفاقًا جديدة للوقاية من سرطان القولون والمستقيم" . تقارير سرطان القولون والمستقيم الحالية . 8 (1): 66-81 . doi : 10.1007/s11888-011-0116-z . PMC 3277709. PMID 22389639 .  
  56. ↑ فوغلشتاين ب، بابادوبولوس ن، فيلكوليسكو ف.إ، تشو س، دياز ل.أ، كينزلر ك.و (مارس 2013). "مناظر جينوم السرطان" . مجلة ساينس . 339 (6127): 1546-1558 . رمز Bibcode : 2013Sci...339.1546V . doi : 10.1126/science.1235122 . PMC 3749880. PMID 23539594 .  
  57. ↑ إيلينغورث آر إس، غرونوالد-شنايدر يو، ويب إس، كير إيه آر، جيمس كيه دي، تيرنر دي جيه، وآخرون . (سبتمبر 2010). "جزر CpG اليتيمة تحدد العديد من المحفزات المحفوظة في جينوم الثدييات" . PLOS Genetics . 6 (9) e1001134. doi : 10.1371/journal.pgen.1001134 . PMC 2944787. PMID 20885785 .   
  58. ↑ وي جيه، لي جي، دانغ إس، تشو واي، تسنغ كيه، ليو إم (2016). "اكتشاف والتحقق من صحة المؤشرات المفرطة المثيلة لسرطان القولون والمستقيم" . مؤشرات الأمراض . 2016 2192853. doi : 10.1155/2016/2192853 . PMC 4963574. PMID 27493446 .  
  59. ↑ بيغز إيه دي، جونز إيه، البهراوي إم، البهراوي إم، أبو العافي إم، هودجسون إس في، توملينسون آي بي (أبريل 2013). "تحليل مثيلة الجينوم الكامل لأورام القولون والمستقيم الحميدة والخبيثة" . مجلة علم الأمراض . 229 (5): 697-704 . doi : 10.1002 / path.4132 . PMC 3619233. PMID 23096130 .  
  60. ↑ بيرد أ (يناير 2002). "أنماط مثيلة الحمض النووي والذاكرة فوق الجينية" . الجينات والتطور . 16 (1): 6-21 . doi : 10.1101/gad.947102 . PMID 11782440 . 
  61. ↑ تشيرنياك ب، تشاتورفيدي ف، لي ل، هودجز س، جونستون د، روي جيه واي، وآخرون (فبراير 1999). "الرسم النسيجي والجيني المتراكب للكروموسوم 9 في تطور أورام المثانة البولية البشرية: دلالات على نموذج جيني للتسرطن الظهاري البولي متعدد المراحل والكشف المبكر عن سرطان المثانة البولية" . أونكوجين . 18 (5): 1185-1196 . doi : 10.1038/sj.onc.1202385 . PMID 10022124 .  
  62. ↑ ماجوسكي تي، لي إس، جيونغ جيه، يون دي إس، كرام إيه، كيم إم إس، وآخرون . (يوليو 2008). "فهم تطور سرطان المثانة البشري باستخدام استراتيجية رسم الخرائط الجينومية للعضو بأكمله" . مجلة التحقيقات المختبرية؛ مجلة الأساليب التقنية وعلم الأمراض . 88 (7 ) : 694-721 . doi : 10.1038/labinvest.2008.27 . PMC 2849658. PMID 18458673 .   
  63. ↑ تشانغ وآخرون (يناير 2005). "يحفز موت الخلايا المبرمج الناتج عن الأشعة فوق البنفسجية ب التوسع النسيلي أثناء تطور أورام الجلد" . التسرطن . 26 ( 1): 249-257 . doi : 10.1093/carcin/bgh300 . PMC 2292404. PMID 15498793 .   
  64. ↑ سيدرانسكي د، ميكلسن ت، شفايشهايمر ك، روزنبلوم إم إل، كافاني دبليو، فوغلشتاين ب (فبراير 1992) . "يرتبط التوسع النسيلي للخلايا الطافرة p53 بتطور أورام الدماغ". نيتشر . 355 (6363): 846-847 . Bibcode : 1992Natur.355..846S . doi : 10.1038/355846a0 . PMID 1311419. S2CID 4318673 .  
  65. ↑ بارديسي ن، بيكويث جيه بي، بيليتييه جيه (يناير 1995). "يرتبط التوسع النسيلي وضعف الاستماتة في أورام ويلمز بطفرات جين p53" . أبحاث السرطان . 55 (2): 215-219 . PMID 7812946 . 
  66. ↑ ماكدونالد إس إيه، غريفز إل سي، غوتيريز-غونزاليس إل، رودريغيز-جوستو إم، ديهيراغودا إم، ليدهام إس جيه، وآخرون . (فبراير 2008). "آليات التسرطن الموضعي في المعدة البشرية: توسع وانتشار الخلايا الجذعية المعدية المتحولة". علم الجهاز الهضمي . 134 (2): 500-510 . doi : 10.1053/j.gastro.2007.11.035 . PMID 18242216 .  
  67. ↑ لي إس، جيونغ جيه، ماجوسكي تي، شيرر إس إي، كيم إم إس، توزياك تي، وآخرون . (أغسطس 2007). "تساهم الجينات الرائدة المجاورة لـ RB1 في تطور الأورام الموضعية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 104 (34): 13732-13737 . Bibcode : 2007PNAS..10413732L . doi : 10.1073 / pnas.0701771104 . PMC 1949496. PMID 17702869 .   
  68. ↑ ماكدونالد إس إيه، بريستون إس إل، غريفز إل سي، ليدهام إس جيه، لوفيل إم إيه، جانكوفسكي جيه إيه، وآخرون . (أبريل 2006). "التوسع النسيلي في الأمعاء البشرية: طفرات الحمض النووي للميتوكوندريا ترشدنا إلى الطريق" . دورة الخلية . 5 (8): 808-811 . doi : 10.4161/cc.5.8.2641 . PMID 16628008 .  
  69. ↑ بارك آي دبليو، ويستوبا آي آي، مايترا إيه، ميلشغروب إس، فيرماني إيه كيه، مينا جيه دي، غازدار إيه إف (نوفمبر 1999). "تشوهات استنساخية متعددة في ظهارة القصبات الهوائية لدى مرضى سرطان الرئة" . مجلة المعهد الوطني للسرطان . 91 (21): 1863-1868 . doi : 10.1093/jnci/91.21.1863 . PMID 10547393 . 
  70. ↑ تيو ر، غونديك ل، أوكيف س، ماسيجيفسكي ج ب (أغسطس 2007). "استنساخ حجرة الخلايا الجذعية أثناء تطور متلازمات خلل التنسج النخاعي ومتلازمات فشل نخاع العظم الأخرى" . مجلة اللوكيميا . 21 (8): 1648-1657 . doi : 10.1038/sj.leu.2404757 . PMID 17554386 . 
  71. ↑ ميهرا ر، توملينز س أ، يو ج، كاو إكس، وانغ ل، مينون أ، وآخرون . (مايو 2008). " توصيف طفرات جين TMPRSS2-ETS في سرطان البروستاتا النقيلي غير المعتمد على الأندروجين" . أبحاث السرطان . 68 (10): 3584-3590 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-07-6154 . PMC 2677168. PMID 18483239 .   
  72. ↑ مالي سي سي، غاليبيو بي سي، لي إكس، سانشيز سي إيه، بولسون تي جي، بلونت بي إل، ريد بي جيه (أكتوبر 2004). "الجمع بين عدم الاستقرار الجيني والتوسع النسيلي يتنبأ بتطور سرطان غدي مريئي" . أبحاث السرطان . 64 (20): 7629-7633 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-1738 . PMID 15492292 . 
  73. ↑ بيرينوينكل ن، أنتال ت، دينجلي د، تراولسن أ، كينزلر ك و، فيلكوليسكو ف إ، وآخرون . (نوفمبر 2007). "التطور الجيني وفترة الانتظار للإصابة بالسرطان" . مجلة PLOS لعلم الأحياء الحاسوبي . 3 (11) e225. arXiv : 0707.3770 . Bibcode : 2007PLSCB...3..225B . doi : 10.1371/journal.pcbi.0030225 . PMC 2065895. PMID 17997597 .   
  74. ↑ سلوتر دي بي، ساوثويك إتش دبليو، سميجكال دبليو (سبتمبر 1953). "السرطان الموضعي في الظهارة الحرشفية الطبقية الفموية؛ الآثار السريرية للأصل متعدد البؤر" . السرطان . 6 ( 5): 963-968 . doi : 10.1002/1097-0142(195309)6:5 < 963::AID-CNCR2820060515 > 3.0.CO ; 2-Q . PMID 13094644. S2CID 6736946 .  
  75. ↑ بيرنشتاين سي، بيرنشتاين إتش، باين سي إم، دفوراك كيه، غاروال إتش (فبراير 2008). "عيوب المجال في تطور سرطانات الجهاز الهضمي" . رسائل السرطان . 260 ( 1-2 ): 1-10 . doi : 10.1016/j.canlet.2007.11.027 . PMC 2744582. PMID 18164807 .  
  76. ↑ لوهيلاينن ج، ويكستروم هـ، هيمينكي ك (يوليو 2000). "نمذجة بدء وتطور فقدان الأليلات على الكروموسوم 9 في سرطان المثانة متعدد البؤر". المجلة الأوروبية للسرطان . 36 (11): 1441-1451 . doi : 10.1016/S0959-8049(00)00127-1 . PMID 10899659 . 
  77. ↑ ديسبير ر، جيانغ ف، كاليونيمي أو بي، موخ هـ، باباديميتريو سي إتش، شافر إيه إيه (1999). "استنتاج نماذج شجرية لتكوّن الأورام من بيانات التهجين الجينومي المقارن". مجلة علم الأحياء الحاسوبي . 6 (1): 37-51 . CiteSeerX 10.1.1.53.9617 . doi : 10.1089/cmb.1999.6.37 . PMID 10223663 .  
  78. ↑ باست، ف. 2012. علم الوراثة العرقي للسرطان: النمذجة الحاسوبية لتطور الورم. في ر. توتيجا (محرر)، المعلوماتية الحيوية: المعلوماتية الحيوية الجينومية وعلم الأحياء الحاسوبي (ص 211-230). دار نوفا للنشر، نيويورك. 211-230
  79. ↑ رايت ، س. (مارس 1931). "التطور في التجمعات السكانية المندلية" . علم الوراثة . 16 (2): 97-159 . doi : 10.1093/genetics/16.2.97 . PMC 1201091. PMID 17246615 .  
  80. ↑ رايت س. تطور وعلم وراثة الجماعات السكانية. المجلد 2، مطبعة جامعة شيكاغو (1969)
  81. ↑ نواك، م. أ.، وسيغموند، ك. (فبراير 2004). "الديناميكيات التطورية للألعاب البيولوجية" (ملف PDF) . مجلة ساينس . 303 (5659): 793-799 . Bibcode : 2004Sci...303..793N . doi : 10.1126/science.1093411 . PMID: 14764867. S2CID : 2966169 .  
  82. ↑ فينسنت تي إل وبراون جيه إس. نظرية الألعاب التطورية، والانتقاء الطبيعي، وديناميكيات داروين. مطبعة جامعة كامبريدج 2005
  83. ↑ فينسنت تي إل، وجاتينبي آر إيه (أبريل 2008). "نموذج تطوري لبدء السرطان، وتعزيزه، وتطوره" . المجلة الدولية لعلم الأورام . 32 (4): 729-737 . doi : 10.3892/ijo.32.4.729 . PMID 18360700 . 
  84. ↑ مالي سي سي، ريد بي جيه، فورست إس (أغسطس 2004). "استراتيجيات الوقاية من السرطان التي تتناول الديناميكيات التطورية للخلايا السرطانية: محاكاة معززات الخلايا الحميدة والاختيار للحساسية للعلاج الكيميائي" . علم الأوبئة السرطانية، المؤشرات الحيوية والوقاية . 13 (8): 1375-1384 . doi : 10.1158/1055-9965.1375.13.8 . PMID 15298961. S2CID 1143689 .  
  85. ↑ سبنسر إس إل، جيريتي آر إيه، بينتا كيه جيه، فورست إس (أغسطس 2006). "نمذجة التطور الجسدي في تكوين الأورام" . مجلة PLOS لعلم الأحياء الحاسوبي . 2 (8) e108. Bibcode : 2006PLSCB...2..108S . doi : 10.1371/journal.pcbi.0020108 . PMC 1550273. PMID 16933983 .  
  86. ↑ أكسلرود ر، أكسلرود دي إي، بينتا كيه جيه (سبتمبر 2006). "تطور التعاون بين الخلايا السرطانية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 103 (36): 13474-13479 . doi : 10.1073/pnas.0606053103 . PMC 1557388. PMID 16938860 .  
  87. 1 2 3 4 5 6 7 8 شاكلتون م، كوينتانا إي، فيرون إي آر، موريسون إس جيه (سبتمبر 2009). " عدم التجانس في السرطان: الخلايا الجذعية السرطانية مقابل التطور النسيلي" . الخلية . 138 (5): 822-829 . doi : 10.1016/j.cell.2009.08.017 . PMID 19737509. S2CID 2615068 .  
  88. 1 2 3 4 Bapat SA (يونيو 2007). "تطور الخلايا الجذعية السرطانية". ندوات في بيولوجيا السرطان . 17 (3): 204-213 . doi : 10.1016/j.semcancer.2006.05.001 . PMID 16787749 . 
  89. 1 2 داليربا ب، تشو ر.و، كلارك م.ف (2007). "الخلايا الجذعية السرطانية: نماذج ومفاهيم". المراجعة السنوية للطب . 58 : 267-284 . doi : 10.1146/annurev.med.58.062105.204854 . PMID 17002552 . 
  90. ↑ تشابنر ، ب. أ.، وروبرتس، ت. ج. (يناير 2005). "الجدول الزمني: العلاج الكيميائي والحرب على السرطان". مجلة نيتشر ريفيوز. السرطان . 5 (1): 65-72 . doi : 10.1038/nrc1529 . PMID 15630416. S2CID 205467419 .  
  91. ↑ شيمكي آر تي (مايو 1984). "تضخيم الجينات، ومقاومة الأدوية، والسرطان" . أبحاث السرطان . 44 (5): 1735-1742 . PMID 6713376 . 
  92. ↑ كورت جي إيه، كارني دي إن، كوان كيه إتش، جوليفيت جيه، بيلي بي دي، دريك جيه سي، وآخرون . (يناير 1983) . "مقاومة الميثوتريكسات غير المستقرة في سرطان الخلايا الصغيرة لدى الإنسان المرتبط بالكروموسومات الدقيقة المزدوجة". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 308 (4): 199-202 . doi : 10.1056/NEJM198301273080406 . PMID 6294518. S2CID 44868799 .   
  93. ↑ كارمان، إم دي، وشورناجل، جيه إتش، وريفست، آر إس، وسريماتكاندادا، إس، وبورتلوك، سي إس، ودوفي، تي، وبيرتينو، جيه آر (يناير 1984). "مقاومة الميثوتريكسات نتيجة لتضخيم الجينات لدى مريض مصاب بابيضاض الدم الحاد". مجلة علم الأورام السريري . 2 (1): 16-20 . doi : 10.1200/JCO.1984.2.1.16 . PMID 6583326 . 
  94. ↑ هورنز آر سي، داور دبليو جيه، شيمكي آر تي (يناير 1984). "تضخيم الجينات لدى مريض مصاب بسرطان الدم عولج بالميثوتريكسات". مجلة علم الأورام السريري . 2 (1): 2-7 . doi : 10.1200/JCO.1984.2.1.2 . PMID 6583327 . 
  95. ↑ ترينت جيه إم، بويك آر إن، أولسون إس، هورنز آر سي، شيمكي آر تي (يناير 1984). "دليل خلوي على تضخيم الجينات في الخلايا المقاومة للميثوتريكسات المأخوذة من مريضة مصابة بسرطان غدي مبيضي". مجلة علم الأورام السريري . 2 (1): 8-15 . doi : 10.1200/JCO.1984.2.1.8 . PMID 6699660 . 
  96. ↑ وانغ تي إل، دياز إل إيه، رومانس كيه، بارديلي إيه ، ساها إس ، غاليزيا جي، وآخرون (مارس 2004). "النمط النووي الرقمي يُحدد تضخيم إنزيم ثيميديلات سينثاز كآلية لمقاومة 5-فلورويوراسيل لدى مرضى سرطان القولون والمستقيم النقيلي" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 101 (9): 3089-3094 . Bibcode : 2004PNAS..101.3089W . doi : 10.1073/pnas.0308716101 . PMC 420348. PMID 14970324 .   
  97. ↑ غور، م. إي.، وسويرز ، س. ل. (يوليو 2002). "الآليات الجزيئية لمقاومة STI571 في ابيضاض الدم النخاعي المزمن". الرأي الحالي في أمراض الدم . 9 (4): 303-307 . doi : 10.1097/00062752-200207000-00007 . PMID 12042704. S2CID 34233816 .  
  98. ↑ روش-ليستين سي، برودوم سي (أبريل 2003). "الطفرات في نطاق كيناز ABL موجودة قبل بدء العلاج بالإيماتينيب". ندوات في أمراض الدم . 40 (2 ملحق 2): 80-82 . doi : 10.1053/shem.2003.50046 . PMID 12783380 . 
  99. ↑ شاه، ن.ب.، سكاجز، ب.ج.، برانفورد، س.، هيوز، ت.ب.، نيكول، ج.م.، باكيت، ر.ل.، ساويرز، س.ل. (سبتمبر 2007). "العلاج المتسلسل بمثبطات كيناز ABL ينتقي طفرات BCR-ABL المقاومة للأدوية المركبة ذات القدرة السرطانية المتغيرة" . مجلة التحقيقات السريرية . 117 (9): 2562-2569 . doi : 10.1172/JCI30890 . PMC 1940237. PMID 17710227 .  
  100. ↑ تامبوريني إي، بوناديمان إل، غريكو إيه، ألبرتيني في، نيغري تي، غرونشي إيه، وآخرون . (يوليو 2004). "طفرة جديدة في جيب ATP لجين KIT تُسبب مقاومة مكتسبة للإيماتينيب لدى مريض مصاب بورم سدوي معدي معوي" . مجلة أمراض الجهاز الهضمي . 127 (1): 294-299 . doi : 10.1053/j.gastro.2004.02.021 . PMID 15236194 .  
  101. ↑ تشين إل إل، ترينت جيه سي، وو إي إف، فولر جي إن، رامداس إل، تشانغ دبليو، وآخرون . (سبتمبر 2004). "طفرة خاطئة في نطاق كيناز KIT 1 ترتبط بمقاومة إيماتينيب في أورام اللحمة المعدية المعوية" . أبحاث السرطان . 64 (17): 5913-5919 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-0085 . PMID 15342366 .  
  102. ↑ إنجلمان، جيه إيه، وجان، بي إيه (مايو 2008). "آليات المقاومة المكتسبة لمثبطات مستقبل عامل نمو البشرة التيروزين كيناز في سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة" . مجلة أبحاث السرطان السريرية . 14 (10): 2895-2899 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-07-2248 . PMID 18483355 . 
  103. ↑ كوباياشي إس، بوغون تي جيه، دايارام تي، يان بي إيه، كوخر أو، مايرسون إم، وآخرون . (فبراير 2005). "طفرة مستقبل عامل نمو البشرة ومقاومة سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة للجيفيتينيب" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 352 (8): 786-792 . doi : 10.1056/NEJMoa044238 . PMID 15728811 .  
  104. ↑ إنجلمان، جيه إيه، وزينولاهو، كيه، وميتسودومي، تي، وسونغ، واي، وهايلاند، سي، وبارك، جيه أو، وآخرون . (مايو 2007). "يؤدي تضخيم جين MET إلى مقاومة جيفيتينيب في سرطان الرئة عن طريق تنشيط إشارات ERBB3" . مجلة ساينس . 316 (5827): 1039-1043 . Bibcode : 2007Sci...316.1039E . doi : 10.1126/science.1141478 . PMID 17463250. S2CID 23254145 .   
  105. ↑ رينغ أ، داوسيت م (ديسمبر 2004). "آليات مقاومة التاموكسيفين" . السرطان المرتبط بالغدد الصماء . 11 (4): 643-658 . doi : 10.1677/erc.1.00776 . PMID 15613444 . 
  106. ↑ أوزبورن، سي كيه (نوفمبر 1998). "التاموكسيفين في علاج سرطان الثدي". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 339 (22): 1609-1618 . doi : 10.1056/NEJM199811263392207 . PMID 9828250 . 
  107. ↑ إنكارناسيون، سي. أ.، تشيوكا، د. ر.، ماكغواير، و. ل.، كلارك، ج. م.، فوكوا، س. أ.، أوزبورن، س. ك. (1993). "قياس مستقبلات الهرمونات الستيرويدية لدى مريضات سرطان الثدي اللواتي يتناولن تاموكسيفين". أبحاث وعلاج سرطان الثدي . 26 (3): 237-246 . doi : 10.1007/BF00665801 . PMID 8251648. S2CID 9716966 .  
  108. ↑ جونستون إس آر، ساكاني-جوتي جي، سميث آي إي، سالتر جيه، نيوبي جيه، كوبن إم، وآخرون . (أغسطس 1995). "تغيرات في مستقبلات الإستروجين، ومستقبلات البروجسترون، وتعبير pS2 في سرطان الثدي البشري المقاوم للتاموكسيفين" . أبحاث السرطان . 55 (15): 3331-3338 . PMID 7614468 .  
  109. ↑ جوردان، في سي، وأومالي، بي دبليو (ديسمبر 2007). "معدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية ومقاومة مضادات الهرمونات في سرطان الثدي". مجلة علم الأورام السريري . 25 (36): 5815-5824 . doi : 10.1200/JCO.2007.11.3886 . PMID 17893378 . 
  110. ↑ بيفرج جيه ​​إن، سيسونغ تي إم، سيون إيه إم، دانسي آر، فيغ دبليو دي (سبتمبر 2007). "تعدد أشكال CYP2D6 وتأثيره على علاج التاموكسيفين". مجلة العلوم الصيدلانية . 96 (9): 2224-2231 . Bibcode : 2007JPhmS..96.2224B . doi : 10.1002/jps.20892 . PMID 17518364 . 
  111. ↑ تابلين إم إي، بابلي جي جي، كو واي جي، سمول إي جي، أبتون إم، راجيش كومار بي، بالك إس بي (يونيو 1999). "انتقاء طفرات مستقبلات الأندروجين في سرطانات البروستاتا المعالجة بمضادات الأندروجين" . أبحاث السرطان . 59 (11): 2511-2515 . PMID 10363963 . 
  112. ↑ فيزاكوربي تي، هايتينن إي، كويفيستو بي، تانر إم، كينانين آر، بالمبيرج سي، وآخرون . (أبريل 1995). “في الجسم الحي تضخيم جين مستقبلات الاندروجين وتطور سرطان البروستاتا البشري”. علم الوراثة الطبيعة . 9 (4): 401-406 . دوى : 10.1038 / ng0495-401 . بميد 7795646 . S2CID 20120114 .   
  113. ^ باو إس، وو كيو، ماكليندون ري، هاو واي، شي كيو، هيلميلاند AB، وآخرون . (ديسمبر 2006). "الخلايا الجذعية للورم الدبقي تعزز المقاومة الإشعاعية عن طريق التنشيط التفضيلي للاستجابة لأضرار الحمض النووي". طبيعة . 444 (7120): 756–760 . بيب كود : 2006Natur.444..756B . دوى : 10.1038 / طبيعة05236 . بميد 17051156 . S2CID 4340708 .   
  114. ↑ كيم ي، كيم كيه إتش، لي جيه، لي واي إيه، كيم إم، لي إس جيه، وآخرون . (مارس 2012). "تنشيط مسار Wnt له دور في مقاومة الورم الأرومي الدبقي للإشعاع" . مجلة التحقيقات المختبرية؛ مجلة الأساليب التقنية وعلم الأمراض . 92 (3): 466-473 . doi : 10.1038/labinvest.2011.161 . PMID 22083670 .  
  115. 1 2 3 4 بيبر، جيه دبليو، سكوت فيندلاي، سي، كاسين، آر، سبنسر، إس إل، مالي، سي سي (فبراير 2009). " أبحاث السرطان تلتقي بعلم الأحياء التطوري" . تطبيقات التطور . 2 (1): 62-70 . doi : 10.1111/j.1752-4571.2008.00063.x . PMC 3352411. PMID 25567847 .  
  116. 1 2 3 جاين آر كيه، فوربس إن إس (ديسمبر 2001). "هل يمكن للبكتيريا المُهندسة أن تساعد في مكافحة السرطان؟" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 98 (26): 14748-14750 . Bibcode : 2001PNAS...9814748J . doi : 10.1073/pnas.261606598 . PMC 64926. PMID 11752416 .