أليسكيرين

أليسكيرين (الأسماء التجارية: تيكتورنا وراسيلز ) هو أول دواء من فئة مثبطات الرينين المباشرة . يُستخدم لعلاج ارتفاع ضغط الدم الأساسي (الأولي) . ^{[ 1 ]} على الرغم من استخدامه لعلاج ارتفاع ضغط الدم، يُوصى عادةً بأدوية أخرى خضعت لدراسات أكثر شمولاً نظرًا لمخاوف من زيادة الآثار الجانبية وقلة الأدلة على فعاليته. ^{[ 2 ]}

في ديسمبر 2011، أوقفت شركة نوفارتس تجربة الدواء بعد اكتشاف زيادة في حالات السكتة الدماغية غير المميتة ، ومضاعفات الكلى، وارتفاع مستوى البوتاسيوم في الدم ، وانخفاض ضغط الدم لدى الأشخاص المصابين بداء السكري ومشاكل الكلى . ^{[ 3 ] [ 4 ]}

ونتيجة لذلك، في عام 2012:

• أُضيفت موانع استخدام جديدة إلى نشرة المنتج تتعلق باستخدام أليسكيرين مع حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين (ARBs) أو مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACEIs) لدى مرضى السكري بسبب خطر الإصابة باعتلال الكلى، وانخفاض ضغط الدم، وارتفاع مستويات البوتاسيوم في الدم. ^{[ 5 ]}
• كما أُضيف تحذيرٌ بتجنب استخدام أليسكيرين مع حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين أو مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين للمرضى الذين يعانون من قصور كلوي متوسط ​​إلى شديد (أي عندما يكون معدل الترشيح الكبيبي أقل من 60 مل/دقيقة). ^{[ 5 ]}
• قررت شركة نوفارتس التوقف عن تسويق دواء فالتورنا (أليسكيرين/ فالسارتان ). ^{[ 6 ]}

تم تطوير دواء أليسكيرين بالاشتراك بين شركتي الأدوية السويسريتين نوفارتس وسبيدل. ^{[ 7 ] [ 8 ]}

على الرغم من استخدامه لعلاج ارتفاع ضغط الدم، يُوصى عادةً بأدوية أخرى خضعت لدراسات أكثر شمولاً. ^{[ 2 ]} وقد ذكرت شركة Prescrire أن الأليسكيرين قد يكون أكثر ضرراً من نفعه، ولذلك أدرجته ضمن قائمة الأدوية التي يجب تجنبها (اعتباراً من عام 2014). ^{[ 2 ]}

• الوذمة الوعائية - إن الآثار الجانبية للوذمة الوعائية التي تم العثور عليها لدى المرضى الذين يستخدمون أليسكيرين تعود إلى تثبيط تحلل البراديكينين الذي يحدث داخل نظام الرينين-أنجيوتنسين (RAAS).
• ارتفاع مستوى البوتاسيوم في الدم (خاصة عند استخدامه مع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين لدى مرضى السكري)
• انخفاض ضغط الدم (خاصة عند المرضى الذين يعانون من نقص حجم الدم)
• الإسهال وأعراض الجهاز الهضمي الأخرى
• صداع
• دوخة
• سعال

• الحمل: ارتبطت أدوية أخرى، مثل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، التي تعمل أيضاً على نظام الرينين-أنجيوتنسين ، بتشوهات جنينية ووفيات حديثي الولادة. ^{[ 9 ]} لا يمكن استخدام الأنجيوتنسين لدى الحوامل لأنه سيؤدي إلى اضطراب في نمو الكلى الطبيعي للجنين.
• الرضاعة الطبيعية: خلال الدراسات التي أجريت على الحيوانات، وُجد أن الدواء موجود في الحليب. ^{[ 9 ]}
• ثبت أن دواء أليسكيرين يزيد من احتمالية حدوث مضاعفات قلبية وعائية لدى مرضى السكري المصابين بأمراض الكلى أو القلب. ^{[ 4 ]}

أليسكيرين هو مثبط طفيف للركيزة CYP3A4 ، والأهم من ذلك، بروتين P-glycoprotein :

• يقلل من تركيز فوروسيميد في الدم.
• قد يزيد الأتورفاستاتين من تركيز الأليسكيرين في الدم، ولكن لا حاجة لتعديل الجرعة.
• بسبب التفاعل المحتمل مع السيكلوسبورين ، فإن استخدام السيكلوسبورين والأليسكيرين في نفس الوقت ممنوع.
• ينبغي توخي الحذر عند إعطاء الأليسكيرين مع الكيتوكونازول ومثبطات البروتين السكري P المعتدلة الأخرى مثل الإيتراكونازول ، والكلاريثروميسين ، والتليثروميسين ، والإريثروميسين ، أو الأميودارون .
• تم التوصية بالتوقف عن وصف الأدوية التي تحتوي على الأليسكيرين لمرضى السكري (النوع الأول أو الثاني) أو المصابين بقصور كلوي متوسط ​​إلى شديد والذين يتناولون أيضًا مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين. ينبغي على هؤلاء المرضى النظر في خيارات علاجية بديلة لخفض ضغط الدم عند الضرورة. ^{[ 10 ]}

أليسكيرين هو مثبط للرينين. ^{[ 11 ]} يلعب الرينين، وهو الإنزيم الأول في نظام الرينين-أنجيوتنسين-ألدوستيرون ، دورًا في تنظيم ضغط الدم. يقوم الرينين بتحويل الأنجيوتنسينوجين إلى أنجيوتنسين 1 ، والذي بدوره يتحول بواسطة الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE) إلى أنجيوتنسين 2. يؤثر أنجيوتنسين 2 بشكل مباشر وغير مباشر على ضغط الدم. فهو يُسبب انقباض العضلات الملساء في الشرايين بشكل مباشر ، مما يؤدي إلى تضيق الأوعية الدموية وارتفاع ضغط الدم. كما يُحفز أنجيوتنسين 2 إنتاج الألدوستيرون من قشرة الغدة الكظرية، مما يؤدي إلى زيادة إعادة امتصاص الصوديوم في أنابيب الكلى، وبالتالي زيادة امتصاص الماء، مما يزيد من حجم البلازما، ومن ثم ضغط الدم. يرتبط أليسكيرين بموقع الارتباط S3 ^bp في الرينين، وهو موقع أساسي لنشاطه. ^{[ 11 ]} يمنع الارتباط بهذا الجيب تحويل الأنجيوتنسينوجين إلى أنجيوتنسين 1. يتوفر أليسكيرين أيضًا كعلاج مشترك مع هيدروكلوروثيازيد . ^{[ 12 ]}

الاسم الكيميائي للأليسكيرين هو ( 2S,4S,5S,7S )-5-أمينو-N-(2-كاربامويل-2-ميثيل بروبيل)-4-هيدروكسي-2-أيزوبروبيل-7-[4-ميثوكسي-3-(3-ميثوكسي بروبوكسي)بنزيل]-8-ميثيل نوناناميد. ^{[ 13 ]}

تتحكم العديد من الأدوية في ضغط الدم عن طريق التأثير على الأنجيوتنسين أو الألدوستيرون . مع ذلك، عند استخدام هذه الأدوية بشكل مزمن، يزيد الجسم من إنتاج الرينين، مما يؤدي إلى ارتفاع ضغط الدم مجددًا. لذلك، سعى علماء الصيدلة إلى إيجاد دواء يثبط الرينين مباشرةً. يُعد أليسكيرين أول دواء يحقق ذلك. ^{[ 14 ] [ 15 ]}

• "أليسكيرين" . بوابة معلومات الأدوية . المكتبة الوطنية الأمريكية للطب. مؤرشف من الأصل في 21 يناير 2017.
• أليسكيرين في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب