إنزيم محول الأنجيوتنسين

إنزيم محول الأنجيوتنسين ( EC 3.4.15.1 )، أو ACE ، هو عنصر أساسي في نظام الرينين-أنجيوتنسين (RAS)، الذي يتحكم في ضغط الدم عن طريق تنظيم حجم السوائل في الجسم. يحول هذا الإنزيم هرمون الأنجيوتنسين I إلى الأنجيوتنسين II، وهو مُضيِّق للأوعية الدموية . وبالتالي، يرفع ACE ضغط الدم بشكل غير مباشر عن طريق تضييق الأوعية الدموية. تُستخدم مثبطات ACE على نطاق واسع كأدوية لعلاج أمراض القلب والأوعية الدموية . ^{[ 5 ]}

ومن الوظائف الأخرى الأقل شهرة لإنزيم ACE تحلل البراديكينين ، ^{[ 6 ]} والمادة P ^{[ 7 ]} وبروتين بيتا النشواني . ^{[ 8 ]}

يقوم إنزيم ACE بتحليل الببتيدات عن طريق إزالة ثنائي الببتيد من الطرف الكربوكسيلي. وبالمثل، فإنه يحول الببتيد العشاري غير النشط أنجيوتنسين I إلى الببتيد الثماني أنجيوتنسين II عن طريق إزالة ثنائي الببتيد هيستيدين-ليوسين. ^{[ 9 ]}

إن إنزيم ACE هو عنصر أساسي في نظام الرينين-أنجيوتنسين (RAS)، الذي يتحكم في ضغط الدم عن طريق تنظيم حجم السوائل في الجسم.

يُعد الأنجيوتنسين II مُضيِّقًا قويًا للأوعية الدموية، وذلك بطريقة تعتمد على تركيز المادة المتفاعلة. ^{[ 10 ]} يرتبط الأنجيوتنسين II بمستقبل الأنجيوتنسين II من النوع الأول (AT1) ، مما يُحفِّز سلسلة من التفاعلات التي تؤدي إلى تضيُّق الأوعية الدموية، وبالتالي ارتفاع ضغط الدم.

يُعد إنزيم ACE أيضًا جزءًا من نظام الكينين-كاليكرين حيث يقوم بتحليل البراديكينين ، وهو موسع قوي للأوعية الدموية ، وببتيدات أخرى فعالة في الأوعية الدموية. ^{[ 12 ]}

إن إنزيم الكيناز II هو نفسه الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. وبالتالي، فإن نفس الإنزيم (ACE) الذي يُنتج مادة مُضيقة للأوعية الدموية (الأنجيوتنسين II) يُنتج أيضًا مواد مُوسعة للأوعية الدموية (البراديكينين). ^{[ 11 ]}

إنزيم ACE هو بروتين معدني يحتوي على الزنك . ^{[ 13 ]} يحفز مركز الزنك عملية تحلل الببتيد. ونظرًا للدور الحاسم للزنك، يمكن تثبيط إنزيم ACE بواسطة عوامل استخلاب المعادن. ^{[ 14 ]}

يُعدّ الحمض الأميني E384 أساسيًا من الناحية الميكانيكية. فهو، كقاعدة عامة، يُزيل البروتون من جزيء الماء المرتبط بالزنك ، مُنتجًا مركز Zn-OH نيوكليوفيلي. ثم تعمل مجموعة الأمونيوم الناتجة كحمض عام لكسر الرابطة CN. ^{[ 16 ]}

وظيفة أيون الكلوريد معقدة للغاية ومحل جدل واسع. يُعد تنشيط الأنيون بواسطة الكلوريد سمة مميزة لإنزيم ACE. ^{[ 17 ]} وقد ثبت تجريبياً أن تنشيط التحلل المائي بواسطة الكلوريد يعتمد بشكل كبير على الركيزة. فبينما يزيد من معدلات التحلل المائي لـ Hip-His-Leu، على سبيل المثال، فإنه يثبط تحلل ركائز أخرى مثل Hip-Ala-Pro. ^{[ 16 ]} في الظروف الفيزيولوجية، يصل الإنزيم إلى حوالي 60% من نشاطه الأقصى تجاه أنجيوتنسين I، بينما يصل إلى نشاطه الكامل تجاه البراديكينين. لذلك، يُفترض أن وظيفة تنشيط الأنيون في إنزيم ACE توفر خصوصية عالية للركيزة. ^{[ 17 ]} وتقول نظريات أخرى إن الكلوريد قد يعمل ببساطة على تثبيت البنية العامة للإنزيم. ^{[ 16 ]}

يشفر جين ACE، أو ACE ، إنزيمين متماثلين . يُعبر عن الإنزيم الجسدي في العديد من الأنسجة، وخاصة في الرئة، بما في ذلك الخلايا البطانية الوعائية، وخلايا الكلى الظهارية، وخلايا ليديج في الخصية ، بينما يُعبر عن الإنزيم الجرثومي في الحيوانات المنوية فقط . يحتوي نسيج الدماغ على إنزيم ACE، الذي يشارك في نظام الرينين-أنجيوتنسين الموضعي ويحول Aβ42 (الذي يتجمع في لويحات) إلى Aβ40 (الذي يُعتقد أنه أقل سمية) من بروتين بيتا أميلويد . وتُعد هذه الأخيرة وظيفة أساسية لجزء النطاق N في إنزيم ACE. لذلك، قد تتسبب مثبطات ACE التي تعبر الحاجز الدموي الدماغي والتي لها نشاط انتقائي في الطرف N في تراكم Aβ42 وتطور الخرف.

تُستخدم مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين على نطاق واسع كأدوية صيدلانية في علاج حالات مثل ارتفاع ضغط الدم ، وفشل القلب ، واعتلال الكلى السكري ، وداء السكري من النوع الثاني .

تُثبّط مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE) هذا الإنزيم تنافسيًا. ^{[ 18 ]} ينتج عن ذلك انخفاض في تكوين الأنجيوتنسين II وانخفاض في استقلاب البراديكينين ، مما يؤدي إلى توسع منتظم في الشرايين والأوردة وانخفاض في ضغط الدم الشرياني. بالإضافة إلى ذلك، يُقلل تثبيط تكوين الأنجيوتنسين II من إفراز الألدوستيرون بوساطة الأنجيوتنسين II من قشرة الغدة الكظرية ، مما يؤدي إلى انخفاض في إعادة امتصاص الماء والصوديوم وانخفاض في حجم السائل خارج الخلوي . ^{[ 19 ]}

لا يزال تأثير إنزيم ACE على مرض الزهايمر محل جدل واسع. عادةً ما يُظهر مرضى الزهايمر مستويات أعلى من هذا الإنزيم في أدمغتهم. تشير بعض الدراسات إلى أن مثبطات ACE القادرة على اختراق الحاجز الدموي الدماغي قد تُعزز نشاط الإنزيمات الرئيسية المُحللة لببتيد بيتا أميلويد، مثل نيبريليسين، في الدماغ، مما يُؤدي إلى إبطاء تطور مرض الزهايمر. ^{[ 20 ]} وتشير أبحاث أحدث إلى أن مثبطات ACE قد تُقلل من خطر الإصابة بمرض الزهايمر في غياب أليلات البروتين الشحمي E4 (ApoE4) ، ولكنها لن تُؤثر على حاملي ApoE4. ^{[ 21 ]} وهناك فرضية أخرى أحدث، وهي أن المستويات المرتفعة من ACE قد تمنع الإصابة بمرض الزهايمر. يُفترض أن ACE يُحلل بيتا أميلويد في الأوعية الدموية الدماغية، وبالتالي يُساعد في منع تطور المرض. ^{[ 22 ]}

لقد تم إثبات وجود علاقة عكسية بين تردد الأليل D لجين ACE1 وانتشار ووفيات مرض كوفيد-19 . ^{[ 23 ]}

• تُلاحظ مستويات مرتفعة من إنزيم تحويل الأنجيوتنسين (ACE) في الساركويد ، وتُستخدم في تشخيص هذا المرض ومتابعته. كما تُلاحظ هذه المستويات المرتفعة في الجذام ، وفرط نشاط الغدة الدرقية ، والتهاب الكبد الحاد ، وتليف الكبد الصفراوي الأولي ، وداء السكري ، والورم النخاعي المتعدد ، والفصال العظمي ، والداء النشواني ، وداء غوشيه ، وداء الرئة الغباري ، وداء النوسجات ، والسل الدخني . ويُلاحظ ارتفاع مستويات هذا الإنزيم أيضًا لدى بعض المرضى المصابين بالصدفية اللويحية المنتشرة.
• تنخفض مستويات المصل في أمراض الكلى ، وأمراض الرئة الانسدادية ، وقصور الغدة الدرقية .

يحتوي جين الإنزيم المحول للأنجيوتنسين على أكثر من 160 شكلًا متعددًا تم وصفها اعتبارًا من عام 2018. ^{[ 24 ]}

أظهرت الدراسات أن الأنماط الجينية المختلفة لإنزيم تحويل الأنجيوتنسين قد تؤدي إلى تأثيرات متفاوتة على الأداء الرياضي. ^{[ 25 ] [ 26 ]} ومع ذلك، ينبغي تفسير هذه البيانات بحذر نظراً لصغر حجم المجموعات المدروسة نسبياً.

يتكون تعدد الأشكال rs1799752 I/D ( المعروف أيضًا باسم rs4340، rs13447447، rs4646994) من إدخال (I) أو حذف (D) لتسلسل مكون من 287 زوجًا قاعديًا في الإنترون 16 من الجين. ^{[ 24 ]} يرتبط النمط الجيني DD بمستويات أعلى من بروتين ACE في البلازما، بينما يرتبط النمط الجيني DI بمستويات متوسطة، والنمط الجيني II بمستويات أقل. ^{[ 24 ]} أثناء التمرين البدني، ونظرًا لارتفاع مستويات ACE لدى حاملي الأليل D، وبالتالي زيادة قدرتهم على إنتاج أنجيوتنسين II، يرتفع ضغط الدم لديهم بشكل أسرع مقارنةً بحاملي الأليل I. ينتج عن ذلك انخفاض في الحد الأقصى لمعدل ضربات القلب وانخفاض في الحد الأقصى لاستهلاك الأكسجين (VO2max ₎ . لذلك، فإن حاملي الأليل D معرضون لخطر متزايد بنسبة 10% للإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية. علاوة على ذلك، يرتبط الأليل D بزيادة أكبر في نمو البطين الأيسر استجابةً للتدريب مقارنةً بالأليل I. ^{[ 27 ]} من ناحية أخرى، يُظهر حاملو الأليل I عادةً زيادة في الحد الأقصى لمعدل ضربات القلب نتيجةً لانخفاض مستويات إنزيم تحويل الأنجيوتنسين (ACE)، وارتفاع الحد الأقصى لاستهلاك الأكسجين، وبالتالي يُظهرون أداءً مُحسَّنًا في التحمل. ^{[ 27 ]} يُلاحظ وجود الأليل I بتردد متزايد لدى عدائي المسافات الطويلة، والمجدفين، وراكبي الدراجات من النخبة. بينما يُظهر سباحو المسافات القصيرة ترددًا متزايدًا للأليل D، نظرًا لأن رياضتهم تعتمد بشكل أكبر على القوة من التحمل. ^{[ 28 ] [ 29 ]}

تم الإبلاغ عن هذا الإنزيم من قبل ليونارد تي. سكيغز ​​الابن عام 1956. ^{[ 30 ]} تم تحديد التركيب البلوري لإنزيم ACE في خصية الإنسان عام 2002 بواسطة راماناثان ناتيش في مختبر ك. رافي أشاريا بالتعاون مع سيلفا شواغر وإدوارد ستوروك اللذين قاما بتنقية البروتين. ^{[ 15 ]} يتواجد هذا الإنزيم بشكل رئيسي في الشعيرات الدموية للرئتين، ولكنه يوجد أيضًا في الخلايا البطانية والخلايا الظهارية الكلوية . ^{[ 31 ]}

يُعرف ACE أيضًا بالأسماء التالية:

• ثنائي ببتيديل كاربوكسي ببتيداز الأول
• ببتيداز P
• هيدرولاز ثنائي الببتيد
• ببتيديل ثنائي الببتيداز
• إنزيم محول الأنجيوتنسين
• كيناز II
• إنزيم محول الأنجيوتنسين الأول
• كاربوكسي كاتيبسين
• ثنائي ببتيديل كاربوكسي ببتيداز
• إنزيم تحويل الهايبرتنسين ببتيديل ثنائي الببتيداز الأول
• هيدرولاز ثنائي الببتيد الببتيدي
• هيدرولاز ثنائي الببتيد الببتيدي
• ببتيديل ثنائي الببتيداز في الخلايا البطانية
• ببتيديل ثنائي الببتيداز-4
• PDH
• هيدرولاز ثنائي الببتيد الببتيدي
• DCP
• CD143

• مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين
• إنزيم محول الأنجيوتنسين 2 (ACE2)
• رد فعل نقل الدم الخافض للضغط
• نظام الرينين-أنجيوتنسين

• بروتيوبيديا: إنزيم محول الأنجيوتنسين - بنية إنزيم محول الأنجيوتنسين ثلاثية الأبعاد التفاعلية
• إنزيم تحويل الأنجيوتنسين في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
• موقع جينوم ACE البشري وصفحة تفاصيل جين ACE في متصفح جينوم UCSC .