نقص الأكسجة في الورم

📅 آخر تحديث: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 26 صور
الموسوعة الحرة
سدى الورم والمادة خارج الخلوية في حالة نقص الأكسجة

نقص الأكسجين في الورم هو حالة تُحرم فيها خلايا الورم من الأكسجين . مع نمو الورم، يتجاوز نموه بسرعة قدرة إمداده الدموي، تاركًا أجزاءً منه بمناطق يكون فيها تركيز الأكسجين أقل بكثير من الأنسجة السليمة. تنشأ البيئات الدقيقة ناقصة الأكسجين في الأورام الصلبة نتيجة استهلاك الأكسجين المتاح ضمن نطاق 70 إلى 150 ميكرومتر من الأوعية الدموية للورم بواسطة خلايا الورم سريعة التكاثر، مما يحد من كمية الأكسجين المتاحة للانتشار إلى أنسجة الورم. ولدعم النمو والتكاثر المستمر في بيئات نقص الأكسجين الصعبة، وُجد أن الخلايا السرطانية تُغير من استقلابها. علاوة على ذلك، من المعروف أن نقص الأكسجين يُغير سلوك الخلايا ويرتبط بإعادة تشكيل المصفوفة خارج الخلوية وزيادة السلوك الهجري والانتشاري. [ 1 ] [ 2 ]

تغيرات في مسار تحلل الجلوكوز

يؤدي تغيرٌ مُحدد في عملية الأيض، يُعرف تاريخيًا بتأثير واربورغ [ 3 ] ، إلى ارتفاع معدلات تحلل الجلوكوز في كلٍ من الخلايا السرطانية ذات الأكسجين الطبيعي والخلايا السرطانية التي تعاني من نقص الأكسجين . ويُعزز التعبير عن الجينات المسؤولة عن إنزيمات تحلل الجلوكوز ونواقل الجلوكوز بواسطة العديد من الجينات الورمية، بما في ذلك RAS وSRC وMYC. [ 4 ] [ 5 ]

أحدث HIF-1 تغييرات في التعبير الجيني

ينظم عامل HIF تفاعلات الخلايا السرطانية مع المصفوفة خارج الخلوية وعملية التخليق الحيوي للمصفوفة خارج الخلوية

أثناء تطور السرطان، تخضع الخلايا السرطانية لإعادة برمجة أيضية شاملة، ويُعد نقص الأكسجين في الأنسجة سمة بارزة للأورام الصلبة، مما يؤدي إلى تغييرات تكيفية في أيض الخلايا. يُعد عامل نقص الأكسجين القابل للحث-1α (HIF-1α) مُنشطًا رئيسيًا للنسخ الجيني مُنظمًا بالأكسجين، ويلعب دورًا أساسيًا في تكيف الخلايا السرطانية مع نقص الأكسجين عن طريق زيادة نسخ الجينات المستهدفة المرتبطة بالعديد من العمليات البيولوجية، بما في ذلك بقاء الخلية، وتكاثرها، وتكوين الأوعية الدموية ، ومقاومة موت الخلايا المبرمج. وقد لوحظ تعبير كبير عن HIF1α في معظم الأورام الصلبة التي دُرست، والتي تشمل سرطانات المعدة والقولون. [ 6 ]

تشمل الجينات التي يتأثر نسخها بعامل HIF-1α ما يلي: عائلة ناقلات المذاب 2 ( GLUT1 )، والهيكسوكيناز (HK)، وإيزوميراز فوسفوجلوكوز (PGI)، وكيناز فوسفوفركتوكيناز (PFKL)، وألدولاز فركتوز ثنائي الفوسفات (ALDO)، ونازعة هيدروجين جليسرالدهيد-3-فوسفات (GAPDH)، وكيناز فوسفوجليسيرات (PGK)، وميوتيز فوسفوجليسيرات (PGM)، وإينولاز 1 (ENOA)، وكيناز بيروفات (PK)، وكيناز نازعة هيدروجين بيروفات ، والإنزيم المتماثل 1 (PDK1)، ونازعة هيدروجين اللاكتات A (LDH-A). [ 7 ]

بالإضافة إلى التغيرات في تركيز الأكسجين المرتبطة بالبيئات الدقيقة ناقصة الأكسجين، تؤثر تدرجات تركيز الجلوكوز الموجودة في الأورام أيضًا على معدل تحلل الجلوكوز الهوائي واللاهوائي. عنصر الاستجابة للكربوهيدرات (ChoRE) مسؤول عن تنظيم التعبير الجيني لإنزيمات تحلل الجلوكوز استجابةً لتغير تركيز الجلوكوز من خلال تفاعل ارتباط عند نفس التسلسل المتفق عليه لـ HIF-1. يؤدي تفاعل HIF-1 وChoRE مع تسلسل الحمض النووي 5'-RCGTG-3' إلى زيادة التعبير عن الجينات المذكورة أعلاه. [ 8 ]

التعبير عن ناقل GLUT1

ناقل الجلوكوز GLUT1

يُعدّ GLUT1 أحد أفراد عائلة ناقلات GLUT، التي تضم 14 ناقلًا للهكسوز، وهي مسؤولة عن تسهيل نقل سكريات الهكسوز وفقًا لتدرج التركيز. يُعتبر GLUT1 الأكثر وفرةً في التعبير ضمن هذه العائلة، ويُعتقد أنه يحافظ على النقل الأساسي للجلوكوز في جميع أنواع الخلايا تقريبًا. وقد أظهرت الدراسات ارتفاع مستويات GLUT1 استجابةً لنقص الأكسجين، مع حدوث تغييرات على مستوى كلٍّ من الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) والبروتين. [ 9 ] علاوةً على ذلك، فقد ثبت ازدياد نقل GLUT1 في ظل هذه الظروف. وبدوره في نقل السكريات من البيئة خارج الخلوية إلى البيئة داخل الخلوية، يُمكن أن يُساهم GLUT1، إلى جانب أفراد آخرين من عائلة GLUT، في تنظيم معدل استقلاب الجلوكوز الخلوي. في حالة الأورام التي تعاني من نقص الأكسجين، يؤدي ارتفاع مستوى GLUT1 إلى زيادة تدفق الجلوكوز إلى داخل الخلايا، مما يسمح بمعدل أعلى لتحلل الجلوكوز، وبالتالي زيادة مخاطر انتشار السرطان (كما هو موضح أدناه). [ 10 ]

التعبير عن هيكسوكيناز 2

إنزيم الهيكسوكيناز (HK) هو الإنزيم الأول في مسار تحلل الجلوكوز، حيث يحول الجلوكوز إلى جلوكوز-6-فوسفات عبر عملية فسفرة تعتمد على الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP). يُعد تفاعل الهيكسوكيناز ضروريًا لاستمرار عملية تحلل الجلوكوز، إذ يُنشّط الجلوكوز للخطوات اللاحقة. في الأورام التي تعاني من نقص الأكسجين، يزداد مستوى الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) للهيكسوكيناز بشكل ملحوظ، وكذلك مستويات البروتين. [ 11 ] يسمح ازدياد التعبير عن الهيكسوكيناز 2، والذي يصل في بعض الحالات إلى عشرة أضعاف تقريبًا، بزيادة تدفق الجلوكوز عبر مسار تحلل الجلوكوز نتيجةً لزيادة امتصاصه بواسطة ناقل الجلوكوز 1 (GLUT1). [ 12 ]

د - الجلوكوزيتم تنظيم التعبير عن الهيكسوكيناز بشكل تصاعدي بواسطة HIF-1ألفا- د -جلوكوز 6-فوسفات
 
ATPADP
PO 3- 4H 2 O
 
 جلوكوز 6-فوسفاتاز

التعبير عن إنزيم فوسفوجلوكوز إيزوميراز

إنزيم فوسفوجلوكوز إيزوميراز (PGI) هو إنزيم سيتوبلازمي أساسي يلعب دورًا في كلٍ من مساري تحلل الجلوكوز وتكوين الجلوكوز . وهو مسؤول عن تحفيز التحويل المتبادل بين جلوكوز 6-فوسفات وفركتوز 6-فوسفات. خارج الخلية، يُعرف PGI بأنه عامل حركي ذاتي الإفراز (AMF) يحفز وظائف التكاثر الخلوي والحركة والتمايز، بالإضافة إلى تطور الأورام وانتشارها. [ 13 ] يؤدي تنشيط PGI من خلال الآليات المقترحة المحفزة بواسطة HIF-1 إلى زيادة تحويل جلوكوز 6-فوسفات إلى فركتوز 6-فوسفات، كما يساهم في حركة الخلايا وغزوها أثناء انتشار السرطان.

ألفا- د - جلوكوز 6-فوسفاتيتم تنظيم التعبير عن إنزيم فوسفوجلوكوز إيزوميراز بواسطة HIF-1β- D- فركتوز 6-فوسفات
 
 
 إنزيم فوسفوجلوكوز إيزوميراز

التعبير عن 6-فوسفوفروكتو-2-كيناز/فركتوز 2،6-بيسفوسفاتاز

المسار التنظيمي لـ PFK-1 بواسطة فركتوز-2،6-ثنائي الفوسفات

تنتمي إنزيمات 6-فوسفوفروكتو-2-كيناز/فركتوز 2،6-بيسفوسفاتاز (PFKFBs) إلى عائلة من الإنزيمات ثنائية الوظيفة المعتمدة على الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP)، والمسؤولة عن تنظيم مستوى وسيط تحلل الجلوكوز، فركتوز-1،6-بيسفوسفات. يؤدي التعبير عن هذه الإنزيمات (PFK-2/FBPase-2) المحفز بواسطة HIF-1 إلى تغيير توازن فركتوز-2،6-بيسفوسفات، الذي يلعب دورًا هامًا كمنشط ألوستيري لإنزيم فوسفوفروكتوكيناز 1 (PFK-1). يُعد PFK-1 إنزيمًا يتحكم في إحدى أهم خطوات تحلل الجلوكوز. كما يتم تنظيم PFK-1 أيضًا من خلال حالة الطاقة الخلوية نتيجة لتأثير ATP المثبط. يؤدي ارتفاع مستويات فركتوز-2،6-ثنائي الفوسفات في الخلايا السرطانية، نتيجةً لتعبير HIF-1 عن PFK-2/FBPase-2، إلى تنشيط PFK-1، مما يسمح بزيادة تدفق الجلوكوز في عملية التحلل السكري، وتحويل فركتوز-6-فوسفات إلى فركتوز-1،6-ثنائي الفوسفات. ويُمكّن التنظيم التغايري لعملية التحلل السكري بواسطة فركتوز-2،6-ثنائي الفوسفات الخلايا السرطانية من الحفاظ على توازن التحلل السكري بما يتناسب مع احتياجاتها من الطاقة الحيوية والتخليق الحيوي. [ 14 ]

β- D- فركتوز 6-فوسفات ( F6P )يتم تنظيم التعبير عن فوسفوفروكتوكيناز ( PFK-1 ) بشكل تصاعدي بواسطة HIF-1β- D- فركتوز 1,6-ثنائي الفوسفات ( F1,6BP )
 
ATPH + + ADP

التعبير عن إنزيم ألدولاز فركتوز-1،6-ثنائي الفوسفات

ينتمي إنزيم ألدولاز فركتوز-1،6-ثنائي الفوسفات (ALDO) إلى عائلة تشمل ألدولاز A وB وC. يتميز هذا الإنزيم، الذي يُعد فريدًا في عملية تحلل الجلوكوز، بقدرته على شطر فركتوز-1،6-ثنائي الفوسفات إلى جزيئين ثلاثي الكربون، هما جليسرالدهيد-3-فوسفات (GAP) وثنائي هيدروكسي أسيتون فوسفات (DHAP). مع التعبير عن ألدولاز A بوساطة HIF-1 في ظل ظروف نقص الأكسجين، يزداد تحفيز فركتوز-2،6-ثنائي الفوسفات إلى جليسرالدهيد-3-فوسفات وثنائي هيدروكسي أسيتون فوسفات، مما يؤدي إلى زيادة تدفق الجلوكوز في عملية تحلل الجلوكوز. [ 15 ]

β- D- فركتوز 1,6-ثنائي الفوسفات ( F1,6BP )يتم تنظيم التعبير عن إنزيم ألدولاز فركتوز-1،6-ثنائي الفوسفات بواسطة HIF-1D- جليسرالدهيد 3- فوسفات ( GADP )ثنائي هيدروكسي أسيتون الفوسفات ( DHAP )
+

التعبير عن إنزيم جليسرالدهيد-3-فوسفات ديهيدروجينيز

يُعدّ إنزيم غليسيرالدهيد-3-فوسفات ديهيدروجينيز (GAPDH)، وهو أحد إنزيمات تحلل الجلوكوز، مسؤولاً عن التحويل التأكسدي لغليسيرالدهيد-3-فوسفات (GADP) إلى 1،3-بيسفوسفوجليسيرات (1،3BPG). ويبلغ التعبير عن إنزيم غليسيرالدهيد-3-فوسفات ديهيدروجينيز ذروته (4-5 أضعاف) بعد التعرض لنقص الأكسجين لمدة 24 ساعة تقريبًا في خلايا البطانة الوعائية. [ 16 ] وقد طُرحت نماذج مختلفة لتفسير آليات تنشيط إنزيم غليسيرالدهيد-3-فوسفات ديهيدروجينيز بدقة.

جليسرالدهيد 3-فوسفات ( GADP )يتم تنظيم التعبير عن إنزيم جليسرالدهيد فوسفات ديهيدروجينيز بواسطة HIF-1D - 1,3-بيسفوسفوجليسيرات ( 1,3BPG )
 
NAD + + Pi​NADH + H +
  

التعبير عن كيناز الفوسفوجليسيرات 1

أظهرت الدراسات أن نقص الأكسجين يحفز تراكم mRNA لإنزيم فوسفوجليسيرات كيناز 1 (PGK-1) بمقدار عشرة أضعاف في خلايا ورم الكبد الفأري (Hepa 1c1c7). يُعد إنزيم فوسفوجليسيرات كيناز 1 إنزيمًا يُشارك في تحويل 1،3-ثنائي فوسفوجليسيرات (1،3-BPG) إلى 3-فوسفوجليسيرات (3-PG)، مما يؤدي إلى إنتاج ATP من ADP. يُعتقد أن تحفيز التعبير الجيني بواسطة HIF-1 يعتمد على وجود ناقل مستقبلات الهيدروكربونات العطرية النووي (ARNT1). يُعتقد أن المنطقة الطرفية N لـ ARNT1 وHIF-1 يعملان معًا لتحفيز نسخ جين فوسفوجليسيرات كيناز 1. [ 17 ]

1,3-بيسفوسفوجليسيرات ( 1,3-BPG )يتم تنظيم التعبير عن فوسفوجليسيرات كيناز بواسطة HIF-13-فوسفوجليسيرات ( 3-PG )
 
ADPATP
  
 
 كيناز الفوسفوجليسيرات

التعبير عن إنزيم فوسفوجليسيرات ميوتيز

إنزيم فوسفوجليسيرات ميوتيز ب (PGM-B) هو أحد إنزيمات التحلل السكري المسؤولة عن تحويل 3-فوسفوجليسيرات (3PG) إلى 2-فوسفوجليسيرات (2PG). وقد أظهرت الأبحاث التي عُرِّضت فيها خلايا ليفية رئوية جنينية من الفئران لظروف نقص الأكسجين، زيادةً في مستويات البروتين والحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) بمقدار ضعفين إلى ثلاثة أضعاف. ويبدو أن هذه الزيادة في المستويات تُنظَّم على مستوى النسخ، كما هو الحال مع العديد من إنزيمات التحلل السكري الأخرى. وقد لوحظت أعلى زيادة في التنظيم بعد 16 ساعة، مما يدعم دوره في المساهمة في زيادة تدفق التحلل السكري لتكيف الخلايا مع نقص الأكسجين. [ 18 ]

3-فوسفوجليسيرات ( 3PG )يتم تنظيم التعبير عن إنزيم فوسفوجليسيرات ميوتيز بواسطة HIF-12-فوسفوجليسيرات ( 2PG )
 

التعبير عن إنولاز 1

إن إنولاز 1، المعروف أيضًا باسم ألفا-إنولاز، يُشفّر بواسطة جين ENOA، وهو مسؤول عن تحويل 2-فوسفوجليسيرات إلى فوسفينول بيروفات في مسار تحلل الجلوكوز. قد يكون كل من فرط التعبير عن إنولاز 1 وتعديلاته ما بعد الترجمة ذا قيمة في التشخيص والتنبؤ بمآل السرطان. على الرغم من أن الأدوار الدقيقة للتعديلات ما بعد الترجمة لم تُحدد بشكل كامل، إلا أن هناك أنماطًا بين أنواع معينة من الخلايا السرطانية تشير إلى أنها قد يكون لها تأثير مهم على الوظيفة والموقع والاستمناع. [ 19 ] إلى جانب دوره في تعزيز تدفق تحلل الجلوكوز وإنتاج الطاقة اللاهوائية، فقد ثبت أنه يحفز استجابة مناعية خلطية وخلوية محددة. على جميع المستويات، قد يكون لفرط التعبير عن إنولاز 1 الناتج عن نقص الأكسجين أدوار مهمة في الأورام التي تعاني من نقص الأكسجين، بما في ذلك الزيادة المباشرة في التنفس اللاهوائي.

2-فوسفوجليسيرات ( 2PG )يتم تنظيم التعبير عن إنولاز 1 بواسطة HIF-1فوسفينول بيروفات ( PEP )
 
H 2 O
 
 
 إنولاز 1

التعبير عن إنزيم بيروفات كيناز

يوجد إنزيم بيروفات كيناز M، الذي يُنشَّط بواسطة HIF-1، بأشكال متعددة تُعرف باسم PKM1 وPKM2. وقد ثبت أن هذا الإنزيم يحوّل الفوسفينول بيروفات إلى بيروفات، مُكَوِّنًا ATP من ADP. إلى جانب فوسفوفركتوكيناز 1، يُنشَّط إنزيم بيروفات كيناز أيضًا بشكل غير مباشر بواسطة فركتوز-2،6-ثنائي الفوسفات. في الخلايا السرطانية، ثبت أن بيروفات كيناز M2 يتفاعل مباشرةً مع HIF-1α، مما يُعزز ارتباط HIF-1 واستقطاب p300 إلى عناصر الاستجابة لنقص الأكسجين. تؤدي حلقة التغذية الراجعة الإيجابية هذه إلى تنشيط HIF-1 وتأثير مُضخَّم على استقلاب الجلوكوز. [ 20 ]

يُعتبر إنزيم بيروفات كيناز M2 المنظم الرئيسي لعمليات الأيض في السرطان، حيث يلعب دورًا في آليات التغذية الراجعة المتوازية، والتغذية الأمامية، والتغذية الراجعة الإيجابية والسلبية. لا يتجاوز الاختلاف الجيني بين إنزيمي بيروفات كيناز M1 وM2 اثنين وعشرين حمضًا أمينيًا من أصل 531، وهو ما يُحدث فرقًا كبيرًا. يخضع نشاط إنزيم بيروفات كيناز M2 الأيضي لتنظيم ما بعد الترجمة، بما في ذلك الأسيتلة، والأكسدة، والفسفرة، والهيدروكسيل، والسومويليشن. تُؤدي هذه التعديلات المختلفة إلى تحول الإنزيم من شكله الرباعي النشط أيضيًا إلى شكله الأحادي غير النشط. وقد ثبت أن كلاً من كيناز الإشارة الخارجية المنظم 2 (ERK2) المُنشط بواسطة مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) وكيناز البروتين المرتبط بالموت يرتبطان بإنزيم بيروفات كيناز M2 ويُفسفرانه مباشرةً، مما يؤدي إلى زيادة نشاطه في مسار تحلل الجلوكوز. [ 21 ] في ظروف نقص الأكسجين الموجودة في الورم الصلب، يلعب إنزيم بيروفات كيناز M2 دورًا كبيرًا في تعزيز إنتاج الطاقة اللاهوائية.

فوسفينول بيروفات ( PEP )يتم تنظيم التعبير عن إنزيم بيروفات كيناز بواسطة HIF-1البيروفات ( Pyr )
 
ADP + H +ATP

التعبير عن كيناز نازعة هيدروجين البيروفات

تظهر المناطق المحيطة بمواقع الفسفرة على إنزيم نازع هيدروجين البيروفات باللون الأحمر. وتؤدي فسفرة هذه المواقع بواسطة كيناز نازع هيدروجين البيروفات إلى انخفاض نشاط نازع الهيدروجين.

يتبع إنزيم نازع هيدروجين البيروفات مسار تحلل الجلوكوز مباشرةً، وهو المسؤول عن تحويل البيروفات إلى أسيتيل مرافق الإنزيم-أ الذي يدخل في دورة حمض الستريك. على الرغم من أن دورة حمض الستريك لا تتطلب الأكسجين بشكل مباشر، إلا أنها تتطلب إعادة تدوير NADH إلى NAD+ كما تفعل سلسلة نقل الإلكترون في الظروف الهوائية. في الظروف اللاهوائية، كما هو الحال في الأورام ناقصة الأكسجين، تُنتج دورة حمض الستريك كمية ضئيلة من ATP بسبب نقص وظيفة سلسلة نقل الإلكترون. ولتوجيه البيروفات الناتج عن تحلل الجلوكوز بعيدًا عن دورة حمض الستريك، يتم التعبير المفرط عن كيناز نازع هيدروجين البيروفات استجابةً لنقص الأكسجين. لا يُعد كيناز نازع هيدروجين البيروفات إنزيمًا لتحلل الجلوكوز، بل هو أقرب إلى منظم لتحلل الجلوكوز. تُعدّ كينازات نازعة هيدروجين البيروفات، التي يتم تنشيطها نسخياً بواسطة HIF-1 في ظروف نقص الأكسجين، مسؤولة عن فسفرة الوحدة الفرعية E1 لنازعة هيدروجين البيروفات، مما يؤدي في النهاية إلى تثبيط وظيفتها. [ 22 ] ومن خلال تثبيط هذا المسار المحدد، يتم توجيه نواتج تحلل الجلوكوز بعيداً عن دورة حمض الستريك الميتوكوندرية ونحو نازعة هيدروجين اللاكتات. [ 23 ]

التعبير عن نازعة هيدروجين اللاكتات

يتزامن تنشيط إنزيم نازعة هيدروجين اللاكتات A (LDH-A) مع تعطيل إنزيم نازعة هيدروجين البيروفات بواسطة كيناز نازعة هيدروجين البيروفات. ويؤدي تعطيل إنزيم نازعة هيدروجين البيروفات لاحقًا، عقب فسفرة إنزيم نازعة هيدروجين اللاكتات A وزيادة تعبيره، إلى تحويل مسار البيروفات بعيدًا عن دورة حمض الستريك في الميتوكوندريا. يُلاحظ ارتفاع مستويات إنزيم نازعة هيدروجين اللاكتات A في العديد من أنواع الأورام، وقد رُبط هذا الارتفاع بتشخيص سيئ وزيادة احتمالية الانتشار [ 24 ]. يثير ارتفاع إنتاج اللاكتات تساؤلًا حول ما إذا كان للاكتات تأثير على السلوك العدواني الذي تُظهره الأورام ناقصة الأكسجين.

البيروفاتيتم تنظيم التعبير عن نازعة هيدروجين اللاكتات بشكل تصاعدي بواسطة HIF-1اللاكتات
 
NADHNAD+
  
 
 نازعة هيدروجين اللاكتات

نظرة عامة على التغيرات والنتائج المتعلقة بعملية تحلل الجلوكوز

نظرة عامة على تأثير HIF-1 على التعبير عن إنزيمات تحلل الجلوكوز

يُلاحظ ارتفاع في التعبير عن جميع إنزيمات تحلل الجلوكوز تقريبًا في حالات الأورام التي تعاني من نقص الأكسجين. ويتوسط عامل HIF-1 هذا الارتفاع في التعبير عن هذه البروتينات، مما يُغير عملية الأيض الخلوي الطبيعية تمامًا. ومع انخفاض معدل أكسدة الميتوكوندريا، يبدأ اللاكتات والبروتونات بالتراكم. ويُعد ارتفاع مستويات تحلل الجلوكوز وإنتاج اللاكتات، كما هو موضح في خلايا الأورام التي تعاني من نقص الأكسجين، سمة مميزة للخلايا السرطانية حتى في وجود الأكسجين.

للتخفيف من حموضة الخلايا السرطانية ، يبدو أن إنزيمات الأنهيدراز الكربوني تُعبَّر عنها بكثرة مرة أخرى بعد تنشيط عامل HIF-1. تحفز هذه الإنزيمات عملية الإماهة العكسية لثاني أكسيد الكربون إلى بيكربونات وبروتونات. كما أنها تساعد في تحمض البيئة خارج الخلوية والحفاظ على بيئة قلوية طفيفة داخل الخلايا، مما يساهم في بقاء الخلايا السرطانية. [ 25 ] يُفرز اللاكتات من الخلايا السرطانية ناقصة الأكسجين إلى البيئة المحيطة بواسطة الأنهيدراز الكربوني 9 ومبادل الصوديوم-الهيدروجين 1 MCT4. يُعتقد أن الخلايا السرطانية الهوائية المحلية تمتص هذا اللاكتات، مما يُشكل تكافلًا أيضيًا. [ 26 ]

اللاكتات والسرطان

بنية حمض اللاكتيك

من المتعارف عليه أن الخلايا السرطانية (سواء في ظروف نقص الأكسجين أو في الظروف الطبيعية ) تُنتج كميات كبيرة من اللاكتات نتيجةً لتحول أيضي كبير من الفسفرة التأكسدية إلى تحلل الجلوكوز المُعدَّل. تُسهم المستويات العالية من اللاكتات المُفرَزة في إفلات الخلايا السرطانية من الجهاز المناعي. تستخدم الخلايا التائية المُنشَّطة تحلل الجلوكوز كمصدر للطاقة، وبالتالي يجب عليها تنظيم مستويات اللاكتات لديها. يتم ذلك تقليديًا عن طريق الإفراز، ولكن في بيئة غنية باللاكتات، لا تستطيع الخلايا المناعية التخلص من اللاكتات لديها بسبب تدرج التركيز. يُعتقد أن الكريات البيضاء قد تُصاب بالاختناق بسبب اللاكتات، كما أن انخفاض الرقم الهيدروجيني خارج الخلية قد يُقلل من وظيفة الخلايا التائية السامة. [ 27 ]

في الخلايا البطانية، ثبت أيضًا أن اللاكتات يحفز إنتاج عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF)، مما يؤدي إلى زيادة هجرة الخلايا نتيجة لتكوين الأوعية الدموية الناجم عن اللاكتات [ 28 ]. كما كشفت دراسات حديثة أن امتصاص اللاكتات بواسطة MCT-1 في الخلايا البطانية يحفز تنشيط NF-κB، وبالتالي زيادة التعبير عن IL-8. وكان إطلاق اللاكتات من الخلايا السرطانية عبر MCT-4 كافيًا لتحفيز تكوين الأوعية الدموية ونمو الورم من خلال آلية تعتمد على IL-8.

أظهرت اللاكتات قدرتها على زيادة إنتاج حمض الهيالورونيك، مما يؤدي إلى ارتفاع مستوى التعبير عن CD44. حمض الهيالورونيك هو بوليمر جليكوزامينوجليكان بالغ الأهمية للحفاظ على سلامة المصفوفة خارج الخلوية وتنظيم التفاعلات بين الخلايا. يرتبط حمض الهيالورونيك بأسطح الخلايا بواسطة CD44، الذي يرتكز بدوره في حويصلات دهنية غنية بالكافولين. يُسهّل كل من Hyal2 وHyal1 عملية انشطار حمض الهيالورونيك وتحلله اللاحق، على التوالي. [ 29 ] تؤدي المستويات المرتفعة من حمض الهيالورونيك المحيطة بالأورام السرطانية إلى تعزيز نمو الخلايا وحركتها. وقد تم تحديد عنصر استجابة حساس للاكتات لجينات في الخلايا الليفية تشارك في استقلاب حمض الهيالورونيك.

وأخيرًا، تجدر الإشارة إلى أن تركيزات اللاكتات ترتبط ارتباطًا إيجابيًا بمقاومة الإشعاع . تعتمد العديد من علاجات السرطان، بما في ذلك الإشعاع المؤين والعديد من العلاجات الكيميائية، على الإفراط في إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية لإحداث عدم استقرار جيني. قد تعمل اللاكتات، كمضاد للأكسدة، على خفض مستويات أنواع الأكسجين التفاعلية، مما يعزز مقاومة الإشعاع والعلاج الكيميائي. [ 30 ]

البيئة الدقيقة الحمضية والانتشار السرطاني

يُعتقد أن انخفاض درجة الحموضة في الأورام ناقصة الأكسجين، نتيجةً لارتفاع مستويات حمض اللاكتيك، يُعزز غزو الخلايا السرطانية عن طريق تدمير الأنسجة غير السرطانية المجاورة. [ 31 ] يقوم إنزيم الأنهيدراز الكربوني 9، المسؤول عن الحفاظ على درجة حموضة قلوية طفيفة داخل الخلايا، بذلك عن طريق إزالة الكربونات من الفراغ خارج الخلوي، مما يؤدي إلى زيادة حموضة البيئة المحيطة بالخلايا. علاوة على ذلك، يُساهم ضخ البروتونات من خلايا الورم ناقصة الأكسجين في خفض درجة الحموضة المحيطة. من جانب آخر، وكما ذُكر بإيجاز سابقًا، تُعزز وظيفة الإفراز الذاتي لإنزيم فوسفوجلوكوز إيزوميراز حركة الخلايا وانتشارها.

التكافل الأيضي

رسم تخطيطي يوضح التكافل الأيضي الذي يتشكل بين خلايا الورم ناقصة الأكسجين وخلايا الورم ذات الأكسجين الطبيعي

مع استهلاك خلايا الورم ناقصة الأكسجين كميات كبيرة من الجلوكوز للحفاظ على توازن الطاقة ، وجد الورم طريقةً لاستخدام موارده بأقصى كفاءة. يُنقل اللاكتات، وهو الناتج النهائي لعملية تحلل الجلوكوز في الأورام ناقصة الأكسجين، خارج الخلية ناقصة الأكسجين بواسطة ناقل أحادي الكربوكسيلات 4 (MCT4)، وهو ناقل يُحفز بنقص الأكسجين. ثم يُمتص اللاكتات الحر في الفضاء خارج الخلوي بواسطة ناقل أحادي الكربوكسيلات 1 (MCT1)، وهو ناقل لا يُحفز بنقص الأكسجين ويوجد على سطح الخلايا الهوائية. يسمح هذا الناقل لخلايا السرطان الهوائية بامتصاص اللاكتات بكفاءة، وتحويله مرة أخرى إلى بيروفات من خلال التعبير المعتمد على الأكسجين لإنزيم نازعة هيدروجين اللاكتات B (LDH-B)، واستخدامه كمصدر للطاقة. هذا يُحرر هذه الخلايا من الحاجة إلى كميات كبيرة من الجلوكوز، مما يسمح للخلايا ناقصة الأكسجين بامتصاص غالبية الموارد المتاحة.

أظهرت الخلايا السرطانية قدرةً ملحوظةً على التكيف مع التغيرات الإقليمية في توافر الأكسجين. إذ تُظهر هذه الخلايا قدرةً على أن تكون ناقصة الأكسجين في وقتٍ ما، ثم هوائية في وقتٍ آخر. [ 32 ] وهذا يدل على تغيرات دورية في الأكسجة، مما يشير إلى تنظيم ديناميكي للتوازن الأيضي بين حالتي إنتاج اللاكتات واستهلاكه.

مسار فوسفات البنتوز

لمواجهة متطلبات النمو السريع للأورام، يجب على الورم إيجاد طرق لدعم تكوين خلية ابنة كاملة في ظل نقص الإمدادات الغذائية. يجب عليه تنسيق إنتاج السلائف اللازمة لتخليق الجزيئات الكبيرة، بالإضافة إلى الحفاظ على الطاقة الحيوية الخلوية دون الإضرار بنمو الخلايا وتكاثرها وبقائها. إحدى طرق تحقيق ذلك هي تحويل نواتج تحلل الجلوكوز، مثل جلوكوز-6-فوسفات، إلى مسار فوسفات البنتوز لإنتاج ريبوز-5-فوسفات وNADPH. يعمل ريبوز-5-فوسفات كوسيط لإنتاج النيوكليوتيدات، مما يوفر صلة بين تحلل الجلوكوز وتخليق النيوكليوتيدات في خلايا الورم التي تعاني من نقص الأكسجين. في الحالات التي يظل فيها تحلل الجلوكوز نشطًا للغاية في ظل ظروف الأكسجين الطبيعية، يعمل NADPH كوسيط للتفاعلات المضادة للأكسدة لحماية الخلايا من التلف التأكسدي. [ 33 ]

علاجات السرطان ونقص الأكسجة في الورم

العلاج الإشعاعي

يؤثر وجود الأكسجين أو غيابه تأثيرًا كبيرًا على الإشعاع المؤين، مما يؤدي إلى موت الخلايا السرطانية والخلايا السليمة. [ 34 ] يُعرف هذا بتأثير الأكسجين . في ظل ظروف نقص الأكسجين، ثبت أن الخلايا تكتسب مقاومة للإشعاع عبر آليات وسيطة بواسطة HIF-1. وللتغلب على هذه المشكلة، طور أخصائيو علاج الأورام بالإشعاع أدوات وأساليب فعالة، مثل العلاج الإشعاعي المعدل الشدة المتكامل المتزامن (SIB-IMRT)، الذي يُتيح إيصال جرعة مُعززة من الإشعاع إلى أجزاء صغيرة مستهدفة في الورم الخبيث، بالإضافة إلى السموم الخلوية/الأدوية الانتقائية لنقص الأكسجين، ومثبطات HIF-1. [ 35 ] علاوة على ذلك، يُمكن علاج الورم الذي يعاني من نقص الأكسجين باستخدام العلاج بشعاع الأيونات، وخاصةً أيونات الكربون. [ 36 ] ولأن الضرر الناتج عن الأيونات مباشر، فإن نسبة تعزيز الأكسجين (OER ) تساوي 1، وبالتالي فإن تأثير الأكسجين غير مهم.

يُعدّ إجراء "تحديد الجرعة الإشعاعية" أحد أهمّ أساليب التدخل العلاجي لعلاج نقص الأكسجين، حيث يتمّ فيه توجيه جرعة إشعاعية أعلى إلى المناطق الفرعية من الورم التي تعاني من نقص الأكسجين. [ 37 ] مع ذلك، يُمثّل نقص الطرق المُطبّقة سريريًا للكشف عن نقص الأكسجين في الورم أحد أبرز التحديات. [ 38 ] وبناءً على ذلك، فقد خضع تقييم طرق الكشف غير الجراحية عن نقص الأكسجين، مثل التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) والتصوير بالرنين المغناطيسي (MRI)، لبحوث مكثفة لسنوات عديدة. يُعدّ التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) الطريقة المُفضّلة في الاستخدام السريري، [ 39 ] وتُعدّ المواد المُشعّة الأكثر دراسةً في التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) لتصوير نقص الأكسجين في الورم هي 18F- FMISO و 18F-EF5 و18F-FAZA و18F-HX4. [ 40 ] ويجري حاليًا تقييم جدوى تحديد الجرعة الإشعاعية باستخدام التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) للكشف عن نقص الأكسجين في عدد من التجارب السريرية التدخلية. [ 41 ] [ 42 ]

خيارات علاجية أخرى

تلعب الأدوية الأولية المختزلة بيولوجيًا دورًا هامًا في علاج هذا النوع من الخلايا، إذ يمكنها قتل خلايا الورم التي تعاني من نقص الأكسجين بشكل انتقائي، وذلك بفضل قدرتها على التنشيط بواسطة نقص الأكسجين . ومن أمثلة هذه الأدوية: تيرابازامين وإيفوفوسفاميد . وقد كان الدكتور إل إتش غراي رائدًا في دراسة الأورام في مثل هذه الظروف .

استهداف نقص الأكسجين في الورم للتغلب على النقائل السرطانية

أظهرت العديد من الدراسات وجود ارتباط بين نقص الأكسجين في الورم وانتشار النقائل السرطانية. [ 43 ] [ 44 ]

تطوير الأدوية

اتُّبعت عدة مناهج لمعالجة نقص الأكسجين في الأورام. حاولت بعض الشركات تطوير أدوية تُفعَّل في بيئات منخفضة الأكسجين (مثل نوفاسيا، وبروأكتا، وكونفيرت فارماسوتيكالز، وثريشولد فارماسوتيكالز)، بينما تسعى شركات أخرى حاليًا إلى تقليل نقص الأكسجين في الأورام (مثل ديفيوجن فارماسوتيكالز، ونوفوكس فارما). [ 45 ]

سعت عدة شركات إلى تطوير أدوية تُفعَّل في بيئات نقص الأكسجين. تستهدف هذه الأدوية المرشحة مستويات نقص الأكسجين الشائعة في الأورام، ولكنها نادرة في الأنسجة الطبيعية. عادةً ما تتجنب مناطق نقص الأكسجين في الأورام عوامل العلاج الكيميائي التقليدية، مما يُسهم في النهاية في انتكاس المرض. وقد أظهرت الدراسات أن نقص الأكسجين يرتبط بتشخيص أسوأ، مما يجعله عاملاً حاسماً في تطور السرطان والاستجابة للعلاج [ 43 ] . تُلخص العديد من المقالات المراجعة الوضع الحالي للسموم الخلوية المُفعَّلة بنقص الأكسجين ( الأدوية الأولية المُفعَّلة بنقص الأكسجين ) [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] . من بين الشركات التي جربت أدوية تُفعَّل في بيئات نقص الأكسجين: نوفاسيا، وبروأكتا، وكونفيرت فارماسوتيكالز، وثريشولد فارماسوتيكالز [ 45 ] . أوقفت نوفاسيا تطوير دوائها المُفعَّل بنقص الأكسجين [ 49 ] . فشل دواء بروأكتا، PR610، في المرحلة الأولى من التجارب السريرية بسبب سميته. [ 50 ] أوقفت شركة Threshold Pharmaceuticals إنتاج الدواء الأولي المنشط بنقص الأكسجين، TH-302، بعد فشل تجارب المرحلة الثالثة في إظهار تحسن ذي دلالة إحصائية في معدل البقاء على قيد الحياة بشكل عام. [ 51 ]

اعتبارًا من عام 2025، يبدو أن دواء CP506 من شركة Convert Pharmaceuticals، وهو عامل ألكلة الحمض النووي، [ 52 ] هو الدواء الأولي الوحيد الذي يتم تنشيطه بنقص الأكسجين والذي يخضع حاليًا لتجارب سريرية. [ 45 ]

يعمل النياسيناميد ، وهو الشكل النشط لفيتامين ب 3 ، كعامل مُحسِّن للاستجابة للعلاج الكيميائي والإشعاعي عن طريق تعزيز تدفق الدم إلى الورم، مما يقلل من نقص الأكسجين فيه. كما يثبط النياسيناميد إنزيمات بوليميراز عديد (أدينوزين ثنائي الفوسفات-ريبوز) (PARP-1)، وهي إنزيمات تُشارك في إعادة ربط فواصل الحمض النووي الناتجة عن الإشعاع أو العلاج الكيميائي. [ 53 ] وحتى أغسطس 2016، لم تكن هناك أي تجارب سريرية جارية لهذا الغرض.

يُعدّ استخدام مُركّب مُعزّز لانتشار الأكسجين لإعادة أكسجة المناطق المُصابة بنقص الأكسجين في الأورام نهجًا آخر لعلاج نقص الأكسجين في الأورام. وقد اختبرت شركة "ديفيوجن فارماسوتيكالز" ، المُطوّرة لمُركّبات مُعزّزة لانتشار الأكسجين، مُركّبها الرائد، كروستينات الصوديوم العابر (TSC)، في تجربة سريرية من المرحلة الثانية على 59 مريضًا تم تشخيص إصابتهم حديثًا بالورم الأرومي الدبقي مُتعدد الأشكال . [ 54 ] أظهرت نتائج المرحلة الثانية أن 36% من المرضى الذين تلقوا الجرعة الكاملة من TSC كانوا على قيد الحياة لمدة عامين، مُقارنةً بنسب البقاء على قيد الحياة التاريخية التي تراوحت بين 27% و30% للعلاج القياسي. [ 55 ] كانت نقطة النهاية الرئيسية للتجربة هي البقاء على قيد الحياة لمدة عامين، وليس البقاء على قيد الحياة بشكل عام. [ 54 ]

دواء آخر قيد التطوير مصمم للحد من نقص الأكسجين في الأورام هو NVX-108 من شركة NuvOx Pharma. يتكون NVX-108 من مركب بيرفلوروكربون ، دوديكافلوروبنتان (DDFPe). يُحقن NVX-108 وريديًا، ويتدفق عبر الرئتين حاملاً الأكسجين، ثم ينتقل عبر الشرايين ليطلق الأكسجين في الأنسجة التي تعاني من نقص الأكسجين. تجري حاليًا تجربة سريرية من المرحلة الأولى/الثانية لعلاج مرضى الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال حديثي التشخيص. [ 56 ] وقد أظهرت النتائج الأولية تحسنًا في نقص الأكسجين في الورم، ولا تزال التجربة مستمرة. [ 57 ]

يتمثل أحد الأساليب الأخرى لاستهداف نقص الأكسجين في استخدام جسيمات نانوية مغلفة أو محملة بجزيئات استهدافية محددة. على الرغم من أن مسار حمض الهيالورونيك CD44 لاستهداف السرطان وانتشاره قد دُرِسَ سابقًا، فقد أثبت المصطفى وزملاؤه أن استهداف مستقبلات CD44 بجسيمات نانوية مغلفة بحمض الهيالورونيك يقلل من مقاومة دواء دوكسوروبيسين مقارنةً بالدواء الحر والجسيمات النانوية غير المستهدفة. مع ذلك، ينبغي إجراء المزيد من الأبحاث قبل السريرية باستخدام نماذج نقص الأكسجين في المختبر وفي الجسم الحي. [ 58 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ جيلكس دي إم، سيمينزا جي إل، ويرتز دي (يونيو 2014). "نقص الأكسجين والمادة الخلوية خارج الخلية: محركات انتشار الورم" . مجلة نيتشر ريفيوز. السرطان . 14 (6): 430-439 . doi : 10.1038/nrc3726 . PMC 4283800. PMID 24827502 .  
  2. ↑ سبيل إف، رينولدز دي إس، كام آر دي، زمان إم إتش (أغسطس 2016). "تأثير البيئة الفيزيائية الدقيقة على تطور الورم وانتشاره" . الرأي الحالي في التكنولوجيا الحيوية . 40 : 41-48 . doi : 10.1016/j.copbio.2016.02.007 . PMC 4975620. PMID 26938687 .  
  3. ↑ فاندر هايدن إم جي، كانتلي إل سي، طومسون سي بي (مايو 2009). "فهم تأثير واربورغ: المتطلبات الأيضية لتكاثر الخلايا" . مجلة ساينس . 324 (5930): 1029-1033 . Bibcode : 2009Sci...324.1029V . doi : 10.1126/science.1160809 . PMC 2849637. PMID 19460998 .  
  4. ↑ فلاير جيه إس، موكلر إم إم، أوشر بي، لوديش إتش إف (مارس 1987). "ارتفاع مستويات نقل الجلوكوز وmRNA الناقل يُحفز بواسطة جينات ras أو src الورمية". مجلة ساينس . 235 (4795): 1492-1495 . Bibcode : 1987Sci...235.1492F . doi : 10.1126/science.3103217 . PMID 3103217 . 
  5. ↑ أوستوس آر سي، شيم إتش، كيم إس، لي كيو، ريدي آر، موخرجي إم، وآخرون . (يوليو 2000). "اضطراب تنظيم ناقل الجلوكوز 1 والتعبير الجيني لعملية تحلل الجلوكوز بواسطة c-Myc" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 275 (29): 21797-800 . doi : 10.1074/jbc.C000023200 . PMID 10823814 .  
  6. ↑ عز الدين ر، تاغيخاني م، سومي م ح، صمدي ن، راسائي م ج (مايو 2019). "الأهمية السريرية لـ FASN وعلاقته بـ HIF-1α وSREBP-1c في سرطان غدي معدي" . علوم الحياة . 224 : 169-176 . doi : 10.1016/j.lfs.2019.03.056 . PMID 30914315. S2CID 85532042 .  
  7. ↑ كانيهيسا م (2013). "تحليل الشبكة الجزيئية للأمراض والأدوية في قاعدة بيانات KEGG". التنقيب عن البيانات في بيولوجيا الأنظمة . مناهج في البيولوجيا الجزيئية. المجلد 939. الصفحات 263-275 . doi : 10.1007/978-1-62703-107-3_17 . ISBN   978-1-62703-106-6PMID 23192552​​ 
  8. ↑ دانغ سي في، سيمينزا جي إل (فبراير 1999). " التغيرات السرطانية في عملية الأيض" . اتجاهات في العلوم البيوكيميائية . 24 (2): 68-72 . doi : 10.1016/S0968-0004(98)01344-9 . PMID 10098401. S2CID 18162447 .  
  9. ↑ تشانغ جيه زد، بهروز أ، إسماعيل بيجي ف (يوليو 1999). "تنظيم نقل الجلوكوز بواسطة نقص الأكسجين". المجلة الأمريكية لأمراض الكلى . 34 (1): 189-202 . doi : 10.1016/s0272-6386(99)70131-9 . PMID 10401038 . 
  10. ↑ إيرلي ر، لونكاستر ج، ديفيدسون س، بروملي م، روبرتس س، باترسون أ، وآخرون . (أبريل 2001). "يرتبط التعبير عن ناقل الجلوكوز GLUT-1 بنقص الأكسجة في الورم ويتنبأ بالبقاء على قيد الحياة دون انتشار في سرطان عنق الرحم المتقدم". مجلة أبحاث السرطان السريرية . 7 (4): 928-34 . PMID 11309343 .  
  11. ↑ ياسودا، سييتشي، وآخرون. "التعبير عن هيكسوكيناز II وVEGF في أورام الكبد: الارتباط بعامل نقص الأكسجين القابل للحث-1α وأهميته." مجلة علم الكبد 40.1 (2004): 117-123.
  12. ↑ ناتسويزاكا م، أوزاسا م، دارمانين س، مياموتو م، كوندو س، كامادا س، وآخرون (سبتمبر 2007). "التنظيم التآزري لإنزيم هيكسوكيناز-2، ونواقل الجلوكوز، وعوامل تكوين الأوعية الدموية في خلايا سرطان البنكرياس نتيجة نقص الجلوكوز ونقص الأكسجة". بحوث الخلايا التجريبية . 313 (15): 3337-48 . doi : 10.1016/j.yexcr.2007.06.013 . hdl : 2115/29921 . PMID 17651733 .  
  13. ↑ فوناساكا تي، ياناغاوا تي، هوغان في، راز إيه (سبتمبر 2005). "تنظيم التعبير عن إنزيم فوسفوجلوكوز إيزوميراز/عامل الحركة الذاتية بواسطة نقص الأكسجين" . مجلة FASEB . 19 (11): 1422-1430 . doi : 10.1096/fj.05-3699com . PMID 16126909. S2CID 45054626 .  
  14. ↑ روس إس، شولز إيه (فبراير 2013). "موازنة تدفق التحلل السكري: دور 6-فوسفوفروكتو-2-كيناز/فركتوز 2،6-بيسفوسفاتاز في استقلاب السرطان" . السرطان والاستقلاب . 1 (1): 8. doi : 10.1186/2049-3002-1-8 . PMC 4178209. PMID 24280138 .  
  15. ↑ لورنتزن إي، سيبرز بي، هينسل آر، بول إي (مارس 2005). "آلية تكوين قاعدة شيف بواسطة إنزيم ألدولاز فركتوز-1،6-ثنائي الفوسفات: تحليل بنيوي للوسائط التفاعلية". الكيمياء الحيوية . 44 (11): 4222-4229 . doi : 10.1021/bi048192o . PMID 15766250 . 
  16. ↑ غرافن كيه كيه، ماكدونالد آر جيه، فاربر إتش دبليو (فبراير 1998). "التنظيم بنقص الأكسجين لإنزيم جليسرالدهيد-3-فوسفات ديهيدروجينيز في الخلايا البطانية". المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء . 274 (2): C347-55. doi : 10.1152/ajpcell.1998.274.2.C347 . PMID 9486123 . 
  17. ↑ لي هـ، كو هـ ب، ويتلوك ج ب (أغسطس 1996). "تحفيز التعبير الجيني لكيناز الفوسفوجليسيرات 1 بواسطة نقص الأكسجين. أدوار Arnt وHIF1alpha" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 271 (35): 21262-7 . doi : 10.1074/jbc.271.35.21262 . PMID 8702901 . 
  18. ↑ تاكاهاشي واي، تاكاهاشي إس، يوشيمي تي، ميورا تي (يونيو 1998). "التعبير عن فوسفوجليسيرات ميوتيز ب في الخلايا الليفية بفعل نقص الأكسجين". المجلة الأوروبية للكيمياء الحيوية . 254 (3): 497-504 . doi : 10.1046/j.1432-1327.1998.2540497.x . PMID 9688259 . 
  19. ↑ كابيلو م، فيري-بورغونيو س، كابيلو ب، نوفيللي ف (أبريل 2011). "إنزيم ألفا-إينولاز: هدف علاجي وتشخيصي واعد للأورام" . مجلة FEBS . 278 (7): 1064-1074 . doi : 10.1111/j.1742-4658.2011.08025.x . hdl : 2318/87800 . PMID 21261815 . 
  20. ↑ لو و، هو هـ، تشانغ ر، تشونغ ج، كنابل م، أومالي ر، وآخرون . (مايو 2011). "إنزيم بيروفات كيناز M2 هو مُنشِّط مُشارك مُحفَّز بواسطة PHD3 لعامل نقص الأكسجين القابل للحث 1" . مجلة Cell . 145 (5): 732-744 . doi : 10.1016/j.cell.2011.03.054 . PMC 3130564. PMID 21620138 .   
  21. ↑ فيليب، ف. ف. (2013). " يلتقي استقلاب السرطان بعلم الأحياء النظمي: إنزيم بيروفات كيناز PKM2 هو منظم استقلابي رئيسي" . مجلة التسرطن . 12 : 14. doi : 10.4103/1477-3163.115423 . PMC 3746496. PMID 23961261 .  
  22. ↑ كوكوراكيس إم آي، جياترومانولاكي إيه، سيفيريديس إي، جاتر كيه سي، هاريس إيه إل (يناير 2005). "تعبير إنزيم نازعة هيدروجين البيروفات وإنزيم كيناز نازعة هيدروجين البيروفات في سرطان الرئة غير صغير الخلايا والنسيج الضام المرتبط بالورم" . نيوبلاسيا . 7 ( 1): 1-6 . doi : 10.1593/neo.04373 . PMC 1490315. PMID 15736311 .  
  23. ↑ كيم جيه دبليو، دانغ سي في (سبتمبر 2006). "شغف السرطان الجزيئي بالتحسينات وتأثير واربورغ" . أبحاث السرطان . 66 (18): 8927-30 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-06-1501 . PMID 16982728 . 
  24. ↑ سيرغانوفا، إي.، رضوان، أ.، ني، إكس.، ثاكور، إس. بي.، فيدر، ج.، راسل، ج.، وآخرون . (أكتوبر 2011). " التصوير الأيضي: صلة بين نازعة هيدروجين اللاكتات أ، واللاكتات، والنمط الظاهري للورم" . مجلة أبحاث السرطان السريرية . 17 (19): 6250-6261 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-11-0397 . PMC 4217119. PMID 21844011 .   
  25. ↑ شيش جيه، إيلك كيه، لافيريير جيه، تروتييه إي، دايان إف، مازور إن إم، وآخرون . (يناير 2009). "إنزيم الأنهيدراز الكربوني IX وXII المُحفَّز بنقص الأكسجين يُعزِّز نمو الخلايا السرطانية عن طريق مُقاومة الحماض من خلال تنظيم الرقم الهيدروجيني داخل الخلايا" . أبحاث السرطان . 69 (1): 358-368 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-08-2470 . PMID 19118021 .  
  26. ↑ سونفو، ب.، فيغران، ف.، شرودر، ت.، فيرجين، م.س.، فيراكس، ج.، رباني، ز.ن.، وآخرون . (ديسمبر 2008). " استهداف التنفس المعتمد على اللاكتات يقتل خلايا الورم ناقصة الأكسجين بشكل انتقائي في الفئران" . مجلة التحقيقات السريرية . 118 (12): 3930-42 . doi : 10.1172/JCI36843 . PMC 2582933. PMID 19033663 .   
  27. ↑ فيشر ك، هوفمان ب، فولكل س، ميدنباور ن، أمير ج، إيدنجر م، وآخرون . (مايو 2007). "التأثير المثبط لحمض اللاكتيك المشتق من الخلايا السرطانية على الخلايا التائية البشرية" . مجلة الدم . 109 (9): 3812-3819 . doi : 10.1182/blood-2006-07-035972 . PMID 17255361. S2CID 2015271 .   
  28. ↑ بيكيرت إس، فرحي إف، أسلم آر إس، شوينستول إتش، كونيغسرينر أ، حسين إم زد، هانت تي كيه (2006). "اللاكتات يحفز هجرة الخلايا البطانية". إصلاح الجروح وتجديدها . 14 (3): 321– 4. دوى : 10.1111/j.1743-6109.2006.00127.x . بميد 16808811 . S2CID 30136711 .  
  29. ↑ ستيرن ر (أغسطس 2008). "الهيالورونيداز في بيولوجيا السرطان". ندوات في بيولوجيا السرطان . 18 (4): 275-280 . doi : 10.1016/j.semcancer.2008.03.017 . PMID 18485730 . 
  30. ↑ ساتلر يو جي، مولر-كليزر دبليو (نوفمبر 2009). "القدرة المضادة للأكسدة لعملية تحلل الجلوكوز في الورم". المجلة الدولية لبيولوجيا الإشعاع . 85 (11): 963-71 . doi : 10.3109/09553000903258889 . PMID 19895273. S2CID 33215098 .  
  31. ^ جورت إه، جروت إيه جيه، فان دير وول إي، فان ديست بي جيه، فويجس إم إيه (فبراير 2008). “تنظيم نقص الأكسجة من ورم خبيث عن طريق العوامل المحفزة لنقص الأكسجة”. الطب الجزيئي الحالي . 8 (1): 60– 7. دوى : 10.2174/156652408783565568 . بميد 18289014 . 
  32. ↑ كارديناس-نافيا إل آي، مايس دي، ريتشاردسون آر إيه، ويلسون دي إف، شان إس، ديوهيرست إم دبليو (يوليو 2008). "الانتشار الواسع لتذبذب الأكسجة في الأورام" . أبحاث السرطان . 68 (14): 5812-9 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-07-6387 . PMID 18632635 . 
  33. ↑ دي بيراردينيس، آر جيه (نوفمبر 2008). "هل السرطان مرضٌ ناتج عن خلل في استقلاب الخلايا؟ زوايا جديدة لفكرة قديمة" . علم الوراثة في الطب . 10 (11): 767-77 . doi : 10.1097/GIM.0b013e31818b0d9b . PMC 2782690. PMID 18941420 .  
  34. ↑ غراي إل إتش، كونجر إيه دي، إيبرت إم، هورنسي إس، سكوت أو سي (ديسمبر 1953). "تركيز الأكسجين المذاب في الأنسجة وقت التشعيع كعامل في العلاج الإشعاعي" . المجلة البريطانية للأشعة . 26 (312): 638-48 . doi : 10.1259/0007-1285-26-312-638 . PMID 13106296 . 
  35. ↑ هارادا، هـ. (2011). "كيف يمكننا التغلب على نقص الأكسجين في الورم أثناء العلاج الإشعاعي؟" . مجلة أبحاث الإشعاع . 52 (5): 545-556 . Bibcode : 2011JRadR..52..545H . doi : 10.1269/jrr.11056 . hdl : 2433/148022 . PMID : 21952313 . 
  36. ↑ شلاف سي دي، كراوز إيه، بيلارد إيه، أوكونيل جيه جيه، كامفهاوزن كيه إيه (مارس 2014). "استخدام المواد الثقيلة: العلاج بأيونات الكربون في السياق الإشعاعي البيولوجي والسريري" . علم الأورام الإشعاعي . 9 (1): 88. doi : 10.1186/1748-717X-9-88 . PMC 4002206. PMID 24679134 .  
  37. ↑ بنتزن إس إم، غريغوار في (أبريل 2011). "تحديد الجرعة بناءً على التصوير الجزيئي: نموذج جديد لوصف العلاج الإشعاعي" . ندوات في علم الأورام الإشعاعي . 21 (2): 101-110 . doi : 10.1016/j.semradonc.2010.10.001 . PMC 3052283. PMID 21356478 .  
  38. ↑ بوسك م، أوفيرجارد ج، هورسمان إم آر (نوفمبر 2020). "تصوير نقص الأكسجة في الأورام للعلاج الإشعاعي: الوضع الحالي والاتجاهات المستقبلية". ندوات في الطب النووي . 50 (6): 562-583 . doi : 10.1053/j.semnuclmed.2020.05.003 . PMID 33059825. S2CID 222822277 .  
  39. ↑ فليمنج، آي. إن.، مانافاكي، آر.، بلور، بي. جيه.، ويست، سي.، ويليامز، كيه. جيه.، هاريس، إيه. إل.، وآخرون . (يناير 2015). "تصوير نقص الأكسجة في الأورام باستخدام التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني" . المجلة البريطانية للسرطان . 112 (2): 238-250 . doi : 10.1038/bjc.2014.610 . PMC 4453462. PMID 25514380 .   
  40. ↑ خان ر، سيلتزر م (أغسطس 2020). "التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني لنقص الأكسجة في أورام الرأس والرقبة: دليل تمهيدي لأخصائيي الأشعة العصبية". عيادات التصوير العصبي في أمريكا الشمالية . 30 (3): 325-339 . doi : 10.1016/j.nic.2020.05.003 . PMID 32600634. S2CID 220272658 .  
  41. ↑ مستشفى جامعة توبنغن (30 يناير 2015). "دراسة عشوائية من المرحلة الثانية لزيادة الجرعة في حالات سرطان الخلايا الحرشفية المتقدمة موضعياً في الرأس والرقبة المعالجة بالعلاج الإشعاعي الكيميائي" . التجارب السريرية الحكومية .
  42. ↑ جامعة ميونخ التقنية (2016-02-08). "المرحلة الثالثة: تجربة سريرية تدخلية متعددة المراكز، مستقبلية، عشوائية، مع إخفاء هوية المُقيِّم. هل يؤثر تصعيد جرعة الإشعاع الانتقائي وحالة نقص الأكسجة في الورم على السيطرة الموضعية على الورم بعد العلاج الإشعاعي الكيميائي لأورام الرأس والرقبة؟" . ClinicalTrials.gov 4 .
  43. 1 2 هوكل م، شلينجر ك، أرال ب، ميتزه م، شافر يو، فوبل ب (أكتوبر 1996). "العلاقة بين نقص الأكسجين في الورم وتطور السرطان الخبيث في سرطان عنق الرحم المتقدم". أبحاث السرطان . 56 (19): 4509-15 . PMID 8813149 . 
  44. ↑ فيرجيس ر، كوربيشلي س م، نورمان أ ر، بارتليت ج، جافار س، بور م، وآخرون (أبريل 2008). "المؤشرات الذاتية لنقص الأكسجة الورمية وتكوين الأوعية الدموية في سرطان البروستاتا الموضعي ونتائج العلاج الجذري: تحليل استرجاعي لتجربتين عشوائيتين للعلاج الإشعاعي ودراسة واحدة لمجموعة جراحية" . مجلة لانسيت للأورام . 9 (4): 342-351 . doi : 10.1016/S1470-2045(08)70076-7 . PMID 18343725 .  
  45. 1 2 3 "إحياء الأمل في التغلب على إحدى سمات مقاومة علاج السرطان: شركة كونفيرت فارما تطلق المرحلة الأولى والثانية من التجارب السريرية" . بيوفارما دايف . تاريخ الاسترجاع: 26 يناير 2025 .
  46. ↑ براون جيه إم، ويلسون دبليو آر (يونيو 2004). "استغلال نقص الأكسجين في الورم في علاج السرطان". مجلة نيتشر ريفيوز. السرطان . 4 (6): 437-447 . doi : 10.1038/nrc1367 . PMID 15170446. S2CID 3105010 .  
  47. ↑ آهن، جي أو، براون، إم (مايو 2007). "استهداف الأورام بالسموم الخلوية المنشطة بنقص الأكسجين" . مجلة فرونتيرز إن بيوساينس . 12 ( 8-12 ): 3483-3501 . doi : 10.2741/2329 . PMID 17485316 . 
  48. ↑ ماكيون إس آر، كوين آر إل، ويليامز كيه جيه (أغسطس 2007). "الأدوية المختزلة بيولوجيًا: من المفهوم إلى التطبيق السريري". علم الأورام السريري . 19 (6): 427-442 . doi : 10.1016/j.clon.2007.03.006 . PMID 17482438 . 
  49. ↑ "شركة ترانسبت للأدوية تندمج مع شركة نوفاسيا، مما يدفع دواء النوم إلى الأمام" . bizjournals.com. أغسطس 2016.
  50. ↑ "تجربة تصعيد الجرعة لـ PR610 لعلاج المرضى المصابين بالأورام الصلبة" . ClinicalTrials.gov . أغسطس 2016.
  51. ↑ "شركة ثريشولد للأدوية تعلن عن تقليص عدد موظفيها" . فيرس بايوتك . ديسمبر 2015.
  52. ↑ فان دير ويل إيه إم، جاكسون-باتيل في، نيمانز آر، يارومينا إيه، ليو إي، ماركوس دي، موداي إيه إم، ليويس إن جي، بييمانس آر، لين إكس، فو زد، كومارا إس، جوشيمز إيه، عاشورزاده إيه، أندرسون آر إف (2021-12-01). "استهداف نقص الأكسجة في الورم بشكل انتقائي باستخدام الدواء الأولي CP-506 المنشط بنقص الأكسجة" . العلاجات الجزيئية للسرطان . 20 (12): 2372-2383 . doi : 10.1158/1535-7163.MCT - 21-0406 . hdl : 2292/64518 . ISSN 1535-7163 . PMC 9398139. PMID 34625504 .   
  53. ↑ "تعريف النياسيناميد - قاموس أدوية المعهد الوطني للسرطان - المعهد الوطني للسرطان" . Cancer.gov. 2011-02-02 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 2011-12-21 .
  54. 1 2 "دراسة السلامة والفعالية لكروستينات الصوديوم العابر (TSC) مع العلاج الإشعاعي المتزامن والتيموزولوميد في الورم الأرومي الدبقي حديث التشخيص (GBM)" . ClinicalTrials.gov . نوفمبر 2011.
  55. ↑ غينر جيه إل، شيهان جيه بي، لارنر جيه إم، جونز دي آر (فبراير 2017). "كروستينات الصوديوم المتحول مع تيموزولوميد والعلاج الإشعاعي لورم الأرومة الدبقية متعددة الأشكال" . مجلة جراحة الأعصاب . 126 (2): 460-466 . doi : 10.3171/2016.3.JNS152693 . PMID 27177177 . 
  56. ↑ "تأثيرات NVX-108 كمحسس للإشعاع في الورم الأرومي الدبقي (GBM)" . ClinicalTrials.gov . أغسطس 2016.
  57. ↑ "NuvOx تنشر بيانات إيجابية عن المرحلة الأولى من التجارب السريرية لعلاج الورم الأرومي الدبقي" . AZBio. يوليو 2015.
  58. ↑ المصطفى، ح. أ.، والشوش، م. أ.، وشيك، ز. (أغسطس 2021). "جسيمات نانوية بوليمرية موجهة لتوصيل الأنثراسيكلين في مقاومة الأدوية الناجمة عن نقص الأكسجين في خلايا سرطان الثدي النقيلي". أدوية مضادة للسرطان . 32 (7): 745-754 . doi : 10.1097/CAD.0000000000001065 . PMID 33675612. S2CID 232135776 .  

للمزيد من القراءة

  • سوليفان ر، غراهام سي إتش (يونيو 2007). "الانتقاء المدفوع بنقص الأكسجين للنمط الظاهري النقيلي". مراجعات السرطان والنقائل . 26 (2): 319-331 . doi : 10.1007/s10555-007-9062-2 . PMID 17458507. S2CID 13457619 .