حمض الهيالورونيك

📅 آخر تحديث: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 3 صور
الموسوعة الحرة

حمض الهيالورونيك ( يُلفظ /ˌhaɪ.əljʊəˈrɒnɪk/ ؛ [ 1 ] [ 2 ] HA ؛ القاعدة المرافقة هيالورونات ) ، ويُسمى أيضًا هيالورونان ، هو جزيء سكري أميني أنيوني غير مُكبرت ، ينتشر على نطاق واسع في الأنسجة الضامة والظهارية والعصبية . وهو فريد من نوعه بين جزيئات السكريات الأمينية لكونه غير مُكبرت، ويتكون في الغشاء البلازمي بدلًا من جهاز جولجي ، ويمكن أن يكون كبيرًا جدًا: يبلغ متوسط ​​حجم حمض الهيالورونيك في السائل الزلالي البشري حوالي7 ميغا دالتون  لكل جزيء، أو حوالي 20000 مونومر ثنائي السكاريد ، [ 3 ] بينما تذكر مصادر أخرى3-4  ميغا دالتون . [ 4 ]

يستخدم حمض الهيالورونيك طبياً لعلاج التهاب المفاصل في الركبة وجفاف العين، ولإصلاح الجروح، وكحشو تجميلي.

هذه الاستخدامات العلاجية ممكنة من خلال تعديلات على حمض الهيالورونيك، وما زال العمل جارياً على تطوير المزيد منها. [ 5 ]

يحتوي جسم الشخص العادي الذي يزن 70  كيلوغراماً (150  رطلاً) على ما يقرب من 15  غراماً من حمض الهيالورونيك، ويتم استبدال ثلثها (أي تحللها وتصنيعها) يومياً. [ 6 ]

يُعد حمض الهيالورونيك أحد المكونات الرئيسية للمادة الخلوية خارج الخلية ، حيث يُساهم بشكل كبير في تكاثر الخلايا وهجرتها ، كما أنه يُشارك في تطور العديد من الأورام الخبيثة . [ 7 ] [ 8 ] ويُعتبر حمض الهيالورونيك أيضًا أحد مكونات الكبسولة خارج الخلوية للمكورات العقدية من المجموعة أ ، [ 9 ] ويُعتقد أنه يلعب دورًا في ضراوة هذه البكتيريا . [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]

يمكن للتعديلات الكيميائية على حمض الهيالورونيك تحسين بعض خصائصه، مثل التوافق الحيوي، والنفاذية، وإطلاق الدواء المستدام. [ 13 ] تشمل مواقع التعديل الشائعة مجموعات الكربوكسيل، والكحول الأولي، ومجموعة N-أسيتيل. وتشمل هذه التعديلات الأميد، وتكثيف أوجي، والأسترة، والإيثرة. [ 14 ]

الوظيفة الفسيولوجية

حتى أواخر سبعينيات القرن الماضي، كان يُوصف حمض الهيالورونيك بأنه جزيء " لزج "، وهو بوليمر كربوهيدراتي واسع الانتشار يُعد جزءًا من المصفوفة خارج الخلوية. [ 15 ] على سبيل المثال، يُعد حمض الهيالورونيك مكونًا رئيسيًا للسائل الزلالي ، وقد وُجد أنه يزيد من لزوجة هذا السائل. إلى جانب اللوبريسين ، يُعد حمض الهيالورونيك أحد المكونات الرئيسية المُزلقة لهذا السائل. [ 16 ]

يُعد حمض الهيالورونيك مكونًا أساسيًا للغضروف المفصلي ، حيث يتواجد كغلاف يحيط بكل خلية ( خلية غضروفية ). عندما ترتبط مونومرات الأغريكان بالهيالورونان بوجود بروتين HAPLN1 (بروتين ربط حمض الهيالورونيك والبروتيوغليكان 1)، تتشكل تجمعات كبيرة ذات شحنة سالبة عالية. تمتص هذه التجمعات الماء، وهي المسؤولة عن مرونة الغضروف (مقاومته للضغط). يقل الوزن الجزيئي (الحجم) للهيالورونان في الغضروف مع التقدم في السن، لكن كميته تزداد. [ 17 ]

أُشير إلى دور حمض الهيالورونيك في تزييت الأنسجة الضامة العضلية لتعزيز الانزلاق بين طبقات الأنسجة المتجاورة. وقد اقتُرح أن نوعًا معينًا من الخلايا الليفية ، الموجودة في الأنسجة اللفافية الكثيفة ، هي خلايا متخصصة في التخليق الحيوي للمادة الغنية بحمض الهيالورونيك. وقد يكون لنشاطها دور في تنظيم قدرة الانزلاق بين الأنسجة الضامة العضلية المتجاورة. [ 18 ]

يُعد حمض الهيالورونيك مكونًا رئيسيًا للجلد، حيث يُساهم في ترميم الأنسجة. عند تعرض الجلد لأشعة UVB الزائدة ، يُصاب بالتهاب ( حروق الشمس )، وتتوقف خلايا الأدمة عن إنتاج كمية كافية من حمض الهيالورونيك، مما يزيد من معدل تحلله. تتراكم نواتج تحلل حمض الهيالورونيك في الجلد بعد التعرض للأشعة فوق البنفسجية . [ 19 ]

على الرغم من وفرة حمض الهيالورونيك في المصفوفات خارج الخلوية ، إلا أنه يساهم أيضًا في ديناميكية الأنسجة، وحركة الخلايا، وتكاثرها، ويشارك في عدد من تفاعلات مستقبلات سطح الخلية ، ولا سيما تلك التي تشمل مستقبلاته الأساسية، CD44 و RHAMM . ويُعتبر ارتفاع مستوى CD44 مؤشرًا شائعًا لتنشيط الخلايا اللمفاوية . وقد يعود دور حمض الهيالورونيك في نمو الورم إلى تفاعله مع CD44، الذي يشارك بدوره في تفاعلات التصاق الخلايا التي تحتاجها الخلايا السرطانية. [ 20 ]

على الرغم من أن حمض الهيالورونيك يرتبط بالمستقبل CD44، إلا أن هناك أدلة تشير إلى أن نواتج تحلله تنقل إشاراتها الالتهابية عبر مستقبلات تول-لايك 2 ( TLR2 ) أو TLR4 أو كليهما في الخلايا البلعمية والخلايا المتغصنة . يلعب كل من مستقبلات تول-لايك وحمض الهيالورونيك دورًا في المناعة الفطرية .

توجد بعض القيود، بما في ذلك فقدان هذا المركب داخل الجسم الحي، مما يحد من مدة تأثيره. [ 21 ]

إصلاح الجروح

يلعب حمض الهيالورونيك، باعتباره مكونًا رئيسيًا للمادة الخلوية خارج الخلايا ، دورًا محوريًا في تجديد الأنسجة ، والاستجابة الالتهابية ، وتكوين الأوعية الدموية ، وهي مراحل أساسية في التئام الجروح . [ 22 ] ومع ذلك، وحتى عام 2023، أظهرت الدراسات التي تناولت تأثيره على التئام الجروح المزمنة، بما في ذلك الحروق وقرح القدم السكرية أو الجروح الناتجة عن العمليات الجراحية، إما أدلة غير كافية أو أدلة سريرية إيجابية محدودة فقط . [ 22 ] [ 23 ]

توجد أيضًا بعض الأدلة المحدودة التي تشير إلى أن حمض الهيالورونيك قد يكون مفيدًا في التئام القرح، وقد يُساعد بدرجة طفيفة في تسكين الألم. [ 23 ] يتحد حمض الهيالورونيك مع الماء ويتمدد ليشكل هلامًا ، مما يجعله مفيدًا في علاجات البشرة كحشو جلدي لتجاعيد الوجه ؛ ويستمر مفعوله لمدة تتراوح بين 6 و12 شهرًا تقريبًا، وقد حصل هذا العلاج على موافقة تنظيمية من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . [ 24 ]

تحبيب

النسيج الحبيبي هو نسيج ضام ليفي مروي بالدم يحل محل جلطة الفيبرين في التئام الجروح. ينمو عادةً من قاعدة الجرح، وهو قادر على ملء الجروح مهما كان حجمها. حمض الهيالورونيك (HA) متوفر بكثرة في مصفوفة النسيج الحبيبي. قد تُعزى مجموعة متنوعة من وظائف الخلايا الضرورية لإصلاح الأنسجة إلى هذه الشبكة الغنية بحمض الهيالورونيك. تشمل هذه الوظائف تسهيل هجرة الخلايا إلى مصفوفة الجرح المؤقتة، وتكاثر الخلايا، وتنظيم مصفوفة النسيج الحبيبي. يُعد بدء الالتهاب أمرًا بالغ الأهمية لتكوين النسيج الحبيبي؛ لذلك، فإن الدور المحفز للالتهاب لحمض الهيالورونيك، كما ذُكر سابقًا، يُسهم أيضًا في هذه المرحلة من التئام الجروح. [ 25 ]

هجرة الخلايا

تُعدّ هجرة الخلايا ضرورية لتكوين النسيج الحبيبي. [ 26 ] تهيمن على المرحلة المبكرة من تكوين النسيج الحبيبي مادة خارج خلوية غنية بحمض الهيالورونيك، والتي تُعتبر بيئةً مواتية لهجرة الخلايا إلى هذه المادة المؤقتة للجرح. [ 26 ] يوفر حمض الهيالورونيك مادةً مائيةً مفتوحةً تُسهّل هجرة الخلايا، بينما في الحالة الأخيرة، تتمّ الهجرة الموجهة والتحكم في آليات الخلايا ذات الصلة عبر التفاعل الخلوي المحدد بين حمض الهيالورونيك ومستقبلاته على سطح الخلية. [ 26 ] يرتبط حمض الهيالورونيك بالعديد من كينازات البروتين المرتبطة بحركة الخلايا، مثل كيناز الإشارة المنظمة خارج الخلية ، وكيناز الالتصاق البؤري ، وكينازات التيروزين الأخرى غير المستقبلية . [ 26 ] خلال التطور الجنيني، يكون مسار هجرة خلايا العرف العصبي غنيًا بحمض الهيالورونيك. يرتبط حمض الهيالورونيك ارتباطًا وثيقًا بعملية هجرة الخلايا في مصفوفة النسيج الحبيبي، وتشير الدراسات إلى أنه يمكن تثبيط حركة الخلايا، جزئيًا على الأقل، عن طريق تحلل حمض الهيالورونيك أو منع شغل مستقبلات حمض الهيالورونيك. [ 26 ]

من خلال توفير القوة الديناميكية للخلية، تبين أن تخليق حمض الهيالورونيك يرتبط أيضًا بهجرة الخلايا. [ 26 ] يُصنّع حمض الهيالورونيك في غشاء البلازما ويُطلق مباشرةً في البيئة خارج الخلوية. [ 26 ] قد يُسهم ذلك في توفير بيئة دقيقة رطبة في مواقع التخليق، وهو أمر ضروري لهجرة الخلايا من خلال تسهيل انفصالها. [ 26 ]

التئام الجلد

يلعب حمض الهيالورونيك دورًا هامًا في البشرة الطبيعية . كما أنه يؤدي وظائف حيوية في عملية إعادة تكوين البشرة نظرًا لخصائصه المتعددة. تشمل هذه الخصائص كونه جزءًا لا يتجزأ من المادة الخلوية خارج الخلايا للخلايا الكيراتينية القاعدية ، وهي مكونات رئيسية للبشرة؛ ووظيفته في التخلص من الجذور الحرة ، ودوره في تكاثر الخلايا الكيراتينية وهجرتها.

في الجلد الطبيعي، يوجد حمض الهيالورونيك بتركيزات عالية نسبيًا في الطبقة القاعدية للبشرة حيث تتكاثر الخلايا الكيراتينية. [ 27 ] يتواجد CD44 مع حمض الهيالورونيك في الطبقة القاعدية للبشرة، وقد ثبت أيضًا أنه يُعبر عنه بشكل تفضيلي على الغشاء البلازمي المواجه لأكياس المصفوفة الغنية بحمض الهيالورونيك. [ 28 ] تتمثل الوظائف الرئيسية لحمض الهيالورونيك في البشرة في الحفاظ على الحيز خارج الخلوي وتوفير بنية مفتوحة ورطبة لمرور المغذيات. وقد وجد تقرير أن محتوى حمض الهيالورونيك يزداد في وجود حمض الريتينويك (فيتامين أ). [ 27 ] قد ترتبط التأثيرات المقترحة لحمض الريتينويك ضد تلف الجلد الضوئي والشيخوخة الضوئية ، جزئيًا على الأقل، بزيادة محتوى حمض الهيالورونيك في الجلد، مما يؤدي إلى زيادة ترطيب الأنسجة. وقد أشير إلى أن خاصية التخلص من الجذور الحرة لحمض الهيالورونيك تساهم في الحماية من الإشعاع الشمسي، مما يدعم دور CD44 كمستقبل لحمض الهيالورونيك في البشرة.

يؤدي حمض الهيالورونيك الموجود في البشرة دورًا محوريًا في عملية تكاثر الخلايا الكيراتينية، وهي عملية أساسية لوظيفة البشرة الطبيعية، وكذلك أثناء إعادة تكوين البشرة في عملية ترميم الأنسجة. في عملية التئام الجروح، يُعبَّر عن حمض الهيالورونيك في حافة الجرح، وفي مصفوفة النسيج الضام، ويتواجد بالتزامن مع التعبير عن CD44 في الخلايا الكيراتينية المهاجرة.

الاستخدامات الطبية

حصل حمض الهيالورونيك على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج التهاب مفصل الركبة عن طريق الحقن داخل المفصل . [ 29 ] أظهرت مراجعة أجريت عام 2012 أن جودة الدراسات التي تدعم هذا الاستخدام كانت ضعيفة في معظمها، مع غياب عام للفوائد الكبيرة، وأن الحقن داخل المفصل لحمض الهيالورونيك قد يُسبب آثارًا جانبية . [ 30 ] وخلص تحليل تلوي أُجري عام 2020 إلى أن الحقن داخل المفصل لحمض الهيالورونيك ذي الوزن الجزيئي العالي يُحسّن كلاً من الألم ووظيفة الركبة لدى الأشخاص المصابين بالتهاب مفصل الركبة. [ 31 ]

يُستخدم حمض الهيالورونيك لعلاج جفاف العين . [ 32 ] وهو مكون شائع في منتجات العناية بالبشرة . [ 33 ] كما يُستخدم كحشو جلدي في الجراحة التجميلية. [ 34 ] ويُحقن عادةً باستخدام إبرة تحت الجلد حادة تقليدية أو قنية دقيقة . وقد أشارت بعض الدراسات إلى أن استخدام القنيات الدقيقة يُمكن أن يُقلل بشكل كبير من انسداد الأوعية الدموية أثناء الحقن. [ 35 ] [ 36 ] ويُستخدم حمض الهيالورونيك حاليًا كحشو للأنسجة الرخوة نظرًا لتوافقه الحيوي وإمكانية عكس تأثيره باستخدام إنزيم الهيالورونيداز . [ 37 ] [ 35 ] وتشمل المضاعفات قطع الأعصاب والأوعية الدموية الدقيقة ، والألم، والكدمات . كما قد تظهر بعض الآثار الجانبية على شكل احمرار، وحكة، وانسداد الأوعية الدموية. يُعدّ انسداد الأوعية الدموية من أكثر الآثار الجانبية إثارةً للقلق، نظرًا لاحتمالية حدوث نخر جلدي، أو حتى فقدان البصر لدى المريض. [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 35 ] في بعض الحالات، قد تُسبب حشوات حمض الهيالورونيك تفاعلًا حبيبيًا تجاه الجسم الغريب . [ 42 ]

يُستخدم حمض الهيالورونيك لإزاحة الأنسجة بعيدًا عن الأنسجة التي ستتعرض للإشعاع، على سبيل المثال في أحد خيارات العلاج لبعض أنواع سرطان البروستاتا. [ 43 ]

مصادر

يمكن إنتاج حمض الهيالورونيك من خلال ثلاث عمليات رئيسية: المصادر الحيوانية، وإنتاج حمض الهيالورونيك الميكروبي ، والتخليق الكيميائي.

استُخلص حمض الهيالورونيك لأول مرة من الخلط الزجاجي للعين البقرية (الهلام الموجود في عين البقرة) على يد ماير وبالمر عام 1934. [ 44 ] ثم عُزل حمض الهيالورونيك أيضًا من جلد الخنزير، وجلد الإنسان، وعرف الديك. [ 45 ] [ 46 ] ويُعد عرف الديك المصدر الحيواني الأكثر شيوعًا نظرًا لكونه منتجًا ثانويًا من صناعة اللحوم. [ 47 ]

ومع ذلك، فإن التحديات مثل انخفاض الإنتاجية وارتفاع تكاليف الإنتاج والقضايا الأخلاقية المرتبطة بحمض الهيالورونيك المشتق من الحيوانات قد دفعت إلى تطوير طرق الإنتاج الميكروبي لحمض الهيالورونيك. [ 48 ]

بناء

حمض الهيالورونيك هو بوليمر من السكريات الثنائية ، يتكون من حمض D- جلوكورونيك و N- أسيتيل- D- جلوكوزامين ، مرتبطين بروابط جليكوسيدية متناوبة من نوع β-(1→4) وβ-(1→3) . قد يصل طول سلسلة حمض الهيالورونيك إلى 25000 وحدة من السكريات الثنائية المتكررة. تتراوح أحجام بوليمرات حمض الهيالورونيك من يتراوح وزن حمض الهيالورونيك في الجسم الحي بين 5000 و20000000 دالتون . ويبلغ متوسط ​​وزنه الجزيئي في السائل الزلالي البشري 3-4 ملايين دالتون، بينما يبلغ وزنه الجزيئي في حمض الهيالورونيك المستخلص من الحبل السري البشري 3,140,000 دالتون؛ [ 4 ] وتشير مصادر أخرى إلى أن متوسط ​​وزنه الجزيئي في السائل الزلالي يبلغ 7 ملايين دالتون. [ 3 ] كان يُعتقد سابقًا أن حمض الهيالورونيك يحتوي على السيليكون ، [ 49 ] ولكن تبين لاحقًا أن ذلك ناتج عن تلوث أثناء عملية التصنيع. [ 50 ]

حمض الهيالورونيك مستقر طاقيًا، ويعود ذلك جزئيًا إلى التركيب الفراغي لسكرياته الثنائية المكونة له. [ 51 ] تتواجد المجموعات الضخمة على كل جزيء سكر في مواقع مفضلة فراغيًا، بينما تشغل ذرات الهيدروجين الأصغر مواقع محورية أقل تفضيلًا. [ 51 ]

يتجمع حمض الهيالورونيك في المحاليل المائية ذاتيًا ليشكل تجمعات عابرة في المحلول. [ 52 ] على الرغم من أنه يُعتبر سلسلة بوليمرية متعددة الإلكتروليتات، إلا أن حمض الهيالورونيك لا يُظهر ذروة البوليمرات الإلكتروليتية، مما يشير إلى غياب مقياس طول مميز بين جزيئات حمض الهيالورونيك وظهور تجمعات فركتالية، وهو ما يُعزى إلى الذوبان القوي لهذه الجزيئات. [ 52 ]

التخليق البيولوجي

يُصنّع حمض الهيالورونيك بواسطة فئة من البروتينات الغشائية المتكاملة تُسمى إنزيمات هيالورونان سينثاز ، والتي تمتلك الفقاريات ثلاثة أنواع منها: HAS1 و HAS2 و HAS3 . تعمل هذه الإنزيمات على إطالة سلسلة الهيالورونان عن طريق إضافة حمض D- غلوكورونيك و N- أسيتيل- D- غلوكوزامين بشكل متكرر إلى عديد السكاريد المتكون حديثًا أثناء إخراجه عبر ناقل ABC من خلال غشاء الخلية إلى الفضاء خارج الخلوي. [ 53 ] وقد صِيغ مصطلح "الخلايا الليفية" لوصف الخلايا الشبيهة بالخلايا الليفية التي تُصنّع حمض الهيالورونيك. [ 54 ] [ 55 ]

ثبت أن 4-ميثيل أومبيليفيرون ( هيميكرومون )، وهو مشتق من 7-هيدروكسي-4-ميثيل كومارين، يثبط تخليق حمض الهيالورونيك. [ 56 ] قد يكون هذا التثبيط الانتقائي (دون تثبيط أنواع أخرى من الجليكوزامينوجليكان ) مفيدًا في منع انتشار الخلايا السرطانية الخبيثة. [ 57 ] يحدث تثبيط ارتدادي لتخليق الهيالورونان بواسطة الهيالورونان منخفض الوزن الجزيئي (<500 كيلو دالتون) عند التركيزات العالية، بينما يحدث تحفيز بواسطة الهيالورونان عالي الوزن الجزيئي (>500 كيلو دالتون) عند اختباره في خلايا ليفية زلالية بشرية مستنبتة. [ 58 ]

تم تعديل بكتيريا Bacillus subtilis وراثيًا مؤخرًا لزراعة تركيبة خاصة لإنتاج حمض الهيالورونيك، [ 59 ] في عملية حاصلة على براءة اختراع تنتج منتجًا صالحًا للاستخدام البشري.

فاسياسيت

الخلية اللفافية هي نوع من الخلايا البيولوجية التي تنتج مادة خارج الخلية غنية بحمض الهيالورونيك وتنظم انزلاق اللفافة العضلية . [ 54 ]

الخلايا اللفافية هي خلايا شبيهة بالخلايا الليفية توجد في اللفافة. وهي مستديرة الشكل ذات أنوية مستديرة، ولها زوائد خلوية أقل استطالة مقارنةً بالخلايا الليفية. تتجمع الخلايا اللفافية على طول السطحين العلوي والسفلي للطبقة اللفافية.

تنتج الخلايا اللفافية حمض الهيالورونيك، الذي ينظم انزلاق اللفافة. [ 54 ]

آلية التخليق الحيوي

حمض الهيالورونيك (HA) هو جزيء غليكوزامينوغليكان خطي (GAG)، وهو بوليمر أنيوني يشبه الهلام، يوجد في المادة الخلوية خارج الخلايا للأنسجة الظهارية والضامة للفقاريات. وهو جزء من عائلة من عديدات السكاريد الخطية الأنيونية ذات التركيب المعقد. [ 8 ] مجموعات الكربوكسيلات الموجودة في الجزيء تجعله سالب الشحنة، مما يسمح له بالارتباط بنجاح بالماء، ويجعله ذا قيمة في مستحضرات التجميل والأدوية. [ 60 ]

يتكون حمض الهيالورونيك (HA) من وحدات ثنائية السكاريد متكررة من حمض β4-غلوكورونيك (GlcUA) وβ3- N- أسيتيل غلوكوزامين (GlcNAc)، ويتم تصنيعه بواسطة إنزيمات سينثاز الهيالورونان (HAS)، وهي فئة من البروتينات الغشائية المتكاملة التي تُنتج سلاسل ذات أطوال محددة وموحدة، وهي سمة مميزة لحمض الهيالورونيك. [ 60 ] يوجد ثلاثة أنواع من إنزيمات سينثاز الهيالورونان في الفقاريات: HAS1 وHAS2 وHAS3؛ يساهم كل منها في إطالة بوليمر حمض الهيالورونيك. [ 8 ] لكي تتكون كبسولة حمض الهيالورونيك، يجب أن يكون هذا الإنزيم موجودًا لأنه يُبلمر سلائف سكر UDP إلى حمض الهيالورونيك. يتم تصنيع سلائف حمض الهيالورونيك عن طريق فسفرة الغلوكوز أولًا بواسطة إنزيم هيكسوكيناز، مما ينتج عنه غلوكوز-6-فوسفات، وهو السلف الرئيسي لحمض الهيالورونيك. [ 61 ] بعد ذلك، يُسلك مساران لتخليق UDP-n-acetylglucosamine وUDP-glucuronic acid، وكلاهما يتفاعل لتكوين HA. يتحول الجلوكوز-6-فوسفات إما إلى فركتوز-6-فوسفات بواسطة hasE (فوسفوجلوكوإيزوميراز)، أو إلى جلوكوز-1-فوسفات بواسطة pgm (ألفا-فوسفوجلوكوموتاز)، حيث يخضع كل منهما لسلسلة مختلفة من التفاعلات. [ 61 ]

يرتبط حمض UDP-glucuronic و UDP-n-acetylglucosamine معًا لتكوين HA عبر hasA (إنزيم HA synthase). [ 60 ]

المادة الأولية 1: تخليق حمض UDP-جلوكورونيك

تخليق حمض UDP-غلوكورونيك

يتكون حمض UDP-glucuronic من إنزيم hasC (UDP-glucose pyrophosphorylase) الذي يحول الجلوكوز-1-فوسفات إلى UDP-glucose، والذي يتفاعل بدوره مع إنزيم hasB (UDP-glucose dehydrogenase) لتكوين حمض UDP-glucuronic. [ 60 ]

المادة الأولية 2: تخليق UDP-N-أسيتيل جلوكوزامين

تخليق N-أسيتيل جلوكوزامين

يستخدم المسار اللاحق من الفركتوز-6-فوسفات إنزيم glmS (أميدو ترانسفيراز) لتكوين غلوكوزامين-6-فوسفات. ثم يتفاعل إنزيم glmM (ميوتيز) مع هذا الناتج لتكوين غلوكوزامين-1-فوسفات. يحول إنزيم hasD (أسيتيل ترانسفيراز) هذا الناتج إلى ن-أسيتيل غلوكوزامين-1-فوسفات، وأخيرًا، يحول إنزيم hasD (بيروفوسفوريلاز) هذا الناتج إلى UDP-ن-أسيتيل غلوكوزامين. [ 61 ]

الخطوة الأخيرة من عملية تصنيع حمض الهيالورونيك

الخطوة الأخيرة: يتكون حمض الهيالورونيك من سكرين ثنائيين

يرتبط حمض UDP-glucuronic و UDP-n-acetylglucosamine معًا لتكوين HA عبر hasA (إنزيم HA synthase)، مما يكمل عملية التخليق. [ 61 ]

التدهور

يمكن أن يتحلل حمض الهيالورونيك بواسطة عائلة من الإنزيمات تُسمى هيالورونيداز . يوجد لدى الإنسان سبعة أنواع على الأقل من الإنزيمات الشبيهة بالهيالورونيداز، والعديد منها مثبطات للأورام . تُظهر نواتج تحلل الهيالورونان، وهي السكريات قليلة التعدد والهيالورونان ذو الوزن الجزيئي المنخفض جدًا، خصائص محفزة لتكوين الأوعية الدموية . [ 62 ] بالإضافة إلى ذلك، أظهرت دراسات حديثة أن شظايا الهيالورونان، وليس الجزيء الأصلي ذو الوزن الجزيئي العالي، هي التي يمكنها تحفيز الاستجابات الالتهابية في البلاعم والخلايا المتغصنة في إصابات الأنسجة وفي عمليات زرع الجلد. [ 63 ] [ 64 ]

يمكن أيضًا أن يتحلل حمض الهيالورونيك من خلال تفاعلات غير إنزيمية. وتشمل هذه التفاعلات التحلل المائي الحمضي والقلوي ، والتفتيت بالموجات فوق الصوتية ، والتحلل الحراري ، والتحلل بواسطة المؤكسدات . [ 65 ]

أصل الكلمة

يُشتق مصطلح حمض الهيالورونيك من كلمتي " هيالوس " (اليونانية، وتعني "شبيه بالزجاج") و" حمض اليورونيك " [ 66 ]، وذلك لأنه عُزل لأول مرة من الجسم الزجاجي للعين ويحتوي على نسبة عالية من حمض اليورونيك. ويشير مصطلح "هيالورونات" إلى القاعدة المرافقة لحمض الهيالورونيك. ولأن الجزيء يوجد عادةً في الجسم الحي في صورته متعددة الأنيونات ، فإنه يُشار إليه غالبًا باسم "هيالورونان" [ 67 ] .

تاريخ

استخلص كارل ماير وجون بالمر حمض الهيالورونيك لأول مرة عام 1934 من الجسم الزجاجي في عين بقرة. [ 68 ] طُوّر أول منتج طبي حيوي من حمض الهيالورونيك، وهو هيالون، في سبعينيات وثمانينيات القرن الماضي من قِبل شركة فارماسيا ، [ 69 ] وحصل على الموافقة للاستخدام في جراحة العيون (مثل زراعة القرنية ، وجراحة الساد، وجراحة الجلوكوما ، وجراحة إصلاح انفصال الشبكية ). كما تُنتج شركات طبية حيوية أخرى علامات تجارية من حمض الهيالورونيك لجراحة العيون . [ 70 ]

يتميز حمض الهيالورونيك الطبيعي بعمر نصف قصير نسبيًا (كما هو موضح في الأرانب) [ 71 ] ، لذا تم استخدام تقنيات تصنيع متنوعة لإطالة سلسلة حمض الهيالورونيك وتثبيت الجزيء لاستخدامه في التطبيقات الطبية. ومن بين هذه التقنيات: إدخال روابط متقاطعة بروتينية [ 72 ] ، وإدخال جزيئات مضادة للجذور الحرة مثل السوربيتول ، والتثبيت البسيط لسلاسل حمض الهيالورونيك باستخدام عوامل كيميائية مثل NASHA (حمض الهيالورونيك غير الحيواني المثبت) [ 73 ]، وكلها تقنيات استُخدمت للحفاظ على مدة صلاحيته [ 74 ] .

في أواخر سبعينيات القرن الماضي، كان زرع العدسات داخل العين غالباً ما يتبعه وذمة قرنية حادة ، نتيجة لتلف الخلايا البطانية أثناء الجراحة. وكان من الواضح الحاجة إلى مادة تشحيم لزجة وشفافة وفيزيولوجية لمنع هذا التلف للخلايا البطانية. [ 75 ] [ 76 ]

حيوانات أخرى

يُستخدم حمض الهيالورونيك في علاج اضطرابات المفاصل لدى الخيول ، وخاصةً تلك المشاركة في المسابقات أو التي تُمارس أعمالاً شاقة. وهو مُوصى به لعلاج اختلالات مفصل الرسغ ومفصل الحافر ، ولكن لا يُستخدم عند الاشتباه في تعفن المفصل أو كسره. ويُستخدم بشكل خاص لعلاج التهاب الغشاء الزلالي المصاحب لالتهاب المفاصل التنكسي لدى الخيول. يُمكن حقنه مباشرةً في المفصل المصاب، أو وريدياً في حالات الاضطرابات الأقل موضعية. قد يُسبب ارتفاعاً طفيفاً في درجة حرارة المفصل عند حقنه مباشرةً، ولكن هذا لا يؤثر على النتيجة السريرية. يتم استقلاب الدواء المُعطى داخل المفصل بالكامل في أقل من أسبوع. [ 77 ]

بحسب اللوائح الكندية، لا يجوز إعطاء حمض الهيالورونيك الموجود في مستحضر HY-50 للحيوانات المعدة للذبح من أجل لحم الخيل . [ 78 ] أما في أوروبا، فلا يُعتقد أن للمستحضر نفسه أي تأثير من هذا القبيل، ولا تتأثر صلاحية لحم الخيل للأكل. [ 79 ]

بحث

نظراً لتراكمه في الخلايا الظهارية للمسالك الهوائية في أمراض الجهاز التنفسي المختلفة ، مثل كوفيد-19 والتليف الكيسي والإنفلونزا والإنتان ، فإن حمض الهيالورونيك يخضع للدراسة كوسيط محتمل لآليات الالتهاب الرئوي ، اعتبارًا من عام 2022. [ 80 ]

تشير التوافقية الحيوية العالية لحمض الهيالورونيك ووجوده الشائع في المصفوفة خارج الخلوية للأنسجة إلى إمكانية استخدامه كدعامة حيوية في هندسة الأنسجة . [ 81 ] وقد وجدت فرق بحثية، على وجه الخصوص، أن خصائص الهيالورونان في هندسة الأنسجة والطب التجديدي يُمكن تحسينها من خلال الربط المتشابك، مما يُنتج هيدروجيلًا. يُتيح الربط المتشابك الحصول على الشكل المطلوب، بالإضافة إلى توصيل الجزيئات العلاجية إلى الجسم المضيف. [ 82 ] يُمكن ربط الهيالورونان متشابكًا عن طريق إضافة الثيولات (انظر الثيومرات ) (الأسماء التجارية: Extracel، HyStem)، [ 83 ] والهيكساديسيل أميدات (الاسم التجاري: Hymovis)، [ 84 ] والتيرامينات (الاسم التجاري: Corgel). [ 85 ] كما يُمكن ربط الهيالورونان متشابكًا مباشرةً مع الفورمالديهايد ( الاسم التجاري: Hylan-A) أو مع ثنائي فينيل سلفون (الاسم التجاري: Hylan-B). [ 86 ] يمكن أيضًا ربط حمض الهيالورونيك باستخدام عامل ربط ثنائي الوظيفة وهو 1،4-بيوتانيديول ديجليسيديل إيثر (BDDE) باستخدام خلاط صوتي رنان على مدى فترة زمنية تتراوح من دقيقة واحدة إلى 10 دقائق تقريبًا. [ 87 ]

نظراً لقدرة حمض الهيالورونيك على تنظيم تكوين الأوعية الدموية عن طريق تحفيز الخلايا البطانية على التكاثر في المختبر، فإنه يمكن استخدامه لإنشاء هيدروجيلات لدراسة تكوين الأوعية الدموية. [ 88 ]

تشير الأبحاث إلى أن اضطراب استقلاب حمض الهيالورونيك (HA) يُعد عاملاً رئيسياً في تطور الأورام. [ 89 ] [ 90 ] قد يؤدي تفاعل حمض الهيالورونيك وشظاياه مع خلايا الورم إلى تنشيط مسارات الإشارات الخلوية اللاحقة، مما يعزز تكاثر الخلايا ، والتصاقها ، وهجرتها، وغزوها، ويحفز تكوين الأوعية الدموية ، وتكوين الأوعية اللمفاوية ، والتحول الظهاري-الميزانشيمي، وخصائص الخلايا الجذعية، ومقاومة العلاج الكيميائي والإشعاعي في سرطانات الجهاز الهضمي. [ 91 ]

التعديلات الكيميائية

يتمثل الهدف العام لتعديلات حمض الهيالورونيك في تحسين خصائص معينة، مثل التوافق الحيوي، والنفاذية، وإطلاق الدواء المستدام. [ 92 ] كما يمكن تعديله لاختبار وظائف مجموعات معينة، مثل مجموعات الكربوكسيل أو الهيدروكسيل. [ 93 ] وتتحقق هذه التحسينات على حمض الهيالورونيك من خلال الربط المتشابك والاقتران الحيوي مع جزيئات مختلفة، مثل مشتقات الأحماض، والكيتونات، والألدهيدات، والبوليمرات الحيوية، والمجسات. [ 94 ] [ 92 ] [ 95 ] [ 96 ] [ 14 ]

توجد ثلاثة مواقع قابلة للتعديل على جزيء HA: مجموعة حمض الكربوكسيل (COOH)، ومجموعة الهيدروكسيل (OH)، ومجموعة N-أسيتيل (NHCOH3). تشمل تعديلات مجموعة حمض الكربوكسيل: الأميد، وتكثيف أوجي، وتكوين الإستر. وتشمل تعديلات مجموعة الهيدروكسيل: تكوين الإيثر، وتكوين الهيمياستال، وتكوين الإستر، وتكوين الكربامات، والأكسدة باستخدام بيرودات الصوديوم. وتشمل تعديلات مجموعة N-أسيتيل: إزالة الأسيتيل، متبوعة بالأميد أو تكثيف أوجي. [ 14 ]

تعديلات حمض الكربوكسيل (COOH)

التهدئة

يمكن ربط حمض الهيالورونيك (HA) بالبوليمرات والمجسات عند مجموعة الكربوكسيل باستخدام تفاعل أميد يتضمن 1-إيثيل-3-[3-(ثنائي ميثيل أمينو)-بروبيل]-كاربودي إيميد (EDC) وN-هيدروكسي سكسينيميد (NHS). [ 14 ] يحدث هذا التفاعل في الماء ويُستخدم لتكوين وسائط أكثر مقاومة للتحلل المائي وغير قابلة لإعادة الترتيب، مما يمنع تكوين ناتج N-أسيل اليوريا الثانوي غير العكوس، وبالتالي يمنع تكوين رابطة الأميد. [ 14 ]

يمكن تعديل مجموعة الأميد في هذا التفاعل لتضم مجموعة ثيول، مما يسمح بربط الثيولات تساهميًا بحمض الهيالورونيك. [ 95 ] يُحسّن تعديل الثيول العديد من خصائص حمض الهيالورونيك، مثل التوافق الحيوي، والنفاذية، والإطلاق المستدام للدواء. [ 92 ] ويعود ذلك إلى أن الثيولات، في وجود المكونات البيولوجية، تُظهر انتقائية كيميائية عالية وقدرة على تكوين روابط متقاطعة. [ 94 ]

تكثف أوجي

يمكن أيضًا استخدام تفاعل تكثيف أوجي عند مجموعة الكربوكسيل باستخدام ثنائي الأمين والفورمالديهايد وسيكلوهكسيل إيزوسيانيد عند درجة حموضة منخفضة. ينتج عن هذا التفاعل روابط ثنائية الأميد بين سلاسل السكريات المتعددة. [ 14 ]

الأسترة

يمكن تفاعل حمض الهيالورونيك مع إيبوكسيد مثل غليسيديل ميثاكريلات وثلاثي إيثيل أمين في الماء لتكوين روابط إسترية. كما يمكن استخدام هاليدات الألكيل، والتوسيلات، والديازوميثان لتكوين هذه الروابط، ولكن هذا التفاعل يتطلب تحويل ملح الصوديوم لحمض الهيالورونيك إلى ملحه مع ثلاثي بوتيل الأمونيوم، وهو ما قد يستغرق وقتًا طويلاً. [ 14 ] تتطلب تفاعلات الأسترة هذه عند مجموعة الكربوكسيل عادةً درجة حموضة منخفضة. [ 14 ] توجد أنواع عديدة من تفاعلات الأسترة عند كل من مجموعتي الكربوكسيل والهيدروكسيل. [ 14 ]

تعديلات الهيدروكسيل (OH)

الأسترة

يمكن لحمض الهيالورونيك تكوين روابط إسترية عند مجموعات الهيدروكسيل في تفاعل غليسيديل ميثاكريلات، لكن هذا التفاعل قابل للانعكاس، بينما تفاعل أسترة الإيبوكسيد الكربوكسيلي غير قابل للانعكاس. [ 14 ] قد تكون بعض تفاعلات الأسترة أسرع عند مجموعة الهيدروكسيل مقارنةً بمجموعة الكربوكسيل (6 ساعات مقابل 24 ساعة). [ 14 ] مع ذلك، تتطلب العديد من تفاعلات الأسترة عند مجموعة الهيدروكسيل درجة حموضة عالية جدًا (>10). [ 14 ]

تكوين الأثير

تشمل الطرق الشائعة لتكوين الإيثر فتح الإيبوكسيد، كما هو الحال مع بيوتانيديول-ديجليسيديل إيثر (BDDE) [ 97 ] أو 1،2،3،4-دييبوكسي بيوتان [ 98 ] ، بالإضافة إلى عوامل ربط متقاطع أخرى مثل ثنائي فينيل سلفون (DVS) [ 99 ] وكبريتيد الإيثيلين [ 100 ] . تتميز روابط الإيثر هذه بثباتها ضد التحلل المائي، مما يوفر لها متانة طويلة الأمد.

تعديلات N-أسيتيل (NHCOH3)

إزالة الأسيتيل

تتضمن تعديلات مجموعة N-أسيتيل في البداية إزالة مجموعة الأسيتيل، مما ينتج عنه مجموعة أمينية. عادةً ما تتم إزالة مجموعة الأسيتيل عن طريق تحلل حمض الهيالورونيك باستخدام كبريتات الهيدرازين. ومع ذلك، قد يؤدي ذلك إلى تفتت جزيء حمض الهيالورونيك، ولذلك، لا يُفضل إجراء تعديلات على هذا الموقع. [ 101 ]

التهدئة

بعد إزالة مجموعة الأسيتيل، يمكن لمجموعة الأمين أن تتفاعل مع مجموعة متنوعة من الكواشف المحبة للإلكترونات أو مع حمض الكربوكسيل باستخدام عملية الأميد. [ 14 ]

تكثف أوجي

يمكن أيضًا استخدام مجموعات الأمين في حمض الهيالورونيك منزوع الأسيتيل للربط المتشابك باستخدام تكثيف أوجي. [ 96 ]

انظر أيضاً

  • هيالورونات الصوديوم ، وهو ملح الصوديوم لحمض الهيالورونيك، وهو جليكوزامينوجليكان موجود في مختلف الأنسجة الضامة البشرية.
  • إنتاج حمض الهيالورونيك الميكروبي ، وهي العملية التي يتم من خلالها استخدام الكائنات الحية الدقيقة في التخمير لتخليق حمض الهيالورونيك.
  • حمض الألجورونيك ، وهو اسم تجاري لمزيج من السكريات المتعددة التي تنتجها الطحالب الدقيقة. يثبط إنتاج الإنزيمات المحللة لحمض الهيالورونيك.
  • شركة بلوميدج ، وهي شركة مواد حيوية مقرها في الصين، متخصصة بشكل أساسي في حمض الهيالورونيك ومنتجات المواد النشطة بيولوجيًا الأخرى.

مراجع

  1. ↑ "حمض الهيالورونيك | تعريف حمض الهيالورونيك من قاموس أكسفورد" . قواميس ليكسيكو | الإنجليزية . مؤرشف من الأصل في 6 أكتوبر 2019.
  2. ↑ "حمض الهيالورونيك" . wordreference.com .
  3. 1 2 فريزر جيه آر، لوران تي سي، لوران يو بي (1997). "حمض الهيالورونيك: طبيعته، وتوزيعه، ووظائفه، ودورانه" . مجلة الطب الباطني . 242 (1): 27-33 . doi : 10.1046/j.1365-2796.1997.00170.x . PMID 9260563 . 
  4. 1 2 ساري هـ، كونتينين واي تي، فريمان سي، سورسا تي (1993). "التأثيرات التفاضلية لأنواع الأكسجين التفاعلية على السائل الزلالي الطبيعي وهيالورونات الحبل السري البشري النقي". الالتهاب . 17 (4): 403-15 . doi : 10.1007/bf00916581 . PMID 8406685 . 
  5. ↑ كوجان جي، شولتيس إل، ستيرن آر، جيمينر بي (8 نوفمبر 2006). "حمض الهيالورونيك: بوليمر حيوي طبيعي ذو نطاق واسع من التطبيقات الطبية الحيوية والصناعية". رسائل التكنولوجيا الحيوية . 29 (1): 17-25 . Bibcode : 2006BiotL..29...17K . doi : 10.1007/s10529-006-9219-z . ISSN 0141-5492 . PMID 17091377 .  
  6. ↑ ستيرن ر (2004). "هدم حمض الهيالورونيك: مسار أيضي جديد". المجلة الأوروبية لبيولوجيا الخلية . 83 (7): 317-325 . doi : 10.1078/0171-9335-00392 . PMID 15503855 . 
  7. ↑ ستيرن، روبرت، محرر. (2009). حمض الهيالورونيك في بيولوجيا السرطان ( الطبعة الأولى). سان دييغو، كاليفورنيا: أكاديميك برس/إلسيفير. ISBN  978-0-12-374178-3.
  8. إيتانو ، ناوكي ( 2002 ). "التراكم غير الطبيعي لمصفوفة حمض الهيالورونيك يقلل من تثبيط نمو الخلايا بالتلامس ويعزز هجرة الخلايا" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 99 ( 6): 3609-14 . Bibcode : 2002PNAS...99.3609I . doi : 10.1073 / pnas.052026799 . PMC 122571. PMID 11891291 .  
  9. ↑ سوغاهارا ك، شوارتز ن ب، دورفمان أ (1979). "التخليق الحيوي لحمض الهيالورونيك بواسطة المكورات العقدية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 254 (14): 6252-6261 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)50356-2 . PMID 376529 . 
  10. ↑ راو إس، فام تي إتش، بوديال إس، تشينغ إل دبليو، نازاريث إس سي، وانغ بي سي، وآخرون . (27-04-2021). "التقرير الأول عن التوصيف الجيني، وخصائص سطح الخلية، وإمراضية بكتيريا لاكتوكوكوس غارفي ، وهي ممرض ناشئ معزول من سمك الكوبيا المستزرع في الأقفاص ( Rachycentron canadum )" . الأمراض العابرة للحدود والناشئة . 69 (3). هنداوي المحدودة: 1197-1211 . doi : 10.1111/tbed.14083 . PMID 33759359 .  
  11. ↑ ويسلز إم آر، موسى إيه إي، غولدبيرغ جيه بي، دي سيزار تي جيه (1991). "كبسولة حمض الهيالورونيك عامل ضراوة للمكورات العقدية المخاطية من المجموعة أ" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 88 (19): 8317-21 . Bibcode : 1991PNAS...88.8317W . doi : 10.1073/pnas.88.19.8317 . PMC 52499. PMID 1656437 .  
  12. ↑ شراغر إتش إم، راينوالد جي جي، ويسلز إم آر (1996). "كبسولة حمض الهيالورونيك ودور دخول المكورات العقدية إلى الخلايا الكيراتينية في عدوى الجلد الغازية" . مجلة التحقيقات السريرية . 98 (9): 1954-1958 . doi : 10.1172/JCI118998 . PMC 507637. PMID 8903312 .  
  13. ↑ Xu Q, Torres JE, Hakim M, Babiak PM, Pal P, Battistoni CM, et al. (2021-10-01). "الهيدروجيلات القائمة على الكولاجين وحمض الهيالورونيك وتطبيقاتها الطبية الحيوية" . علوم وهندسة المواد: R: التقارير . 146 100641. doi : 10.1016/ j.mser.2021.100641 . PMC 8409465. PMID 34483486 .   
  14. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 شانتي سي إي، زوبر جي، هيرلين سي، فاندام تي إف (2011-06-01). "التعديلات الكيميائية لحمض الهيالورونيك لتخليق مشتقات لمجموعة واسعة من التطبيقات الطبية الحيوية" . بوليمرات الكربوهيدرات . 85 (3): 469-489 . doi : 10.1016/j.carbpol.2011.03.019 . ISSN 0144-8617 . 
  15. ↑ تول، بي. بي. (2000). " حمض الهيالورونيك ليس مجرد مادة لزجة!" . مجلة التحقيقات السريرية . 106 (3): 335-336 . doi : 10.1172/JCI10706 . PMC 314333. PMID 10930435 .  
  16. ↑ بيال بي تي، غالياردي آر، سو جيه، فورتييه إل إيه، ديلكو إم إل، نيكسون إيه جيه، وآخرون . (أغسطس 2020). "يتغير مستوى اللوبريسين وحمض الهيالورونيك في السائل الزلالي في نماذج تفتت العظم والغضروف لدى الخيول، وإصابات الغضروف الناتجة عن الصدمات، وعيوب الغضروف كاملة السماكة" . مجلة أبحاث جراحة العظام . 38 (8): 1826-1835 . doi : 10.1002/jor.24597 . PMC 7354223. PMID 31965593 .   
  17. ↑ هولمز، إم دبليو، بايليس، إم تي، موير، إتش (1988). "حمض الهيالورونيك في الغضروف المفصلي البشري. التغيرات المرتبطة بالعمر في المحتوى والحجم" . مجلة الكيمياء الحيوية. 250 ( 2): 435-441 . doi : 10.1042/bj2500435 . PMC 1148875. PMID 3355532 .  
  18. ^ ستيكو سي، ستيرن آر، بورزيوناتو أ، ماتشي الخامس، ماسيرو إس، ستيكو أ، وآخرون . (2011). "الهيالورونان داخل اللفافة في مسببات الألم الليفي العضلي". سورج راديول عنات . 33 (10): 891-6 . دوى : 10.1007 / s00276-011-0876-9 . بميد 21964857 .  
  19. ↑ أفربيك م، جيبهاردت سي أ، فويغت س، بيلهارز س، أندريغ يو، تيرمير سي سي، وآخرون (2007). "التنظيم التفاضلي لعملية استقلاب حمض الهيالورونيك في طبقتي البشرة والأدمة من جلد الإنسان بواسطة الأشعة فوق البنفسجية ب" . مجلة أبحاث الأمراض الجلدية . 127 (3): 687-97 . doi : 10.1038/sj.jid.5700614 . PMID 17082783 .  
  20. ↑ إياكونيسي جي إن، أحمد أ، لوريا جي، غالو إن، فيرمونتي جي، كومان إم كيه، وآخرون . (ديسمبر 2024). "استهداف الميتوكوندريا في علاج السرطان: تحليل التعلم الآلي لأنظمة توصيل الأدوية القائمة على حمض الهيالورونيك". المجلة الدولية للجزيئات الحيوية الكبيرة . 283 (الجزء 4) 137840. doi : 10.1016/j.ijbiomac.2024.137840 . hdl : 11586/522865 . PMID 39566768 .  
  21. ↑ "Synvisc-One (hylan GF-20) – P940015/S012" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . مؤرشف من الأصل بتاريخ 29-11-2014 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 23-11-2014 .
  22. 1 2 شهار الدين أ، عزيز ز (2 أكتوبر 2016). "فعالية حمض الهيالورونيك ومشتقاته على الجروح المزمنة: مراجعة منهجية". مجلة العناية بالجروح . 25 (10): 585-592 . doi : 10.12968/jowc.2016.25.10.585 . PMID 27681589 . 
  23. 1 2 روهرز هـ، ستوكو جي جي، بوت إف، بلانك جي، ماير إم جي، دياس إف إيه (27-07-2023). مجموعة كوكرين للجروح (محرر). "الضمادات والعوامل الموضعية المحتوية على حمض الهيالورونيك لعلاج الجروح المزمنة" . قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية . 2023 (7) CD012215. doi : 10.1002/14651858.CD012215.pub2 . PMC 10373121. PMID 37497805 .  
  24. ↑ «موافقة مركز الأجهزة والصحة الإشعاعية على مواد الحشو الجلدية» . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. 26 نوفمبر 2018. مؤرشف من الأصل في 8 فبراير 2019. تم الاطلاع عليه في 11 مارس 2019 .
  25. ↑ "لماذا يُعد حمض الهيالورونيك مادة مثالية لالتئام الجروح؟" . www.stanfordchem.com . تاريخ الاطلاع: 13 فبراير 2026 .
  26. 1 2 3 4 5 6 7 8 ليتوينيوك م، كريجنر أ، سبيرير م س، غاوتو أ ر، غرزيلا ت (2016). "حمض الهيالورونيك في الالتهاب وتجديد الأنسجة" . الجروح . 28 (3): 78-88 . PMID 26978861 . 
  27. 1 2 تامي ر، ريبيلينو جيه إيه، مارغوليس آر يو، مايباخ إتش آي، تامي إم (1989). "تراكم الهيالورونات في بشرة الإنسان المعالجة بحمض الريتينويك في زراعة أعضاء الجلد" . مجلة أبحاث الأمراض الجلدية . 92 (3): 326-332 . doi : 10.1111/1523-1747.ep12277125 . PMID 2465358 . 
  28. ↑ توهكانين إيه إل، تامي إم، بيلتاري إيه، أغرين يو إم، تامي آر (1998). "تحليل البنية الدقيقة لبروتين CD44 في البشرة البشرية يكشف عن توزيع تفضيلي على نطاقات غشاء البلازما المواجهة لأكياس المصفوفة الغنية بحمض الهيالورونيك". مجلة علم الأنسجة والكيمياء الخلوية . 46 (2): 241-248 . doi : 10.1177/002215549804600213 . PMID 9446831 . 
  29. ↑ غاور، تيموثي. "حقن حمض الهيالورونيك لعلاج التهاب المفاصل" . مؤسسة التهاب المفاصل الأمريكية. مؤرشف من الأصل في 14 مايو 2015. تم الاطلاع عليه في 16 مارس 2019 .
  30. ↑ روتجيس إيه دبليو، جوني بي، دا كوستا بي آر، تريل إس، نويش إي، رايشنباخ إس (2012). "العلاج التكميلي باللزوجة لالتهاب مفصل الركبة: مراجعة منهجية وتحليل تجميعي". حوليات الطب الباطني . 157 (3): 180-191 . doi : 10.7326/0003-4819-157-3-201208070-00473 . hdl : 11380/1286620 . PMID 22868835 . 
  31. ↑ فيليبس م، فانابواثونغ س، ديفجي ت، باتيل ر، غوميز ز، باتيل أ، وآخرون . (سبتمبر 2020). "للعوامل المميزة للحقن داخل المفصل تأثيرٌ هام على نتائج التهاب مفصل الركبة: تحليل تلوي شبكي" . جراحة الركبة، إصابات الرياضة، تنظير المفاصل . 28 ( 9): 3031-3039 . doi : 10.1007/s00167-019-05763-1 . PMC 7471203. PMID 31897550 .   
  32. ↑ بوكر إيه دي، نغ إس إم، نيكولز جيه جيه (2016). "قطرات الدموع الاصطناعية المتاحة بدون وصفة طبية لعلاج متلازمة جفاف العين" . قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية . 2016 (2) CD009729. doi : 10.1002/14651858.CD009729.pub2 . PMC 5045033. PMID 26905373 .  
  33. ↑ "حمض الهيالورونيك - مكون تجميلي معتمد في الاتحاد الأوروبي" . كوزمادكس . تم الاطلاع عليه بتاريخ 28-05-2026 .مدرج في قاعدة بيانات CosIng التابعة للمفوضية الأوروبية بوظائف ترطيب وتنعيم البشرة؛ انظر "مدخل CosIng: حمض الهيالورونيك" . المفوضية الأوروبية.
  34. ↑ "حمض الهيالورونيك - الاستخدامات، والآثار الجانبية، والمزيد" . موقع WebMD . تم الاطلاع عليه في 1 فبراير 2023 .
  35. وو ك، شي ل، وانغ م، جيانغ ي، تانغ ي، وانغ هـ (أغسطس 2018). "مقارنة البنية المجهرية وخصائص القنيات الدقيقة المختلفة لحقن حمض الهيالورونيك". جراحة التجميل والترميم . 142 ( 2 ): 150هـ - 159هـ. doi : 10.1097/PRS.0000000000004573 . PMID 29889738 . 
  36. ↑ لازيري د، أغوستيني ت، فيغوس م، ناردي م، بانتالوني م، لازيري س (2012). "العمى بعد حقن تجميلية للوجه". جراحة التجميل والترميم . 129 (4). أوفيد تكنولوجيز (ولترز كلوير هيلث): 995-1012 . doi : 10.1097/prs.0b013e3182442363 . PMID 22456369 . 
  37. ↑ بورزابادي-فراهاني أ، موساهبي أ، زارغاران د (2022). "مراجعة شاملة لاستخدام الهيالورونيداز في إدارة مضاعفات التدخلات التجميلية" . جراحة التجميل . 48 (6): 1193-1209 . doi : 10.1007/s00266-022-03207-9 . PMC 10999391. PMID 36536092 .  
  38. ↑ علم م، دوفر ج.س. (نوفمبر 2007). "إدارة المضاعفات والآثار اللاحقة لحقن الفيلر المؤقت". جراحة التجميل والترميم . 120 (ملحق): 98S– 105S. doi : 10.1097/01.prs.0000248859.14788.60 . PMID 18090348 . 
  39. ↑ نيامتو ج (فبراير 2005). "حشوات جديدة للشفاه والتجاعيد". عيادات جراحة الفم والوجه والفكين في أمريكا الشمالية . 17 (1): 17-28 . doi : 10.1016/j.coms.2004.10.001 . PMID 18088761 . 
  40. ↑ نيامتو ج (2007). "تجديد شباب الشفاه والمناطق المحيطة بالفم". في: بيل دبليو إتش، غيريرو سي إيه (محرران). تطويل العظام الهيكلية للوجه . بي إم بي إتش، الولايات المتحدة الأمريكية. ص 38-48 . ISBN  978-1-55009-344-5.
  41. ↑ عبد الجبار، م.ح.، وباسيندو، م.أ. (يوليو 2016). "مضاعفات حشوات حمض الهيالورونيك وطرق علاجها" . مجلة الأمراض الجلدية وجراحة الجلد . 20 (2): 100-106 . doi : 10.1016/j.jdds.2016.01.001 .
  42. ↑ إدواردز، بي سي، وفانتازيا، جيه إي (15 يناير 2008). "مراجعة للآثار الجانبية طويلة الأمد المرتبطة باستخدام حشوات حمض الهيالورونيك الجلدية المعدلة كيميائيًا من مصادر حيوانية وغير حيوانية" . التدخلات السريرية في الشيخوخة . 2 (4): 509-519 . doi : 10.2147/cia.s382 . PMC 2686337. PMID 18225451 .  
  43. ↑ تانغ كيو، تشاو إف، يو إكس، وو إل، لو زد، يان إس (يونيو 2018). "دور الفواصل الواقية من الإشعاع في الممارسة السريرية: مراجعة" . التصوير الكمي في الطب والجراحة . 8 (5): 514-524 . Bibcode : 2018QIMS....8..514T . doi : 10.21037/qims.2018.06.06 . PMC 6037953. PMID 30050786 .  
  44. ↑ ترينتو سي (24 يوليو 2025). "طريقتان مختلفتان لإنتاج حمض الهيالورونيك وتطبيقاته" . www.samaterials.com . تاريخ الاسترجاع: 3 يونيو 2026 .
  45. ↑ ماير ك، تشافي إي (1 أبريل 1941). "عديدات السكاريد المخاطية في الجلد" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 138 (2). إلسيفير بي في: 491-499 . doi : 10.1016/s0021-9258(18)51374-0 . تاريخ الاسترجاع: 13 أكتوبر 2025 .
  46. ↑ بيرس، آر إتش، واتسون، إي إم (1 فبراير 1949). "عديدات السكاريد المخاطية في جلد الإنسان" . المجلة الكندية للبحوث . 27هـ (1). دار النشر الكندية للعلوم: 43-57 . doi : 10.1139/cjr49e-009 . PMID 18112466. تاريخ الاسترجاع: 3 يونيو 2026 . 
  47. ↑ لي، ج.، لي، دا ي.، ماريانو، إ.، بارك، ج.و.، نامكونغ، س.، تشوي، س.ي.، لي، و.ج.، شين، ي.و.، بوك، س.هـ.، فينتر، س.، لي، ي.، هور، س.ج. (11 فبراير 2026). "استخدام المنتجات الثانوية الحيوانية كمصادر للمركبات النشطة بيولوجيًا وبدائل مصل جنين البقر للحوم المستنبتة: مراجعة شاملة" . مجلة علوم الأغذية والموارد الحيوانية . 46 (1) 32. سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا ​​ذ.م.م. doi : 10.1007/s44463-025-00035-8 . PMC 12995063. PMID 41848817 .  
  48. ↑ تشونغ بي إف، بلانك إل إم، ماكلولين آر، نيلسن إل كيه (يناير 2005). "إنتاج حمض الهيالورونيك الميكروبي". علم الأحياء الدقيقة التطبيقي والتكنولوجيا الحيوية . 66 (4): 341-351 . doi : 10.1007/s00253-004-1774-4 . PMID 15599518 . 
  49. ↑ شوارتز ك (مايو 1973). "شكل مرتبط من السيليكون في جليكوزامينوجليكان وبولي يورونيدات" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 70 (5): 1608-1612 . Bibcode : 1973PNAS...70.1608S . doi : 10.1073 / pnas.70.5.1608 . PMC 433552. PMID 4268099 .  
  50. ↑ شوارتز ك (1978). "الأهمية الفسيولوجية للسيليكون في الحيوان والإنسان". في بيندز ج، ليندكويست إ (محرران). كيمياء السيليكون والمشاكل ذات الصلة: وقائع ندوة نوبل الأربعين التي عُقدت في ليدينغو، السويد، 23-26 أغسطس 1977 (طبعة غلاف ورقي ). نيويورك، نيويورك: سبرينغر ساينس + بيزنس ميديا. ص 219. ISBN   978-1-4613-4020-1.
  51. 1 2 لييروفا أ، كاسباروفا ج، فيليبوفا أ، سيزكوفا ج، بيكاروفا ل، كوريكا ل، وآخرون . (2022). "حمض الهيالورونيك: معروف منذ قرن تقريبًا، ولكنه لا يزال رائجًا" . الصيدلة . 14 (4): 838. Bibcode : 2022Phmcs..14..838L . doi : 10.3390/pharmaceutics14040838 . PMC 9029726. PMID 35456670 .   
  52. 1 2 Chremos A, Horkay F (2020-03-12). " اختفاء ذروة البوليمر الإلكتروليتي في المحاليل الخالية من الأملاح" . Phys. Rev. E. 102 ( 1) 012611. Bibcode : 2020PhRvE.102a2611C . doi : 10.1103/PhysRevE.102.012611 . PMC 8243406. PMID 32794995 .  
  53. ↑ شولز تي، شوماخر يو، بريم بي (2007). "تصدير حمض الهيالورونيك بواسطة ناقل ABC MRP5 وتعديله بواسطة cGMP داخل الخلايا" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 282 (29): 20999-21004 . doi : 10.1074/jbc.M700915200 . PMID 17540771 . 
  54. 1 2 3 ستيكو سي، فيدي سي، ماتشي في، بورزيوناتو إيه، بيتريلي إل، بيز سي، وآخرون . (2018-04-14). “The fasciacytes: خلية جديدة مخصصة لتنظيم الانزلاق اللفافي”. التشريح السريري . 31 (5): 667-676 . دوى : 10.1002 / ca.23072 . بميد 29575206 .  
  55. ^ ستيكو سي، ستيرن آر، بورزيوناتو أ، ماتشي الخامس، ماسيرو إس، ستيكو أ، وآخرون . (2011/10/02). "الهيالورونان داخل اللفافة في مسببات الألم الليفي العضلي". التشريح الجراحي والإشعاعي . 33 (10): 891-6 . دوى : 10.1007 / s00276-011-0876-9 . بميد 21964857 .  
  56. ^ كاكيزاكي الأول، كوجيما ك، تاكاجاكي ك، إندو إم، كاناجي آر، إيتو إم، وآخرون . (2004). "آلية جديدة لتثبيط التخليق الحيوي للهيالورونان بواسطة 4-ميثيلومبيليفيرون" . جي بيول. الكيمياء . 279 (32): 33281–9 . دوى : 10.1074/jbc.M405918200 . بميد 15190064 .  
  57. ^ يوشيهارا إس، كون أ، كودو د، ناكازاوا إتش، كاكيزاكي الأول، ساساكي إم، وآخرون . (2005). "مثبط سينسيز الهيالورونان، 4-ميثيلومبيليفيرون، يمنع ورم خبيث في الكبد لخلايا سرطان الجلد" . فيبس ليت . 579 (12): 2722– 6. بيب كود : 2005FEBSL.579.2722Y . دوى : 10.1016/j.febslet.2005.03.079 . بميد 15862315 .  
  58. ↑ سميث إم إم، غوش ب (1987). "يتأثر تخليق حمض الهيالورونيك بواسطة الخلايا الليفية الزلالية البشرية بطبيعة الهيالورونات في البيئة خارج الخلوية". مجلة الروماتيزم الدولية . 7 (3): 113-122 . doi : 10.1007/bf00270463 . PMID 3671989 . 
  59. ↑ "نوفوزيمز بيوفارما | منتج بدون استخدام مواد أو مذيبات مشتقة من الحيوانات" . مؤرشف من الأصل بتاريخ 15-09-2010 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 19-10-2010 .
  60. 1 2 3 4 Sze JH, Brownlie JC, Love CA (يونيو 2016). " الإنتاج البيوتكنولوجي لحمض الهيالورونيك: مراجعة موجزة" . 3 Biotech . 6 (1): 67. doi : 10.1007/s13205-016-0379-9 . PMC 4754297. PMID 28330137 .  
  61. 1 2 3 4 مورينو-كاماتشو، سي. أ.، مونتويا-توريس، جيه. آر.، جايجلر، أ.، غوندران، ن. (10 سبتمبر 2019). "مقاييس الاستدامة لتطبيقات عملية في تصميم شبكة سلسلة التوريد: مراجعة منهجية للأدبيات" . مجلة الإنتاج الأنظف . 231 : 600-618 . Bibcode : 2019JCPro.231..600M . doi : 10.1016/j.jclepro.2019.05.278 .
  62. ↑ ماتو نصري س، غافني ج، كومار س، سليفن م (2009). "تحفز قليلات السكاريد من حمض الهيالورونيك تكوين الأوعية الدموية من خلال مسارات إشارات متميزة بوساطة CD44 وRHAMM تشمل Cdc2 وغاما-أدكتين" . المجلة الدولية لعلم الأورام . 35 (4): 761-773 . doi : 10.3892/ijo_00000389 . PMID 19724912 . 
  63. ↑ يونغ إس، تشان تي إم (2011). "الفيزيولوجيا المرضية للغشاء البريتوني أثناء غسيل الكلى البريتوني: دور حمض الهيالورونيك" . مجلة التكنولوجيا الحيوية الطبية الحيوية . 2011 180594: 1-11 . doi : 10.1155/2011/180594 . PMC 3238805. PMID 22203782 .  
  64. ↑ تيسار بي إم، جيانغ دي، ليانغ جيه، بالمر إس إم، نوبل بي دبليو، غولدشتاين دي آر (2006). "دور نواتج تحلل حمض الهيالورونيك كمحفزات مناعية فطرية". المجلة الأمريكية لزراعة الأعضاء . 6 (11): 2622-35 . doi : 10.1111/j.1600-6143.2006.01537.x . PMID 17049055 . 
  65. ↑ ستيرن ر، كوجان ج، يدرزيجاس م ج، شولتيس ل (1 نوفمبر 2007). "الطرق المتعددة لتحليل حمض الهيالورونيك". التقدم في التكنولوجيا الحيوية . 25 (6): 537-557 . doi : 10.1016/j.biotechadv.2007.07.001 . PMID 17716848 . 
  66. ↑ ماير ك، بالمر جيه دبليو (ديسمبر 1934). "عديد السكاريد في الخلط الزجاجي" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 107 (3): 629-634 . doi : 10.1016/s0021-9258(18)75338-6 .
  67. ^ بريك جيه، روتكوفسكي جي إي، ثاكر ك (2011). "الهيالورونان" . في هولينجر جو (محرر). مقدمة للمواد الحيوية ( الطبعة الثانية). الصحافة اتفاقية حقوق الطفل. ص 331 – 357. دوى : 10.1201 / b11561-23 . رقم ISBN   978-1-4398-1256-3.
  68. ^ Necas J، Bartosikova L، Brauner P، Kolar J (5 سبتمبر 2008). "حمض الهيالورونيك (الهيالورونان): مراجعة" . الطب البيطري . 53 (8): 397-411 . دوى : 10.17221/1930-VETMED .
  69. ↑ "الأجهزة الجراحية اللزجة للعين: التاريخ" . مؤرشف من الأصل بتاريخ 2021-12-03 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 2021-12-03 .
  70. ↑ بيتينهاوزن سي (21 يناير 2025). "حمض الهيالورونيك في بداياته" . أخبار الكيمياء والهندسة .
  71. ↑ براون تي جيه، لوران يو بي، فريزر جيه آر (1991). "دوران حمض الهيالورونيك في المفاصل الزلالية: إزالة حمض الهيالورونيك الموسوم من مفصل ركبة الأرنب" . علم وظائف الأعضاء التجريبي . 76 (1): 125-134 . doi : 10.1113/expphysiol.1991.sp003474 . PMID 2015069 . 
  72. ↑ فرامبتون، جيه إي (2010). "تركيبة هايلان جي إف 20 للحقنة الواحدة". أدوية الشيخوخة . 27 (1): 77-85 . doi : 10.2165/11203900-000000000-00000 . PMID 20030435 . 
  73. ↑ أفانتاجياتو أ، جيراردي أ، بالميري أ، باسكالي م، كارينسي ف (أغسطس 2015). "التجديد الحيوي: تأثيرات NASHA على الجينات المشاركة في إعادة تشكيل الأنسجة". جراحة التجميل . 39 (4): 459-464 . doi : 10.1007/s00266-015-0514-8 . PMID 26085225 . 
  74. ↑ لوه ز، وانغ ي، شو ي، وانغ ج، يو ي (أكتوبر 2023). "استراتيجيات التعديل والربط المتشابك للمواد الحيوية الهيدروجيلية القائمة على حمض الهيالورونيك" . سمارت ميد . 2 (4) e20230029. doi : 10.1002/SMMD.20230029 . PMC 11235888. PMID 39188300 .  
  75. ↑ ميلر د، أوكونور ب، ويليامز ج (ديسمبر 1977). "استخدام هيالورونات الصوديوم أثناء زرع العدسات داخل العين في الأرانب". جراحة العيون، الليزر وتصوير الشبكية . 8 (6): 58-61 . doi : 10.3928/1542-8877-19771201-12 . PMID 600491. ProQuest 1022411497 .  
  76. ↑ ميلر د، ستيغمان ر (1983). هيالون (هيالورونات الصوديوم): دليل لاستخدامه في جراحة العيون . وايلي. ISBN 978-0-471-09561-3.
  77. ↑ " منتجات ديشرا البيطرية" . www.dechra.co.uk
  78. ↑ "هاي-50 (كندا) للاستخدام البيطري" . Drugs.com . مؤرشف من الأصل في 7 يونيو 2011.
  79. ↑ "منتجات ديشرا البيطرية" . www.dechra.co.uk . مؤرشف من الأصل في 1 يونيو 2008.
  80. ↑ ألبتوش ن، بيتري أ.س. (يونيو 2022). "دور تخليق وتحلل حمض الهيالورونيك في مرض كوفيد-19 التنفسي الخطير" . المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء. علم وظائف الخلايا . 322 (6): C1037–46. doi : 10.1152/ajpcell.00071.2022 . PMC 9126216. PMID 35442830 .  
  81. ↑ سيغورا تي، أندرسون بي سي، تشونغ بي إتش، ويبر آر إي، شول كيه آر، شيا إل دي (2005). "هيدروجيلات حمض الهيالورونيك المتشابكة: استراتيجية للوظيفية والتشكيل". المواد الحيوية . 26 (4): 359-371 . doi : 10.1016/j.biomaterials.2004.02.067 . PMID 15275810 . 
  82. ↑ Zheng Shu X, Liu Y, Palumbo FS, Luo Y, Prestwich GD (2004). "هيدروجيلات حمض الهيالورونيك القابلة للتشابك في الموقع لهندسة الأنسجة". مواد حيوية . 25 ( 7-8 ): 1339-48 . doi : 10.1016/j.biomaterials.2003.08.014 . PMID 14643608 . 
  83. ↑ غريسر ج، هيتيني ج، بيرنكوب-شنورش أ (2018). "حمض الهيالورونيك المُثيول كبوليمر لاصق مخاطي متعدد الاستخدامات: من الكيمياء الكامنة وراءه إلى تطوير المنتجات - ما هي إمكانياته؟" . بوليمرات . 10 ( 3): 243. doi : 10.3390/polym10030243 . PMC 6414859. PMID 30966278 .  
  84. ↑ سميث إم إم، راسل إيه كيه، شيافيناتو إيه، ليتل سي بي (2013). "يتمتع مشتق هيكساديسيل أميد من حمض الهيالورونيك (هايموفيس®) بتأثيرات مفيدة فائقة على الخلايا الغضروفية والخلايا الزلالية المصابة بهشاشة العظام لدى الإنسان مقارنةً بحمض الهيالورونيك غير المعدل" . مجلة الالتهابات (لندن) . 10 : 26. doi : 10.1186/1476-9255-10-26 . PMC 3727958. PMID 23889808 .  
  85. ↑ دار أ، كالابرو أ (2008). "تخليق وتوصيف هيدروجيلات حمض الهيالورونيك القائمة على التيرامين". مجلة علوم المواد: المواد في الطب . 20 (1): 33-44 . doi : 10.1007/s10856-008-3540-0 . PMID 18668211 . 
  86. ↑ وينك جي إي، بولين جي إل، محرران. (2008). موسوعة المواد الحيوية والهندسة الطبية الحيوية . إنفورما هيلثكير.
  87. ↑ "طريقة لربط حمض الهيالورونيك باستخدام المزج الصوتي الرنيني" . براءات اختراع جوجل . 29-03-2023 . تاريخ الاسترجاع: 13-11-2024 .
  88. ^ جيناسيتي أ، فيجيتي د، فيولا إم، كاروسو إي، موريتو بي، ريزي إم، وآخرون . (2008). “الهيالورونيك وسلوك الخلايا البطانية البشرية”. يتصل. دقة الأنسجة . 49 (3): 120– 3. دوى : 10.1080/03008200802148462 . بميد 18661325 .  
  89. ↑ تان تي، يانغ إتش (2023). "تثبيط مسار تحلل حمض الهيالورونيك يكبح تطور الورم الدبقي عن طريق تحفيز موت الخلايا المبرمج وتوقف دورة الخلية" . مجلة Cancer Cell International . 23 (1) 163. doi : 10.1186/s12935-023-02998-4 . PMC 10422813. PMID 37568202 .  
  90. ↑ هيغينز م (26 نوفمبر 2023). "ما علاقة حمض الهيالورونيك بتطور الأورام؟" . ستانفورد كيميكالز . تم الاطلاع عليه في 15 سبتمبر 2024 .
  91. ↑ وو ر، هوانغ ل (2016). "حمض الهيالورونيك في سرطانات الجهاز الهضمي" . مجلة أبحاث السرطان وعلم الأورام السريري . 143 (1): 1-16 . doi : 10.1007/s00432-016-2213-5 . PMC 11819425. PMID 27535565 .  
  92. 1 2 3 Xu Q, Torres JE, Hakim M, Babiak PM, Pal P, Battistoni CM, et al. (2021-10-01). " الهيدروجيلات القائمة على الكولاجين وحمض الهيالورونيك وتطبيقاتها الطبية الحيوية" . علوم وهندسة المواد: R: التقارير . 146 100641. doi : 10.1016/j.mser.2021.100641 . PMC 8409465. PMID 34483486 .   
  93. ↑ كوون إم واي، وانغ سي، غالاراغا جيه إتش، بيور إي، هان إل، بورديك جيه إيه (2019-11-01). "تأثير تعديل حمض الهيالورونيك على ارتباط CD44 في تصميم المواد الحيوية الهيدروجيلية" . المواد الحيوية . 222 119451. doi : 10.1016/j.biomaterials.2019.119451 . PMC 6746338. PMID 31480001 .  
  94. 1 2 بيريز إل إيه، هيرنانديز آر، ألونسو جيه إم، بيريز-غونزاليس آر، سايز-مارتينيز في (30 أغسطس 2021). " هيدروجيلات حمض الهيالورونيك المتشابكة في الظروف الفيزيولوجية: التركيب والتطبيقات الطبية الحيوية" . الطب الحيوي . 9 (9): 1113. doi : 10.3390/biomedicines9091113 . PMC 8466770. PMID 34572298 .  
  95. 1 2 سانثانام إس، ليانغ جيه، بايد آر، رافي إن (يوليو 2015). "دراسة تعديل الثيول على حمض الهيالورونيك باستخدام كيمياء الكربوديميد ومنهجية سطح الاستجابة: دراسة إضافة مجموعة الثيول إلى حمض الهيالورونيك باستخدام منهجية سطح الاستجابة" . مجلة أبحاث المواد الطبية الحيوية، الجزء أ . 103 (7): 2300-2308 . doi : 10.1002/jbm.a.35366 . PMC 5527969. PMID 25369214 .  
  96. 1 2 لوه ز، وانغ ي، شو ي، وانغ ج، يو ي (نوفمبر 2023). "استراتيجيات التعديل والربط المتشابك للمواد الحيوية الهيدروجيلية القائمة على حمض الهيالورونيك" . الطب الذكي . 2 (4) e20230029. doi : 10.1002/SMMD.20230029 . PMC 11235888. PMID 39188300 .  
  97. ↑ غوزو تي، باريل إف، ماراس سي، بيليني دي، مانداليتي دبليو، نيبرافيشتا آر، وآخرون . (24-10-2020). "تقييم الاستقرار ودراسات التحلل لهيدروجيل DAC® القائم على حمض الهيالورونيك-بوليلاكتيد باستخدام مطيافية الرنين النووي المغناطيسي ثنائي الأبعاد" . الجزيئات الحيوية . 10 (11): 1478. doi : 10.3390/biom10111478 . PMC 7690892. PMID 33114342 .   
  98. ↑ لوران تي سي، هيلسينغ كيه، جيلوت بي، بيرتون جيه، ستيفنز آر (1964). "هلامات حمض الهيالورونيك المتشابكة". أكتا كيميكا سكاندينافيكا . 18 : 274-275 . doi : 10.3891/acta.chem.scand.18-0274 . ISSN 0904-213X . 
  99. ↑ بالاز إي، بلاند ب، دينلينجر ج، جولدمان أ، لارسن ن، ليشينر إي، وآخرون . (فبراير 1991). "هندسة المصفوفة". تخثر الدم وانحلال الفيبرين . 2 (1): 173-178 . doi : 10.1097/00001721-199102000-00026 . ISSN 0957-5235 . PMID 1772987 .   
  100. ↑ شو إكس زد، ليو واي، لو واي، روبرتس إم سي، بريستويتش جي دي (27-09-2002). "هيدروجيلات حمض الهيالورونيك المتشابكة بروابط ثنائية الكبريتيد". الجزيئات الحيوية الكبيرة . 3 (6): 1304-1311 . doi : 10.1021/bm025603c . ISSN 1525-7797 . PMID 12425669 .  
  101. ↑ WO Ceased 2000001733A1 ، بيليني، د. وتوباي ، أ.، "أميدات حمض الهيالورونيك ومشتقاتها وعملية تحضيرها"، نُشر في 13 يناير 2000