نازعة هيدروجين اللاكتات

إنزيم نازع هيدروجين اللاكتات ( LDH أو LD ) هو إنزيم موجود في جميع الخلايا الحية تقريبًا. يحفز هذا الإنزيم تحويل البيروفات إلى لاكتات والعكس، كما يحول NAD ⁺ إلى NADH والعكس. والنازعة هي إنزيم ينقل أيون الهيدريد من جزيء إلى آخر.

يوجد إنزيم نازعة هيدروجين اللاكتات (LDH) في أربع فئات متميزة. تتناول هذه المقالة تحديدًا نازعة هيدروجين اللاكتات L المعتمدة على NAD(P) . تعمل أنواع أخرى من نازعات هيدروجين اللاكتات على اللاكتات D و/أو تعتمد على السيتوكروم c : نازعة هيدروجين اللاكتات D (السيتوكروم) ونازعة هيدروجين اللاكتات L (السيتوكروم) .

يُفرز إنزيم نازعة هيدروجين اللاكتات (LDH) بكثرة في أنسجة الجسم، مثل خلايا الدم وعضلة القلب. ولأنه يُفرز أثناء تلف الأنسجة، فهو يُعد مؤشراً على الإصابات والأمراض الشائعة مثل قصور القلب.

لا ينبغي الخلط بين نازعة هيدروجين اللاكتات واللاكتات الخارجية أو حمض اللاكتيك .

يحفز إنزيم نازع هيدروجين اللاكتات التحويل المتبادل بين البيروفات واللاكتات ، مصحوبًا بتحويل متبادل للعوامل المساعدة NADH وNAD ⁺ . ^{[ 1 ]} يحول هذا الإنزيم البيروفات، الناتج النهائي لعملية تحلل الجلوكوز ، إلى لاكتات عند غياب الأكسجين أو نقصه، كما يقوم بالتفاعل العكسي خلال دورة كوري في الكبد . عند التركيزات العالية من اللاكتات، يُظهر الإنزيم تثبيطًا ارتداديًا، مما يؤدي إلى انخفاض معدل تحويل البيروفات إلى لاكتات. كما يحفز أيضًا نزع الهيدروجين من 2-هيدروكسي بوتيرات ، إلا أن هذا المركب يُعد ركيزة أضعف بكثير من اللاكتات.

حمض البيروفيك

+ NADH

 

 

H ⁺

 

H ⁺

 

 

حمض اللاكتيك

+ NAD ⁺

 

يستخدم إنزيم نازعة هيدروجين اللاكتات (LDH) في الإنسان الهيستيدين (193) كمستقبل للبروتون، ويعمل بالتنسيق مع الإنزيم المساعد ( أرجينين 99 وأسباراجين 138) وبقايا ربط الركيزة (أرجينين 106، أرجينين 169، ثريونين 248). ^{[ 2 ] [ 3 ]} لا يقتصر وجود الموقع النشط للهيستيدين (193) على الشكل البشري لإنزيم LDH فحسب، بل يوجد أيضًا في العديد من الحيوانات المختلفة، مما يدل على التطور التقاربي لهذا الإنزيم. تحتفظ الوحدتان الفرعيتان المختلفتان لإنزيم LDH (LDHA، المعروفة أيضًا بالوحدة الفرعية M، وLDHB، المعروفة أيضًا بالوحدة الفرعية H) بنفس الموقع النشط ونفس الأحماض الأمينية المشاركة في التفاعل. ويكمن الاختلاف الملحوظ بين الوحدتين الفرعيتين اللتين تُشكلان البنية الثلاثية لإنزيم LDH في استبدال الألانين (في السلسلة M) بالجلوتامين ( في السلسلة H). يُعتقد أن هذا التغيير الطفيف ولكنه ملحوظ هو السبب في قدرة الوحدة الفرعية H على الارتباط بـ NAD بشكل أسرع، وعدم انخفاض النشاط التحفيزي للوحدة الفرعية M في وجود أسيتيل بيريدين أدينين ثنائي النوكليوتيد، بينما ينخفض ​​نشاط الوحدة الفرعية H بمقدار خمسة أضعاف. ^{[ 4 ]}

يتكون إنزيم نازع هيدروجين اللاكتات النشط من أربع وحدات فرعية (رباعي). الوحدتان الفرعيتان الأكثر شيوعًا هما ببتيدات LDH-M وLDH-H، اللتان سُميتا نسبةً لاكتشافهما في أنسجة العضلات والقلب، ويتم ترميزهما بواسطة جيني LDHA و LDHB على التوالي. يمكن لهاتين الوحدتين الفرعيتين تكوين خمسة أشكال رباعية محتملة (إنزيمات متماثلة): LDH-1 (4H)، وLDH-5 (4M)، وثلاثة أشكال رباعية مختلطة (LDH-2/3H1M، وLDH-3/2H2M، وLDH-4/1H3M). تتشابه هذه الأشكال الخمسة إنزيميًا، ولكنها تختلف في توزيعها النسيجي.

• LDH-1 (4H) - في القلب وفي خلايا الدم الحمراء ، وكذلك في الدماغ ^{[ 5 ]}
• LDH-2 (3H1M) - في الجهاز الشبكي البطاني
• LDH-3 (2H2M) - في الرئتين
• LDH-4 (1H3M) - في الكلى والمشيمة والبنكرياس
• LDH-5 (4M) - في الكبد والعضلات المخططة ، ^{[ 6 ]} موجود أيضًا في الدماغ ^{[ 5 ]}

يُعدّ إنزيم LDH-2 عادةً الشكل السائد في مصل الدم . ويشير ارتفاع مستوى إنزيم LDH-1 عن مستوى إنزيم LDH-2 (نمط معكوس) إلى احتشاء عضلة القلب (حيث يؤدي تلف أنسجة القلب إلى إطلاق إنزيم LDH القلبي، الغني بإنزيم LDH-1، في مجرى الدم). وقد حلّت قياسات التروبونين I أو T محلّ استخدام هذه الظاهرة لتشخيص الاحتشاء إلى حد كبير . ^{[ 7 ] [ 8 ]}

There are two more mammalian LDH subunits that can be included in LDH tetramers: LDHC and LDHBx. LDHC is a testes-specific LDH protein, that is encoded by the LDHC gene. LDHBx is a peroxisome-specific LDH protein. LDHBx is the readthrough-form of LDHB. LDHBx is generated by translation of the LDHB mRNA, but the stop codon is interpreted as an amino acid-encoding codon. In consequence, translation continues to the next stop codon. This leads to the addition of seven amino acid residues to the normal LDH-H protein. The extension contains a peroxisomal targeting signal, so that LDHBx is imported into the peroxisome.^[9]

The family also contains L-lactate dehydrogenases that catalyse the conversion of pyruvate to L-lactate, the last step in anaerobic glycolysis. Malate dehydrogenases that catalyse the interconversion of malate to oxaloacetate and participate in the citric acid cycle, and L-2-hydroxyisocaproate dehydrogenases are also members of the family. The N-terminus is a Rossmann NAD-binding fold and the C-terminus is an unusual alpha+beta fold.^[10][11]

Click on genes, proteins and metabolites below to link to respective articles.^{[§ 1]}

[[File:

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

]]

Glycolysis and Gluconeogenesis edit

1. ↑The interactive pathway map can be edited at WikiPathways: "GlycolysisGluconeogenesis_WP534".

This protein may use the morpheein model of allosteric regulation.^[12]

يتم ترميز الوحدتين الفرعيتين M و H بواسطة جينين مختلفين :

• يتم ترميز الوحدة الفرعية M بواسطة LDHA ، الموجودة على الكروموسوم 11p 15.4 ( الوراثة المندلية على الإنترنت في الإنسان (OMIM): 150000 ).
• يتم ترميز الوحدة الفرعية H بواسطة LDHB ، الموجودة على الكروموسوم 12p12.2-p12.1 ( الوراثة المندلية على الإنترنت في الإنسان (OMIM): 150100 ).
• يتم التعبير عن شكل ثالث، LDHC أو LDHX ، فقط في الخصية ( الوراثة المندلية عبر الإنترنت في الإنسان (OMIM): 150150 )؛ من المحتمل أن يكون جينه نسخة مكررة من LDHA ويقع أيضًا على الكروموسوم الحادي عشر (11p15.5-p15.3).
• يتمركز النظير الرابع في البيروكسيسوم . وهو عبارة عن رباعي يحتوي على وحدة فرعية واحدة من LDHBx، والتي يتم ترميزها أيضًا بواسطة جين LDHB . يزيد طول بروتين LDHBx عن بروتين LDHB (LDH-H) بسبعة أحماض أمينية. وينتج هذا الامتداد في الأحماض الأمينية عن طريق تجاوز الترجمة الوظيفية. ^{[ 9 ]}

تم ربط الطفرات في الوحدة الفرعية M بمرض نادر هو بيلة الميوغلوبين الإجهادية (انظر مقالة OMIM)، وتم وصف الطفرات في الوحدة الفرعية H ولكن لا يبدو أنها تؤدي إلى المرض.

الطفرات

في حالات نادرة، قد تؤدي طفرة في الجينات المسؤولة عن إنتاج إنزيم نازعة هيدروجين اللاكتات إلى حالة طبية تُعرف بنقص نازعة هيدروجين اللاكتات. وبحسب الجين الحامل للطفرة، يظهر أحد نوعين من هذا النقص: إما نقص نازعة هيدروجين اللاكتات من النوع أ (المعروف أيضًا بداء تخزين الجليكوجين من النوع الحادي عشر) أو نقص نازعة هيدروجين اللاكتات من النوع ب. تؤثر كلتا الحالتين على كيفية تكسير الجسم للسكريات، وخاصة في خلايا عضلية معينة. ينتج نقص نازعة هيدروجين اللاكتات من النوع أ عن طفرة في جين LDHA ، بينما ينتج نقص نازعة هيدروجين اللاكتات من النوع ب عن طفرة في جين LDHB . ^{[ 15 ]}

تُورَث هذه الحالة بنمط وراثي متنحي، مما يعني أنه يجب أن يساهم كلا الوالدين بجين متحور حتى تظهر هذه الحالة. ^{[ 16 ]}

يتكون إنزيم نازعة هيدروجين اللاكتات الكامل من أربع وحدات بروتينية فرعية . ^{[ 17 ]} وبما أن الوحدتين الفرعيتين الأكثر شيوعًا في نازعة هيدروجين اللاكتات مُشفّرتان بواسطة جيني LDHA و LDHB ، فإن أيًا من هذين النوعين من المرض يُسبب تشوهات في العديد من إنزيمات نازعة هيدروجين اللاكتات الموجودة في الجسم. في حالة نقص نازعة هيدروجين اللاكتات-أ، تؤدي الطفرات في جين LDHA إلى إنتاج وحدة فرعية غير طبيعية من نازعة هيدروجين اللاكتات-أ لا تستطيع الارتباط بالوحدات الفرعية الأخرى لتكوين الإنزيم الكامل . هذا النقص في الوحدة الفرعية الوظيفية يُقلل من كمية الإنزيم المُتكون، مما يؤدي إلى انخفاض عام في النشاط. خلال المرحلة اللاهوائية من تحلل الجلوكوز ( دورة كوري )، يكون الإنزيم المُطفر غير قادر على تحويل البيروفات إلى لاكتات لإنتاج الطاقة الإضافية التي تحتاجها الخلايا. نظرًا لأن هذه الوحدة الفرعية تتميز بأعلى تركيز في إنزيمات نازعة هيدروجين اللاكتات (LDH) الموجودة في العضلات الهيكلية (وهي العضلات الرئيسية المسؤولة عن الحركة)، فإن النشاط البدني عالي الكثافة يؤدي إلى عدم إنتاج كمية كافية من الطاقة خلال هذه المرحلة اللاهوائية. ^{[ 18 ]} وهذا بدوره يُسبب ضعف أنسجة العضلات وتحللها في النهاية، وهي حالة تُعرف بانحلال الربيدات . كما تُطلق عملية انحلال الربيدات الميوغلوبين في الدم، والذي ينتهي به المطاف في البول مُسببًا لونه الأحمر أو البني: وهي حالة أخرى تُعرف ببيلة الميوغلوبين . ^{[ 19 ]} تشمل بعض الأعراض الشائعة الأخرى عدم تحمل التمارين الرياضية، والذي يتضمن التعب وآلام العضلات والتشنجات أثناء التمرين، بالإضافة إلى الطفح الجلدي. ^{[ 20 ] [ 21 ]} في الحالات الشديدة، يُمكن أن تُؤدي بيلة الميوغلوبين إلى تلف الكلى والفشل الكلوي المُهدد للحياة. ^{[ 22 ]} وللحصول على تشخيص نهائي، قد يتم إجراء خزعة عضلية لتأكيد انخفاض نشاط إنزيم نازعة هيدروجين اللاكتات (LDH) أو غيابه. لا يوجد حاليًا علاج محدد لهذه الحالة.

في حالة نقص إنزيم نازعة هيدروجين اللاكتات-ب، تؤدي الطفرات في جين LDHB إلى إنتاج وحدة فرعية غير طبيعية من إنزيم نازعة هيدروجين اللاكتات-ب، لا تستطيع الارتباط بالوحدات الفرعية الأخرى لتكوين الإنزيم الكامل. وكما هو الحال في نقص إنزيم نازعة هيدروجين اللاكتات-أ، تُقلل هذه الطفرة من فعالية الإنزيم الإجمالية. ^{[ 23 ]} ومع ذلك، توجد بعض الاختلافات الرئيسية بين هاتين الحالتين. أولها هو موضع ظهور الحالة. ففي حالة نقص إنزيم نازعة هيدروجين اللاكتات-ب، يوجد أعلى تركيز للوحدات الفرعية ب داخل عضلة القلب. وفي القلب، يؤدي إنزيم نازعة هيدروجين اللاكتات دور تحويل اللاكتات إلى بيروفات، ليُستخدم البيروفات مرة أخرى لإنتاج المزيد من الطاقة. ^{[ 24 ]} ومع الإنزيم المُطفر، ينخفض ​​المعدل الإجمالي لهذا التحويل. ولكن، على عكس نقص إنزيم نازعة هيدروجين اللاكتات-أ، لا يبدو أن هذه الطفرة تُسبب أي أعراض أو مشاكل صحية مرتبطة بهذه الحالة. ^{[ 21 ] [ 25 ]} في الوقت الحالي، لا يزال سبب ذلك غير واضح. عادةً ما يتم اكتشاف الأفراد المصابين فقط عندما تشير فحوصات الدم الروتينية إلى انخفاض مستويات إنزيم نازعة هيدروجين اللاكتات (LDH) في الدم.

يُعزى ظهور الحماض أثناء فترات التمارين الرياضية المكثفة عادةً إلى تراكم أيونات الهيدروجين المنفصلة عن اللاكتات. سابقًا، كان يُعتقد أن حمض اللاكتيك هو سبب الإرهاق. وبناءً على هذا المنطق، شاع الاعتقاد بأن إنتاج اللاكتات هو السبب الرئيسي لإرهاق العضلات أثناء التمرين. إلا أن تحليلًا آليًا دقيقًا لإنتاج اللاكتات في ظل ظروف "اللاهوائية" يُظهر عدم وجود دليل بيوكيميائي على أن إنتاج اللاكتات عبر إنزيم نازعة هيدروجين اللاكتات (LDH) يُساهم في الحماض. في حين أن نشاط إنزيم LDH يرتبط بإرهاق العضلات، ^{[ 26 ]} فإن إنتاج اللاكتات بواسطة مُركب LDH يعمل كآلية لتأخير ظهور إرهاق العضلات. وقد أظهر جورج بروكس وزملاؤه في جامعة كاليفورنيا في بيركلي، حيث تم اكتشاف آلية نقل اللاكتات، أن اللاكتات في الواقع وقود أيضي وليس ناتجًا ثانويًا أو سببًا للإرهاق.

يعمل إنزيم نازعة هيدروجين اللاكتات (LDH) على منع فشل العضلات والإرهاق بطرق متعددة. يُنتج تفاعل تكوين اللاكتات NAD+ في السيتوبلازم، والذي يُغذي تفاعل نازعة هيدروجين جليسرالدهيد 3-فوسفات للمساعدة في الحفاظ على جهد الأكسدة والاختزال في السيتوبلازم وتعزيز تدفق الركائز خلال المرحلة الثانية من تحلل الجلوكوز لتعزيز إنتاج ATP. وهذا بدوره يوفر المزيد من الطاقة للعضلات المنقبضة تحت أحمال العمل الثقيلة. كما يُؤدي إنتاج اللاكتات وإزالته من الخلية إلى طرد بروتون مُستهلك في تفاعل LDH - وتعمل إزالة البروتونات الزائدة الناتجة عن تفاعل التخمر هذا كنظام عازل لحماض العضلات. عندما يتجاوز تراكم البروتونات معدل امتصاصها في إنتاج اللاكتات وإزالتها عبر النقل المشترك لـ LDH، ^{[ 27 ]} يحدث حماض العضلات.

في فحوصات الدم ، يشير ارتفاع مستوى نازعة هيدروجين اللاكتات عادةً إلى تلف الأنسجة، والذي له أسباب محتملة متعددة، مما يعكس انتشاره الواسع في الأنسجة:

• فقر الدم الانحلالي ^{[ 31 ]}
• فقر الدم الناتج عن نقص فيتامين ب12 ^{[ 31 ]}
• العدوى مثل داء كثرة الوحيدات العدوائية ، والتهاب السحايا ، والتهاب الدماغ ، وفيروس نقص المناعة البشرية/الإيدز . وتزداد بشكل ملحوظ في حالات الإنتان . ^{[ 31 ]}
• الاحتشاء ، مثل احتشاء الأمعاء ، واحتشاء عضلة القلب ، واحتشاء الرئة ^{[ 31 ]}
• مرض الكلى الحاد ^{[ 31 ]}
• مرض الكبد الحاد ^{[ 31 ]}
• انحلال الربيدات ^{[ 32 ]}
• التهاب البنكرياس ^{[ 31 ]}
• كسور العظام ^{[ 31 ]}
• السرطانات ، ولا سيما سرطان الخصية والليمفوما . قد يشير ارتفاع مستوى إنزيم نازعة هيدروجين اللاكتات (LDH) بعد العلاج الكيميائي إلى عدم نجاحه. ^{[ 31 ]}
• صدمة شديدة ^{[ 31 ]}
• نقص الأكسجة ^{[ 31 ]}

Low and normal levels of LDH do not usually indicate any pathology.^[31] Low levels may be caused by large intake of vitamin C.

LDH is a protein that normally appears throughout the body in small amounts.

Testing in cancer

Many cancers can raise LDH levels, so LDH may be used as a tumor marker, but at the same time, it is not useful in identifying a specific kind of cancer. Measuring LDH levels can be helpful in monitoring treatment for cancer. Noncancerous conditions that can raise LDH levels include heart failure, hypothyroidism, anemia, pre-eclampsia, meningitis, encephalitis, acute pancreatitis, HIV and lung or liver disease.^[33]

Tissue breakdown releases LDH, and therefore, LDH can be measured as a surrogate for tissue breakdown (e.g., hemolysis). LDH is measured by the lactate dehydrogenase (LDH) test (also known as the LDH test or lactic acid dehydrogenase test). Comparison of the measured LDH values with the normal range help guide diagnosis.^[34]

يُشارك إنزيم نازعة هيدروجين اللاكتات (LDH) في بدء تكوّن الأورام وعمليات الأيض. تعتمد الخلايا السرطانية على زيادة تحلل الجلوكوز، مما يؤدي إلى زيادة إنتاج اللاكتات، بالإضافة إلى التنفس الهوائي في الميتوكوندريا، حتى في ظل ظروف كافية من الأكسجين (وهي عملية تُعرف بتأثير واربورغ ^{[ 41 ]} ). يُحفّز الشكل A من إنزيم LDH هذه الحالة من تحلل الجلوكوز التخميري. تسمح هذه الآلية للخلايا السرطانية بتحويل معظم مخزونها من الجلوكوز إلى لاكتات بغض النظر عن توافر الأكسجين، مما يُحوّل استخدام نواتج أيض الجلوكوز من مجرد إنتاج الطاقة إلى تعزيز نمو الخلايا وتكاثرها بشكل متسارع.

تم تحديد إنزيم LDH A وإمكانية تثبيط نشاطه كهدف واعد في علاجات السرطان التي تركز على منع تكاثر الخلايا السرطانية. وقد أظهر التثبيط الكيميائي لإنزيم LDH A تغييرات ملحوظة في العمليات الأيضية ومعدلات بقاء الخلايا السرطانية. يُعد الأوكسامات مثبطًا سيتوبلازميًا لإنزيم LDH A، حيث يُقلل بشكل كبير من إنتاج ATP في الخلايا السرطانية، كما يزيد من إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS). تُحفز أنواع الأكسجين التفاعلية هذه تكاثر الخلايا السرطانية عن طريق تنشيط الكينازات التي تُحفز تقدم دورة الخلية، وعوامل النمو بتركيزات منخفضة ^{[ 42 ]} ، ولكنها قد تُلحق الضرر بالحمض النووي من خلال الإجهاد التأكسدي بتركيزات أعلى. كما يُمكن لمنتجات أكسدة الدهون الثانوية أن تُعطل إنزيم LDH وتؤثر على قدرته على تجديد NADH ^{[ 43 ]} ، مما يُعطل بشكل مباشر قدرة الإنزيم على تحويل اللاكتات إلى بيروفات.

على الرغم من أن الدراسات الحديثة أظهرت أن نشاط إنزيم نازعة هيدروجين اللاكتات (LDH) ليس بالضرورة مؤشرًا على خطر انتشار السرطان، ^{[ 44 ]} إلا أن تعبير هذا الإنزيم يمكن أن يكون بمثابة علامة عامة في التنبؤ بمآل السرطانات. وقد وُجد أن تعبير LDH5 وVEGF في الأورام والنسيج الضام المحيط بها يُعد عاملًا تنبؤيًا قويًا لسرطانات المعدة المنتشرة أو المختلطة. ^{[ 45 ]}

يوجد نطاق ارتباط بالغشاء في نازعة هيدروجين اللاكتات بدائية النواة . ويتكون هذا النطاق من صفيحة بيتا كبيرة مضادة للتوازي مكونة من سبعة خيوط، محاطة من الجانبين بحلزونات ألفا . وهو يسمح بالارتباط بالغشاء . ^{[ 46 ]}

• نازعة الهيدروجين
• خلل في ناقل اللاكتات في كريات الدم الحمراء (سابقاً، اعتلال عضلي ناتج عن خلل في نقل اللاكتات)
• مرض تخزين الجليكوجين
• اللاكتات
• اعتلالات العضلات الأيضية
• أوكسيدوريدوكتاز

• الوسائط المتعلقة بإنزيم نازعة هيدروجين اللاكتات على ويكيميديا ​​كومنز