BAP1

📅 آخر تحديث: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

البروتين المرتبط بـ BRCA1-1 (هيدرولاز الكربوكسيل الطرفي لليوبيكويتين) هو إنزيم مزيل لليوبيكويتين، ويُشفّر في البشر بواسطة جين BAP1 . [ 5 ] [ 6 ] يُشفّر BAP1 بروتينًا نوويًا بوزن 80.4 كيلو دالتون ، يحتوي على نطاق هيدرولاز الكربوكسيل الطرفي لليوبيكويتين (UCH) الذي يُكسبه نشاطه كمزيل لليوبيكويتين . [ 5 ] أظهرت دراسات حديثة أن BAP1 ونظيره في ذبابة الفاكهة ، Calypso ، ينتميان إلى مجموعة بروتينات بوليكومب (PcG)، وهي مجموعة من مثبطات النسخ المحفوظة للغاية، واللازمة لكبت الجينات على المدى الطويل، والتي تنظم تحديد مصير الخلية ، وقدرة الخلايا الجذعية على التمايز إلى أنواع مختلفة من الخلايا ، وغيرها من العمليات التطورية. [ 7 ]

التسمية

يُعرف BAP1 أيضًا باسم:

جين

في البشر، يتم ترميز BAP1 بواسطة جين BAP1 الموجود على الذراع القصير للكروموسوم 3 (3p21.31-p21.2).

بناء

يبلغ طول بروتين BAP1 البشري 729 حمضًا أمينيًا ويحتوي على ثلاثة نطاقات :

  1. مجال تحفيزي طرفي N لإنزيم هيدرولاز الكربوكسيل الطرفي لليوبيكويتين (UCH) ، والذي يزيل اليوبيكويتين من الركائز الميوبيكويتينية: البقايا 1-240، مع موقع نشط يتكون من بقايا السيستين 91 والألانين 95 والجليسين 178.
  2. منطقة ربط فريدة، تتضمن مجال ربط عامل الخلية المضيفة C1 في البقايا 356-385.
  3. نطاق طرفي C : البقايا 598-729، والذي يتضمن نطاقًا يشبه UCH37 (ULD) في البقايا 675-693 وتسلسلين للتوطين النووي في البقايا 656-661 و717-722.

وظيفة

في كل من ذبابة الفاكهة والبشر، يعمل بروتين BAP1 كوحدة فرعية محفزة لمركب ديوبيكويتيناز بوليكومب الكابت (PR-DUB)، الذي يتحكم في جينات الهوموبوكس من خلال تنظيم كمية الهيستون H2A المُيوبيكويتين في النيوكليوسومات المرتبطة بمحفزاتها . في الذباب والبشر، يتشكل مركب PR-DUB من خلال تفاعل BAP1 مع ASXL1 ( Asx في ذباب الفاكهة ) [ 8 ] [ 9 ]. كما ثبت أن BAP1 يرتبط بعوامل أخرى تشارك في تعديل الكروماتين وتنظيم النسخ، مثل عامل الخلية المضيفة C1 [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] ، الذي يعمل كعامل مُحَوِّل لربط عوامل النسخ E2F بمجمعات تعديل الكروماتين أثناء تقدم دورة الخلية .

دورها في المرض

في السرطان، يمكن أن يعمل BAP1 كمثبط للورم ومثبط للانبثاث .

الطفرات الجسدية في السرطان

متلازمة الاستعداد للأورام BAP1

استخدمت دراستان تسلسل الجينوم بشكل مستقل لتحديد الطفرات الجرثومية في جين BAP1 لدى عائلات لديها استعداد وراثي للإصابة بورم المتوسطة [ 17 ] وأورام الجلد الميلانينية [ 18 ]. تشبه الآفات الميلانينية غير النمطية شامات سبيتز، وقد وُصفت بأنها "أورام سبيتز غير نمطية" (ASTs)، على الرغم من أنها تتميز بنسيج فريد وتُظهر طفرات في كل من جيني BRAF وBAP1. [ 19 ] حددت دراسات أخرى طفرات جرثومية في جين BAP1 مرتبطة بأنواع أخرى من السرطان. [ 20 ] تشير هذه الدراسات إلى أن الطفرة الجرثومية في جين BAP1 تؤدي إلى متلازمة الاستعداد للأورام، مما يربط جين BAP1 بالعديد من أنواع السرطان الأخرى.

الكيمياء المناعية

يُعدّ الفحص المناعي النسيجي لبروتين BAP1 مؤشرًا حيويًا للتنبؤ بسوء مآل الأورام وخصائصها السريرية المرضية السلبية لدى مرضى سرطان الخلايا الكلوية الصافية غير المنتشر . وقد يُفيد تقييم بروتين BAP1 باستخدام الفحص المناعي النسيجي على خزعة الإبرة في تحديد مستوى الخطورة قبل الجراحة وتوجيه خطة العلاج. [ 21 ]

التفاعلات

وقد ثبت أن BAP1 يتفاعل مع

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000163930 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000021901 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ١ ٢ ٣ ٤ جينسن دي إي، بروكتر إم، ماركيز إس تي، غاردنر إتش بي، ها إس آي، شودوش إل إيه، إيشوف إيه إم، تومروب إن، فيسينغ إتش، سيكيدو واي، مينا جيه، بورودوفسكي إيه، شولتز دي سي، ويلكنسون كيه دي، ماول جي جي، بارليف إن، بيرغر إس إل، بريندرغاست جي سي، راوشر إف جيه (مارس ١٩٩٨). "BAP1: إنزيم هيدرولاز يوبيكويتين جديد يرتبط بحلقة BRCA1 ويعزز تثبيط نمو الخلايا بوساطة BRCA1". Oncogene . ١٦ ( ٩): ١٠٩٧-١١٢ . doi : 10.1038/sj.onc.1201861 . PMID 9528852. S2CID 1019611 .  
  6. ↑ "Entrez Gene: BAP1 BRCA1 associated protein-1 (ubiquitin carboxy-terminal hydrolase)" .
  7. ^ جايتان دي أيالا ألونسو أ، جوتيريز إل، فريتش سي، باب بي، بيوتشلي د، مولر جي (أغسطس 2007). "تحدد الشاشة الجينية جينات مجموعة polycomb الجديدة في ذبابة الفاكهة" . علم الوراثة . 176 (4): 2099-108 . دوى : 10.1534 / علم الوراثة.107.075739 . بمك 1950617 . بميد 17717194 .  
  8. 1 2 3 Scheuermann JC, de Ayala Alonso AG, Oktaba K, Ly-Hartig N, McGinty RK, Fraterman S, Wilm M, Muir TW, Müller J (مايو 2010). "نشاط إنزيم إزالة اليوبيكويتين من الهيستون H2A في المركب الكابت Polycomb PR-DUB" . Nature . 465 ( 7295): 243–7 . Bibcode : 2010Natur.465..243S . doi : 10.1038/nature08966 . PMC 3182123. PMID 20436459 .  
  9. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 سوا، م. إي . ، بينيت، إي. جيه.، جيجي، إس. بي.، هاربر، جيه. دبليو. (يوليو 2009). "تحديد نطاق تفاعل إنزيمات إزالة اليوبيكويتين البشرية" . مجلة الخلية . 138 (2): 389-403 . doi : 10.1016/j.cell.2009.04.042 . PMC 2716422. PMID 19615732 .  
  10. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 ماتشيدا واي جيه، ماتشيدا واي، فاشيشت إيه إيه، وولشليغل جيه إيه، دوتا إيه (ديسمبر 2009). "إنزيم إزالة اليوبيكويتين BAP1 ينظم نمو الخلايا من خلال التفاعل مع HCF-1" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 284 (49): 34179-88 . doi : 10.1074/jbc.M109.046755 . PMC 2797188. PMID 19815555 .  
  11. ↑ ميساغي إس، أوتوسين إس، إسرائيل-توماسيفيتش إيه، أرنوت دي، لامكانفي إم، لي جيه، ليو جيه، أورورك كيه، ديكسيت في إم، ويلسون إيه سي (أبريل 2009). "ارتباط بروتين BRCA1 المرتبط بالهيدرولاز الطرفي C بعامل الخلية المضيفة 1 المنظم لدورة الخلية" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 29 (8): 2181-92 . doi : 10.1128/MCB.01517-08 . PMC 2663315. PMID 19188440 .  
  12. ↑ يو إتش، مشتالير إن، داو إس، هاموند-مارتيل آي، روس جيه، سوي جي، هارت جي دبليو، راوشر إف جيه، دروبيتسكي إي، ميلوت إي، شي واي، عفار إل بي (نوفمبر 2010). "يشكل إنزيم يوبيكويتين كاربوكسيل هيدرولاز BAP1 مُركبًا ثلاثيًا مع YY1 وHCF-1، وهو مُنظم أساسي للتعبير الجيني" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 30 (21): 5071-85 . doi : 10.1128/MCB.00396-10 . PMC 2953049. PMID 20805357 .  
  13. ↑ فينتي كيه إتش، ديفي إن إس، فريدريش كيه إل، تشيرنوفا تي إيه، تيغيوارت إم، فان مير إي جي، ويلكنسون كيه دي (سبتمبر 2008). " البروتين المرتبط بـBRCA1-1 هو مثبط للأورام يتطلب نشاط إزالة اليوبيكويتين والتواجد النووي" . أبحاث السرطان . 68 (17): 6953-6962 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-08-0365 . PMC 2736608. PMID 18757409 .  
  14. ↑ هاربور، جيه دبليو، أونكن، إم دي، روبرسون، إي دي، دوان، إس، كاو، إل، وورلي، إل إيه، كاونسل، إم إل، ماتاتال، كيه إيه، هيلمز، سي، بوكوك، إيه إم (ديسمبر 2010). " طفرة متكررة في جين BAP1 في أورام الميلانوما العنبية المنتشرة" . مجلة ساينس . 330 (6009): 1410-1413 . Bibcode : 2010Sci...330.1410H . doi : 10.1126/science.1194472 . PMC 3087380. PMID 21051595 .  
  15. ↑ بوت إم، بريفيه إم، تايلور بي إس، شيميزو إس، إيتو تي، وانغ إل، كرياني جيه، ليك آر إيه، زاكوفسكي إم إف، ريفا بي، ساندر سي، ديلسايت آر، باول إس، تشو كيو، شين آر، أولشن إيه، روش في، لاداني إم (يوليو 2011). "إنزيم ديوبيكويتيناز النووي BAP1 يُعطَّل عادةً بسبب الطفرات الجسدية وفقدان 3p21.1 في ورم الظهارة المتوسطة الخبيث في غشاء الجنب" . مجلة نيتشر جينيتكس . 43 (7): 668-72 . doi : 10.1038/ng.855 . PMC 4643098. PMID 21642991 .  
  16. ↑ Peña-Llopis S، Vega-Rubín-de-Celis S، Liao A، Leng N، Pavía-Jiménez A، Wang S، Yamasaki T، Zhrebker L، Sivanand S، Spence P، Kinch L، Hambuch T، Jain S، Lotan Y، Margulis V، Sagalowsky AI، Summerour PB، Kabbani W، Wong SW، Grishin. N، Laurent M، Xie XJ، Haudenschild CD، Ross MT، Bentley DR، Kapur P، Brugarolas J (Jul 2012). "يحدد فقدان BAP1 فئة جديدة من سرطان الخلايا الكلوية" . علم الوراثة الطبيعة . 44 (7): 751– 9. دوى : 10.1038 / ng.2323 . بمك 3788680 . PMID 22683710 .  
  17. ^ Testa JR، Cheung M، Pei J، below JE، Tan Y، Sementino E، Cox NJ، Dogan AU، Pass HI، Trusa S، Hesdorffer M، Nasu M، Powers A، Rivera Z، Comertpay S، Tanji M، Gaudino G، Yang H، Carbone M (أكتوبر 2011). "طفرات الجرثومية BAP1 تهيئ ورم الظهارة المتوسطة الخبيثة" . علم الوراثة الطبيعة . 43 (10): 1022-5 . دوى : 10.1038 / ng.912 . بمك 3184199 . بميد 21874000 .  
  18. ↑ فيزنر تي، أوبيناوف إيه سي، مورالي آر، فريد آي، غريوانك كيه جي، أولز بي، ويندباسينجر سي، واكرناغل دبليو، لوي إس، وولف آي، فيالي إيه، لاش إيه إي، بيرون إم، سوتشي إن دي، روتن إيه، بالميدو جي، أبرامسون دي، أوفيت كيه، أوت إيه، بيكر جيه سي، سيروني إل، كوتزنر إتش، باستيان بي سي، سبايشر إم آر (أكتوبر 2011). "الطفرات الجرثومية في جين BAP1 تزيد من الاستعداد للإصابة بأورام الخلايا الصبغية" . مجلة نيتشر جينيتكس . 43 (10): 1018-21 . doi : 10.1038/ng.910 . PMC 3328403. PMID 21874003 .  
  19. ↑ هايدريش سي إي، شنايدر كيه إيه، رانا كيو (2015). "متى يُنصح بالإحالة إلى مستشار وراثي لمتلازمات السرطان الأقل شيوعًا". علم الأورام المعاصر . 7 (1): 26-32 .
  20. ↑ عبد الرحمن م.ح، بيلارسكي ر، سيبولا س.م، ماسينجيل ج.ب، كريستوفر ب.ن، بورو ج، هوفلاند ب، دافيدورف ف.هـ (ديسمبر 2011). "طفرة BAP1 الجرثومية تزيد من الاستعداد للإصابة بسرطان الميلانوما العنبية، وسرطان الرئة الغدي، والورم السحائي، وأنواع أخرى من السرطان" . مجلة علم الوراثة الطبية . 48 (12): 856-859 . doi : 10.1136/jmedgenet-2011-100156 . PMC 3825099. PMID 21941004 .  
  21. ^ كابور بي، كريستي أ، رامان جيه دي، ثم إم تي، نون بي، بوخنر أ، باستيان بي، سيتز سي، شريعة إس إف، بن صالح ك، ريو-ليكليرك إن، شيه إكس جيه، لوتان واي، مارغوليس في، بروغارولاس جي (مارس 2014). “الكيمياء المناعية BAP1 تتنبأ بالنتائج في مجموعة متعددة المؤسسات مع سرطان الخلايا الكلوية الصافية”. مجلة جراحة المسالك البولية . 191 (3): 603-10 . دوى : 10.1016/j.juro.2013.09.041 . بميد 24076305 . 

للمزيد من القراءة