سي دي كيه إن 2 إيه

سي دي كيه إن 2 إيه
الهياكل المتاحة قاعدة بيانات البروتين البحث عن نظائر: PDBe RCSB قائمة رموز معرف PDB 2A5E، 1A5E، 1BI7، 1DC2،%%s1A5E، 1BI7، 1DC2، 2A5E
المعرفات
أسماء مستعارة	CDKN2A ، CDK4I، CDKN2، CMM2، INK4، INK4A، MLM، MTS-1، MTS1، P14، P14ARF، P16، P16-INK4A، P16INK4، P16INK4A، P19، P19ARF، TP16، مثبط كيناز المعتمد على السيكلين 2A، مثبط كيناز المعتمد على السيكلين 2A، الجينات، p16، ARF.
معرفات خارجية	أوميم : 600160; إم جي آي : 104738; هومولوجيني : 55430؛ بطاقات الجينات : CDKN2A؛ OMA :CDKN2A - أخصائيو تقويم العظام
موقع الجين ( الإنسان ) كريس الكروموسوم 9 (البشري) [1] فرقة 9ص21.3 يبدأ 21,967,752 زوجًا أساسيًا [1] نهاية 21,995,301 زوج أساسي [1]
موقع الجين ( الفأر ) كريس الكروموسوم 4 (الفأر) [2] فرقة 4 C4|4 42.15 سم يبدأ 89,192,708 زوج أساسي [2] نهاية 89,212,890 زوج أساسي [2]
نمط التعبير عن الحمض النووي الريبوزي بجي بشر الفأر (نظير) أعلى معبر عنه في الغدة النكفية الغدة النخامية الخصية الغدة النخامية الأمامية النواة تحت المهاد لسان المنطقة التغميطية البطنية الغشاء المخاطي للبلعوم السطح العلوي للسان الكرة الشاحبة الخارجية أعلى معبر عنه في كيس المح سدى نخاع العظم مورولا جنين العقدة اللسانية البلعومية الخلايا البطانية للأوعية الليمفاوية الجزء القطني من الحبل الشوكي كالفاريا العصب الصخري الكبير عضلة الفخذ مزيد من بيانات تعبير المرجع بيو جي بي اس مزيد من بيانات تعبير المرجع
علم الجينات الوظيفة الجزيئية ربط NF-kappaB ربط البروتين نشاط مثبط كيناز السيرين/ثريونين المعتمد على السيكلين ربط بروتين كيناز ربط الحمض النووي الريبوزي ربط الحمض النووي ربط p53 ربط عامل النسخ ربط بروتينات عائلة MDM2/MDM4 نشاط مثبط يوبيكويتين-بروتين ترانسفيراز نشاط السومو ترانسفيراز ارتباط محدد بالمجال غير المنظم نشاط مثبط يوبيكويتين ليجاز المكون الخلوي السيتوبلازم السيتوزول تركيز الكروماتين المرتبط بالشيخوخة نواة الجسم النووي البلازما النووية نوية الميتوكوندريا مركب يحتوي على البروتين عملية بيولوجية التنظيم الإيجابي لعملية موت الخلايا العضلية الملساء التنظيم السلبي لنشاط بروتين كيناز السيرين/ثريونين المعتمد على السيكلين الشيخوخة التكاثرية المرحلة G1 التنظيم السلبي لالتصاق الخلية بالمصفوفة الشيخوخة الخلوية التنظيم السلبي لنمو الخلايا التنظيم الإيجابي لشيخوخة الخلايا التنظيم الإيجابي لعملية موت الخلايا البلعمية دورة الخلية نقل إشارة بروتين راس التنظيم السلبي للفسفرة التنظيم السلبي للنسخ، قالب الحمض النووي التنظيم السلبي لنشاط عامل النسخ NF-kappaB التنظيم السلبي لتكاثر الخلايا انتقال دورة الخلية الانقسامية من G1 إلى S التنظيم السلبي لانتقال G1/S في دورة الخلية الانقسامية عملية موت الخلية تنظيم انتقال G2/M في دورة الخلية الانقسامية تنظيم النسخ، قالب الحمض النووي تنظيم استقرار البروتين التنظيم السلبي لتكاثر الخلايا التائية غير الناضجة في الغدة الزعترية تنظيم تصدير البروتين من النواة التنظيم السلبي لنشاط بروتين كيناز التنظيم السلبي لعملية التحلل البروتيني المتضمنة في عملية تقويض البروتين الخلوي اليوبيكويتين المرتبط بالبروتين K63 التنظيم الإيجابي لنقل الإشارة بواسطة وسيط فئة p53 انقسام الخلايا الجذعية الجسدية تثبيت البروتين تعدد يوبيكويتين البروتين التنظيم الإيجابي لبروتين السوموليشن النسخ، قالب الحمض النووي التنظيم الإيجابي للنسخ، قالب الحمض النووي الالتهام الذاتي للميتوكوندريا التغيرات الميتوكوندرياية المبرمجة للموت تنظيم استهداف البروتين للميتوكوندريا عدم استقرار البروتين التنظيم السلبي لنشاط يوبيكويتين-بروتين ترانسفيراز التنظيم الإيجابي لعملية موت الخلية معالجة الرنا الريبوسومي التنظيم السلبي لعملية الهدم البروتيني المعتمدة على اليوبيكويتين استقطاب الميتوكوندريا التنظيم الإيجابي لاستجابة تلف الحمض النووي، ونقل الإشارة بواسطة وسيط فئة p53 التنظيم السلبي لتكاثر الخلايا البائية تنشيط نشاط إندوبيبتيديز من نوع السيستين المشارك في عملية موت الخلية تنظيم تجزئة الحمض النووي المبرمج للموت التنظيم الإيجابي للنسخ بواسطة بوليميراز الحمض النووي الريبي الثاني التنظيم الإيجابي لتوطين البروتين في النواة سومويليشن البروتين التنظيم الإيجابي للتعبير الجيني التنظيم السلبي لنشاط ربط بروتين اليوبيكويتين تكوين الألياف النشوية التنظيم السلبي لربط البروتين المصادر:Amigo / QuickGO
نظائرها صِنف بشر الفأر دخول 1029 12578 فرقة موسيقية ENSG00000147889 ENSMUSG00000044303 يونيبروت P42771 Q8N726 P51480 Q64364 تسلسل مرجعي (mRNA) NM_000077 NM_001195132 NM_058195 NM_058196 NM_058197 ن م_001363763 رقم ن م_001040654 رقم ن م_009877 RefSeq (بروتين) NP_000068 NP_001182061 NP_478102 NP_478104 NP_001350692 رقم NP_478102.2 NP_001035744 NP_034007 NP_034007.1 الموقع (UCSC) العدد 9: 21.97 – 22 ميجا بايت العدد 4: 89.19 – 89.21 ميجا بايت البحث في PubMed [3] [4]
ويكي بيانات
عرض/تحرير الإنسان عرض/تحرير الماوس

CDKN2A ، المعروف أيضًا باسم مثبط الكيناز المعتمد على السيكلين 2A ، هو جين يقع في البشر عند الكروموسوم 9 ، النطاق p21.3. ^[5] يتم التعبير عنه في كل مكان في العديد من الأنسجة وأنواع الخلايا. ^[6] يشفر الجين لبروتينين ، بما في ذلكعضو عائلة INK4 p16 (أو p16INK4a) و p14arf . ^[7] يعمل كلاهما كمثبطين للورم عن طريق تنظيم دورة الخلية . يثبط p16 الكينازات المعتمدة على السيكلين 4 و6 ( CDK4 و CDK6 ) وبالتالي ينشط عائلة بروتينات الشبكية (Rb)، والتي تمنع الانتقال من الطور G1 إلى الطور S. ينشط p14ARF (المعروف باسم p19ARF في الفئران) مثبط الورم p53 . الطفرات الجسدية لـ CDKN2A شائعة في غالبية سرطانات الإنسان، مع تقديرات بأن CDKN2A هو ثاني أكثر الجينات المعطلة شيوعًا في السرطان بعد p53 .ترتبط الطفرات الجرثومية لـ CDKN2A بالورم الميلانيني العائلي وورم الدماغ وسرطان البنكرياس . ^[8] يحتوي جين CDKN2A أيضًا على واحد من 27 SNPs مرتبطة بزيادة خطر الإصابة بأمراض الشريان التاجي . ^[9]

يوجد جين CDKN2A على الكروموسوم 9 في النطاق 9p21 ويحتوي على 8 إكسونات . ^[10] يشفر هذا الجين بروتينين، p16 و p14ARF ، يتم نسخهما من نفس الإكسونات الثانية والثالثة ولكن إكسونات أولى بديلة: p16 من الإكسون 1α وARF من الإكسون 1β. ونتيجة لذلك، يتم ترجمتهما من إطارات قراءة مختلفة وبالتالي يمتلكان تسلسلات أحماض أمينية مختلفة تمامًا . ^[11] بالإضافة إلى p16 وARF، ينتج هذا الجين 4 أشكال متماثلة أخرى من خلال الوصل البديل . ^[12]

ينتمي هذا البروتين إلى عائلة مثبطات الكيناز المعتمدة على السيكلين CDKN2 . ^[12] يتألف البروتين p16 من أربع تكرارات أنكيرين ، يمتد كل منها بطول 33 بقايا حمض أميني، وفي البنية الثلاثية ، يشكل نمطًا حلزونيًا . أحد الاستثناءات هو تكرار أنكيرين الثاني، الذي يحتوي على دورة حلزونية واحدة فقط. ترتبط هذه الأنماط الأربعة بثلاث حلقات بحيث تكون موجهة بشكل عمودي على المحاور الحلزونية.

وفقًا لتمثيل سطحه الذي يمكن الوصول إليه بالمذيبات ، يتميز p16 بمجموعات مشحونة متكتلة على سطحه وجيب يقع على الجانب الأيمن بجدار داخلي أيسر مشحون سلبًا وجدار داخلي أيمن مشحون إيجابًا . ^[13]

يبلغ حجم هذا البروتين 14 كيلو دالتون عند البشر. ^[14] داخل النصف الطرفي الأميني من ARF توجد مجالات شديدة الكراهية للماء تعمل كتسلسلات استيراد للميتوكوندريا .

P14ARF هو عامل مركزي في عملية تنظيم دورة الخلية لأنه يشارك في مسار ARF- MDM2 -p53 ومسار Rb- E2F -1. ^[15] إنه المثبط الفسيولوجي لـ MDM2، وهو ربيط يوبيكويتين E3 يتحكم في نشاط واستقرار P53، وقد يكون لفقدان نشاط P14ARF تأثير مماثل لفقدان P53. ^[16] يحفز P14ARF توقف دورة الخلية في الطور G2 والموت الخلوي المبرمج اللاحق بطريقة تعتمد على P53 ومستقلة عن P53، وبالتالي يُعتبر مثبطًا للورم. ^{[17] [18] [19] [20] بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ P14ARF أن ينظم النسخ المعتمد على E2F ويلعب دورًا في التحكم في} انتقال الطور G1 إلى S أيضًا. ^[21]

يتفاعل P16 مع Rb ويتحكم في انتقال G1 إلى S. ويرتبط بـ CDK4 / 6 مما يثبط نشاط الكيناز ويمنع فسفرة Rb. لذلك، يظل Rb مرتبطًا بعامل النسخ E2F1، مما يمنع نسخ جينات هدف E2F1 التي تعد حاسمة لانتقال G1 / S. أثناء هذه العملية، توجد حلقة تغذية مرتدة بين P16 وRb، ويتم التحكم في تعبير P16 بواسطة Rb. ^{[22] [23]} يتعاون مسار P16 / Rb مع سلسلة الإشارات الميتوجينية لتحريض أنواع الأكسجين التفاعلية ، والتي تنشط بروتين كيناز C دلتا، مما يؤدي إلى توقف دورة الخلية بشكل لا رجعة فيه. وبالتالي، لا يشارك P16 في البدء فحسب، بل يشارك أيضًا في الحفاظ على الشيخوخة الخلوية، وكذلك في قمع الورم. ^{[24] [25]} من ناحية أخرى، تحتوي بعض الأورام المحددة على مستويات عالية من P16، وقد تم تعطيل وظيفتها في الحد من التقدم المسبب للورم عن طريق فقدان Rb. ^{[25] [26]}

في خطوط الخلايا السرطانية البشرية المشتقة من أنواع مختلفة من الأورام، لوحظت نسبة عالية من التغيرات الجينية والتغيرات فوق الجينية (على سبيل المثال، فرط مثيلة المحفز، أو الحذف المتماثل أو الطفرة) في جين CDKN2A . وعليه، فإن التعديل فوق الجيني/الجيني للتغيرات في CDKN2A قد يكون استراتيجية واعدة للوقاية من السرطان أو علاجه.

يقع جين CDKN2A على موضع الكروموسوم 9p21، وهو أمر مثير للاهتمام لعدة أسباب. أولاً، تُعرف هذه المنطقة جيدًا في علم الوراثة السرطاني باعتبارها واحدة من أكثر المواقع شيوعًا للحذف الذي يؤدي إلى أشكال وراثية من الورم الميلانيني الخبيث الجلدي. [ 11 ^{] [27]} ثانيًا، أفادت دراسات الارتباط على مستوى الجينوم بوجود ارتباط كبير بين الكروموسوم 9p21 ومرض الشريان التاجي واحتشاء عضلة القلب ^[28] بالإضافة إلى تطور تصلب الشرايين. ^[29]

علاوة على ذلك، فإن التغيرات في حالة CDKN2A متغيرة للغاية اعتمادًا على نوع السرطان. بالإضافة إلى سرطان الجلد مثل الورم الميلانيني، تم وصف تغييرات CDKN2A في مجموعة واسعة من أنواع السرطان مثل سرطان الغدد الليمفاوية المعدية، ^[30] وسرطان الغدد الليمفاوية بوركيت، ^[31] وسرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة، ^[32] وسرطان الفم، ^[33] وسرطان الغدة البنكرياسية، ^[34] وسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة، ^[35] وسرطان الخلايا الحرشفية في المريء، ^[36] وسرطان المعدة، ^[37] وسرطان القولون والمستقيم، ^[38] وسرطان المبيض الظهاري ^[39] وسرطان البروستاتا. ^[40]

يتكون CDKN2A من أربعة أقسام من الإكسونات - إكسون 1β، إكسون 1α، إكسون 2، وإكسون 3. تُستخدم هذه الإكسونات لإنشاء بروتينين يُطلق عليهما اسم p16 وp14ARF. البروتين p16، الذي تم إنشاؤه بواسطة إكسون 1α وإكسون 2، مسؤول عن تكوين الورم الميلانيني الوراثي. عند العمل بشكل طبيعي، يرتبط البروتين p16 بالكينازات المعتمدة على السيكلين CDK4 لتثبيط قدرتها على تكوين الأورام، ولكن عند تعطيله لم يعد القمع يحدث. ^[41] عندما تحدث طفرة في البروتين p16، فإنها تمنع بروتين كيناز CDK4، مما يؤدي إلى تعطيل جين قمع الورم. ^[41] يبدأ هذا تطور الورم الميلانيني .

يحدث الورم الميلانيني فقط في نسبة صغيرة من السكان. إذا كان اثنان فقط من أفراد الأسرة مصابين بالورم الميلانيني، فهناك فرصة بنسبة 5٪ أن يصاب شخص ما في الجيل التالي بالجين المتحور. أيضًا، هناك فرصة بنسبة 20-40٪ للإصابة بالورم الميلانيني الوراثي في ​​العائلة إذا كان 3 أشخاص أو أكثر في الجيل الماضي مصابين بالورم الميلانيني. بالنسبة لأولئك الذين يحملون الجين المتحور الوراثي CDKN2A ، فإن الإصابة بسرطان الجلد أسهل كثيرًا. ^[42] أولئك الذين لديهم الجين هم أكثر عرضة للإصابة بالورم الميلانيني للمرة الثانية أو الثالثة مقارنة بأولئك الذين لا يحملون هذا الجين وراثيًا. ^[43] السكان المتأثرون بهذه الطفرة لديهم تاريخ عائلي مرتفع من الورم الميلانيني أو الشامات غير النمطية وعلامات الولادة بأعداد كبيرة، وتاريخ من الورم الميلانيني الأولي / السرطانات بشكل عام، وقمع المناعة ، والجلد الذي يحترق بسهولة ولا يسمر، والنمش، والعيون الزرقاء، والشعر الأحمر، أو تاريخ من ظهور البثور. ^[42] الأشخاص الذين لديهم عوامل الخطر العالية هذه هم أكثر عرضة لحمل الطفرات الموروثة في CDKN2A . ^[43] بالنسبة لأولئك الذين لديهم طفرة جينية، فإن الشدة تعتمد أيضًا على البيئة المحيطة. من بين أولئك الذين يحملون الجين، فإن أولئك الذين يعبرون عن النمط الظاهري والذين أصيبوا بالفعل بسرطان الجلد لديهم تاريخ من التعرض لأشعة الشمس أكثر، وبشرة فاتحة مقارنة بأولئك الذين لديهم أيضًا الجين ولكن لم يصابوا بالفعل بسرطان الجلد. ^[43] يشير هذا إلى أن هذا الجين يتعاون مع البيئة المحيطة. إذا تم اختيار شخصين يحملان طفرة CDKN2A ، وكلاهما لديهما نفس الاحتمالية الوراثية للإصابة بسرطان الجلد، ولكن أحدهما من أستراليا والآخر من أوروبا، فهناك 58٪ من الأوروبيين سيصابون بالسرطان مقارنة بنسبة 91٪ من الأستراليين سيصابون به. ^[43] هذا لأن العوامل المذكورة سابقًا تتعلق بأولئك الأكثر عرضة للإصابة بالمرض وتعتمد أيضًا على كمية واقي الشمس الذي يرتديه المرء وقوة الأشعة فوق البنفسجية في بيئته. ^[42]

حددت دراسة متعددة المواقع لدرجات المخاطر الجينية، استنادًا إلى مجموعة من 27 موضعًا، بما في ذلك جين CDKN2A ، الأفراد المعرضين لخطر متزايد للإصابة بأمراض الشريان التاجي العرضية والمتكررة، بالإضافة إلى الاستفادة السريرية المحسنة من علاج الستاتين. استندت الدراسة إلى دراسة مجتمعية (دراسة مالمو دايت آند سي آر) وأربع تجارب عشوائية محكومة إضافية لمجموعات الوقاية الأولية (JUPITER وASCOT) ومجموعات الوقاية الثانوية (CARE وPROVE IT-TIMI 22). ^[9]

يعمل تنشيط موضع CDKN2A على تعزيز آلية قمع الورم الناجم عن الشيخوخة الخلوية ، وهو شكل دائم من أشكال إيقاف النمو. ومع تراكم الخلايا المسنة مع التقدم في السن، يزداد التعبير عن CDKN2A بشكل كبير مع التقدم في السن في جميع أنواع الثدييات التي تم اختبارها حتى الآن، وقد زعم البعض أنه يعمل كعلامة حيوية للعمر الفسيولوجي. ^[44] والجدير بالذكر أن دراسة استقصائية حديثة للشيخوخة الخلوية الناجمة عن علاجات متعددة لعدة سلالات خلوية لم تحدد CDKN2A على أنها تنتمي إلى "توقيع أساسي" لعلامات الشيخوخة. ^[45]

يتسبب متغير في موضع CDKN2A الموجود في مؤسس كلاب الجبال البرنية منذ حوالي 200 عام في استعداد السلالة للإصابة بالساركوما النسيجية . ^[46]

• Irvine M, Philipsz S, Frausto M, Mijatov B, Gallagher SJ, Fung C, Becker TM, Kefford RF, Rizos H (فبراير 2010). "إشارات الاستيراد الكارهة للماء من الطرف الأميني تستهدف مثبط الورم p14(ARF) إلى الميتوكوندريا". Cell Cycle . 9 (4): 829–39. doi : 10.4161/cc.9.4.10785 . PMID  20107316.

• صفحة موقع جينوم CDKN2A البشري وتفاصيل جين CDKN2A في متصفح جينوم UCSC .