ص16

الموسوعة الحرة

سي دي كيه إن 2 إيه
الهياكل المتاحة
قاعدة بيانات البروتينالبحث عن نظائر: PDBe RCSB
المعرفات
أسماء مستعارةCDKN2A ، CDK4I، CDKN2، CMM2، INK4، INK4A، MLM، MTS-1، MTS1، P14، P14ARF، P16، P16-INK4A، P16INK4، P16INK4A، P19، P19ARF، TP16، مثبط كيناز المعتمد على السيكلين 2A، مثبط كيناز المعتمد على السيكلين 2A، الجينات، p16، ARF.
معرفات خارجيةأوميم : 600160; إم جي آي : 104738; هومولوجيني : 55430؛ بطاقات الجينات : CDKN2A؛ OMA :CDKN2A - أخصائيو تقويم العظام
نظائرها
صِنفبشرالفأر
دخول

1029

12578

فرقة موسيقية

ENSG00000147889

ENSMUSG00000044303

يونيبروت

P42771
Q8N726

P51480
Q64364

تسلسل مرجعي (mRNA)

رقم ن م_001040654
رقم ن م_009877

RefSeq (بروتين)

NP_001035744
NP_034007
NP_034007.1

الموقع (UCSC)العدد 9: 21.97 – 22 ميجا بايتالعدد 4: 89.19 – 89.21 ميجا بايت
البحث في PubMed[3][4]
ويكي بيانات
عرض/تحرير الإنسانعرض/تحرير الماوس
مثبط الكيناز المعتمد على السيكلين 2a p19Arf الطرف الأميني
البنية المحلولية للأحماض الأمينية الطرفية الـ 37 لبروتين مثبط الورم arf في الفئران
المعرفات
رمزP19Arf_N
بفامPF07392
انتربروحقوق الملكية الفكرية رقم 010868
سكوب21hn3 / نطاق / SUPFAM
الهياكل البروتينية المتاحة:
بفام  الهياكل / ECOD  
قاعدة بيانات البروتينقاعدة بيانات RCSB؛ PDBe؛ PDBj
مجموع قاعدة بيانات PDBملخص الهيكل

p16 (المعروف أيضًا باسم p16 INK4a ، ومثبط الكيناز المعتمد على السيكلين 2A ، و CDKN2A ، ومثبط الورم المتعدد 1 والعديد من المرادفات الأخرى)، هو بروتين يبطئ انقسام الخلايا عن طريق إبطاء تقدم دورة الخلية من الطور G1 إلى الطور S ، وبالتالي يعمل ككابت للورم . يتم ترميزه بواسطة جين CDKN2A . يمكن أن يؤدي الحذف (حذف جزء من تسلسل الحمض النووي أثناء التضاعف) في هذا الجين إلى نقص p16 أو عدم وظيفته، مما يؤدي إلى تسريع دورة الخلية وينتج عنه العديد من أنواع السرطان. [5] [6] [7]

يمكن استخدام p16 كعلامة حيوية لتحسين دقة التشخيص النسيجي لورم الخلايا الظهارية العنقية من الدرجة 3 (CIN). كما يشارك p16 في الوقاية من الورم الميلانيني وسرطان الخلايا الحرشفية في البلعوم الفموي وسرطان عنق الرحم وسرطان الفرج وسرطان المريء .

تم اكتشاف البروتين p16 في عام 1993. وهو بروتين يحتوي على 148 حمضًا أمينيًا ووزن جزيئي يبلغ 16 كيلو دالتون ويتكون من أربع تكرارات أنكيرين . [8] يشتق اسم البروتين p16 من وزنه الجزيئي ، ويشير الاسم البديل p16 INK4a إلى دوره في تثبيط كيناز CDK4 المعتمد على السيكلين . [8]

التسمية

p16 يُعرف أيضًا باسم:

  • ص16 حبر4ا
  • ص16 حبر4
  • مثبط الكيناز المعتمد على السيكلين 2A (CDKN2A)
  • سي دي كيه إن 2
  • مثبط CDK 4
  • مثبط الأورام المتعددة 1 (MTS1)
  • تي بي 16
  • أرف
  • التسويق المتعدد المستويات
  • ص14

جين

في البشر، يتم ترميز p16 بواسطة جين CDKN2A ، الموجود على الكروموسوم 9 (9p21.3). يولد هذا الجين العديد من المتغيرات المنقولة التي تختلف في إكسوناتها الأولى . تم الإبلاغ عن ثلاثة متغيرات على الأقل متبادلة التوصيل تشفر بروتينات مميزة، اثنان منها يشفران أشكالًا متماثلة هيكليًا معروفة بأنها تعمل كمثبطات لـ CDK4 . يتضمن النص المتبقي إكسونًا بديلًا 1 يقع على بعد 20 كيلو بايت من بقية الجين؛ يحتوي هذا النص على إطار قراءة مفتوح بديل (ARF) يحدد بروتينًا غير مرتبط هيكليًا بمنتجات المتغيرات الأخرى. [9] يعمل منتج ARF كمثبت لبروتين مثبط الورم p53 ، حيث يمكنه التفاعل مع MDM2 وعزله ، وهو بروتين مسؤول عن تحلل p53. [10] [11] وعلى الرغم من الاختلافات البنيوية والوظيفية بينهما، فإن أشكال مثبطات CDK ومنتج ARF المشفر بواسطة هذا الجين، من خلال الأدوار التنظيمية لـ CDK4 وp53 في تقدم دورة الخلية G1 ، تشترك في وظيفة مشتركة في التحكم في مرحلة G1 من دورة الخلية. غالبًا ما يتم تحور هذا الجين أو حذفه في مجموعة متنوعة من الأورام ومن المعروف أنه جين مهم لقمع الورم. [5]

عندما تتقدم الكائنات الحية في العمر، يزداد التعبير عن p16 لتقليل تكاثر الخلايا الجذعية . [12] يحمي هذا الانخفاض في انقسام وإنتاج الخلايا الجذعية من السرطان مع زيادة المخاطر المرتبطة بشيخوخة الخلايا .

وظيفة

p16 هو مثبط للكينازات المعتمدة على السيكلين (CDK). فهو يبطئ دورة الخلية عن طريق منع التقدم من الطور G1 إلى الطور S. وإلا، فإن CDK4/6 يرتبط بالسيكلين D ويشكل مركب بروتيني نشط يفسفر بروتين الشبكية (pRB). وبمجرد الفسفرة، ينفصل pRB عن عامل النسخ E2F1 . وهذا يحرر E2F1 من حالته المرتبطة في السيتوبلازم ويسمح له بدخول النواة. وبمجرد دخوله إلى النواة، يعزز E2F1 نسخ الجينات المستهدفة الضرورية للانتقال من الطور G1 إلى الطور S. [13] [14]

يربط هذا المسار بين عمليات تكوين الأورام والشيخوخة، ويثبتهما على طرفي نقيض من الطيف. فمن ناحية، يؤدي فرط ميثيل p16 أو الطفرة أو الحذف إلى انخفاض تنظيم الجين ويمكن أن يؤدي إلى السرطان من خلال اختلال تنظيم تقدم دورة الخلية. وعلى العكس من ذلك، يؤدي تنشيط p16 من خلال أنواع الأكسجين التفاعلية أو تلف الحمض النووي أو الشيخوخة إلى تراكم p16 في الأنسجة ويتورط في شيخوخة الخلايا. [13]

أنظمة

يعد تنظيم p16 معقدًا ويتضمن تفاعل العديد من عوامل النسخ، بالإضافة إلى العديد من البروتينات المشاركة في التعديل الجيني من خلال الميثيل وقمع منطقة المحفز. [13]

PRC1 وPRC2 عبارة عن مركبين بروتينيين يعملان على تعديل التعبير عن p16 من خلال تفاعل عوامل النسخ المختلفة التي تنفذ أنماط الميثلة التي يمكنها قمع نسخ p16. يتم تنشيط هذه المسارات في الاستجابة الخلوية لتقليل الشيخوخة. [15] [16]

الأهمية السريرية

الدور في التسبب في السرطان

ترتبط الطفرات التي تؤدي إلى حذف أو تقليل وظيفة جين CDKN2A بزيادة خطر الإصابة بمجموعة واسعة من أنواع السرطان، وكثيرًا ما تُرى تغييرات الجين في خطوط الخلايا السرطانية . [17] [18] وتشمل الأمثلة:

غالبًا ما يرتبط سرطان البنكرياس الغدي بطفرات في جين CDKN2A. [19] [20] [21]

إن حاملي الطفرات الجرثومية في CDKN2A، بالإضافة إلى ارتفاع مخاطر الإصابة بسرطان الجلد، معرضون أيضًا لخطر الإصابة بسرطان البنكرياس والرئة والحنجرة والبلعوم. كما يزيد التدخين من قابلية حاملي الطفرات الجرثومية للإصابة بمثل هذه السرطانات غير الميلانينية. [22]

غالبًا ما يتم العثور على الحذف المتماثل للجين p16 في خلايا سرطان المريء وسرطان المعدة . [23]

ترتبط الطفرات الجرثومية في CDKN2A بزيادة احتمالية الإصابة بسرطان الجلد . [24]

وقد ارتبط فرط مثيلة جينات قمع الورم بأنواع مختلفة من السرطان. ففي عام 2013، كشف تحليل تلوي عن زيادة تواتر مثيلة الحمض النووي للجين p16 في سرطان المريء. ومع زيادة درجة تمايز الورم، زاد تواتر مثيلة الحمض النووي للجين p16.

غالبًا ما تُظهر عينات الأنسجة من سرطان الخلايا الحرشفية الفموي الأولي (OSCC) فرط الميثيل في مناطق المحفز لـ p16. تُظهر الخلايا السرطانية زيادة كبيرة في تراكم الميثيل في جزر CpG في منطقة المحفز لـ p16. يؤدي هذا التغيير الجيني إلى فقدان وظيفة جين قمع الورم من خلال آليتين محتملتين: أولاً، يمكن للميثيل أن يثبط فعليًا نسخ الجين، وثانيًا، يمكن للميثيل أن يؤدي إلى تجنيد عوامل النسخ التي تقمع النسخ. تتسبب كلتا الآليتين في نفس النتيجة النهائية: انخفاض تنظيم التعبير الجيني مما يؤدي إلى انخفاض مستويات بروتين p16. وقد اقترح أن هذه العملية مسؤولة عن تطور أشكال مختلفة من السرطان تعمل كعملية بديلة لحذف الجينات أو الطفرة. [25] [26] [27] [28] [29] [30]

لقد ثبت أن إيجابية الجين p16 لها تأثير إيجابي في سرطان الخلايا الحرشفية في البلعوم الأنفي. [31] في تحليل تجربة بأثر رجعي لمرضى سرطان البلعوم الأنفي في المرحلتين الثالثة والرابعة، تم تقييم حالة فيروس الورم الحليمي البشري ووجد أن معدلات البقاء على قيد الحياة لمدة 3 سنوات كانت 82.4٪ (95٪ فاصل ثقة، 77.2 إلى 87.6) في المجموعة الفرعية الإيجابية لفيروس الورم الحليمي البشري و 57.1٪ (95٪ فاصل ثقة، 48.1 إلى 66.1) في المجموعة الفرعية السلبية لفيروس الورم الحليمي البشري، وكانت معدلات البقاء على قيد الحياة لمدة 3 سنوات خالية من التقدم 73.7٪ (95٪ فاصل ثقة، 67.7 إلى 79.8) و 43.4٪ (95٪ فاصل ثقة، 34.4 إلى 52.4) على التوالي. إن حالة p16 تنذر بالخطر إلى درجة أن نظام تصنيف AJCC قد تم تعديله ليشمل حالة p16 في تصنيف مجموعة سرطان الخلايا الحرشفية في البلعوم الأنفي. [32] ومع ذلك، قد يكون لدى بعض الأشخاص مستويات مرتفعة من p16 ولكن اختبارهم سلبي لفيروس الورم الحليمي البشري والعكس صحيح. يُعرف هذا بالسرطان المتنافر. تبلغ نسبة البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات للأشخاص الذين ثبتت إصابتهم بفيروس الورم الحليمي البشري و p16 81٪، وللسرطان المتنافر تكون 53-55٪، و40٪ لأولئك الذين ثبتت إصابتهم بـ p16 وفيروس الورم الحليمي البشري سلبية. [33] [34]

الاستخدام السريري

المؤشرات الحيوية لأنواع السرطان

يُستخدم التعبير عن جين p16 كعلامة بيولوجية تنبؤية لأنواع معينة من السرطان. والسبب في ذلك هو أن الأنواع المختلفة من السرطان يمكن أن يكون لها تأثيرات مختلفة على التعبير عن جين p16: فالسرطانات التي تفرط في التعبير عن جين p16 تنجم عادةً عن فيروس الورم الحليمي البشري (HPV)، في حين أن السرطانات التي يتم فيها تقليل التعبير عن جين p16 عادةً ما يكون لها أسباب أخرى. بالنسبة للمرضى المصابين بسرطان الخلايا الحرشفية في البلعوم الأنفي، فقد ثبت أن استخدام المناعة الكيميائية للكشف عن وجود العلامة البيولوجية لجين p16 هو أقوى مؤشر على مسار المرض. يرتبط وجود العلامة البيولوجية بتشخيص أكثر ملاءمة كما تم قياسه من خلال البقاء على قيد الحياة المحدد للسرطان (CSS)، والبقاء على قيد الحياة بدون تكرار (RFS)، والتحكم المحلي الإقليمي (LRC)، بالإضافة إلى قياسات أخرى. كما يتم تقييم ظهور فرط مثيلة جين p16 كعلامة بيولوجية تنبؤية محتملة لسرطان البروستاتا. [35] [36] [37]

ص16 سمكة

إن اكتشاف حذف p16 بواسطة FISH في تكاثر الخلايا المتوسطة الظهارية السطحية هو مؤشر على وجود ورم المتوسطة الغازي الكامن . [38]

p16 مناعة كيميائية

آفة داخل الظهارة حرشفية عالية الدرجة تظهر تلطيخًا قويًا بـ p16
لكي يتم احتسابها على أنها إيجابية، يجب أن تظهر المناعة الكيميائية p16 تلطيخًا "كتليًا"، وهو تعبير نووي وسيتوبلازمي قوي في جزء متصل من الخلايا. [39]

مع تزايد الإجماع بشأن قوة p16 كعلامة حيوية للكشف عن السرطان وتحديد تشخيصاته، تتزايد أهمية المناعة الكيميائية لـ p16. [13] [35] [40]

سرطانات النساء

يُعد جين p16 علامة مناعية كيميائية تستخدم على نطاق واسع في علم الأمراض النسائية. يرتبط التعبير السيتوبلازمي والنووي القوي والمنتشر لجين p16 في سرطان الخلايا الحرشفية (SCC) في الجهاز التناسلي الأنثوي ارتباطًا وثيقًا بعدوى فيروس الورم الحليمي البشري (HPV) عالية الخطورة والأورام ذات المنشأ العنقي. تعبر غالبية سرطانات الخلايا الحرشفية في عنق الرحم عن جين p16. ومع ذلك، يمكن التعبير عن جين p16 في أورام أخرى وفي العديد من الأنسجة البشرية الطبيعية. [41]

خلايا حرشفية في المثانة

يعبر أكثر من ثلث خلايا حرشفية المثانة عن جين p16. تعبر خلايا حرشفية المثانة عن جين p16 بغض النظر عن الجنس. لا يمكن استخدام التعبير المناعي الكيميائي لجين p16 وحده للتمييز بين خلايا حرشفية تنشأ من عنق الرحم مقابل المثانة. [41]

الدور في الشيخوخة الخلوية

تزداد تركيزات p16INK4a بشكل كبير مع تقدم الأنسجة في العمر. يعتبر p16INK4a، جنبًا إلى جنب مع بيتا غالاكتوزيداز المرتبطة بالشيخوخة ، بمثابة علامة حيوية للشيخوخة الخلوية . [42] لذلك، يمكن استخدام p16INK4a كاختبار دم يقيس مدى سرعة شيخوخة أنسجة الجسم على المستوى الجزيئي. [43] والجدير بالذكر أن دراسة استقصائية حديثة للشيخوخة الخلوية الناجمة عن علاجات متعددة لعدة سلالات خلوية لا تحدد p16 على أنه ينتمي إلى "توقيع أساسي" لعلامات الشيخوخة. [44]

لقد تم استخدامه كهدف لتأخير بعض التغيرات المرتبطة بالشيخوخة في الفئران. [45]

الدور في تكوين الخلايا العصبية

يرتبط زيادة التعبير عن p16INK4a أثناء الشيخوخة بانخفاض وظائف الخلايا السلفية من المنطقة تحت البطينية، والتي تولد طوال الحياة خلايا عصبية جديدة تهاجر إلى البصلة الشمية، وبالتالي تقلل من تكوين الخلايا العصبية الشمية. [46] لا يؤثر حذف p16INK4a على تكوين الخلايا العصبية في مكانة الأعصاب الأخرى للبالغين، التلفيف المسنن للحُصين. [46] ومع ذلك، فقد ثبت مؤخرًا أن p16INK4a يحمي من النضوب بعد حافز عصبي قوي - أي الجري - أيضًا الخلايا الجذعية والخلايا السلفية للتلفيف المسنن. [47] في الواقع، بعد حذف p16INK4a، يتم تنشيط الخلايا الجذعية للتلفيف المسنن بشكل كبير عن طريق الجري، بينما في النوع البري p16INK4a لا تتأثر الخلايا الجذعية للتلفيف المسنن بالجري. [47] لذلك، يلعب p16Ink4a دورًا في الحفاظ على الخلايا الجذعية للتلفيف المسنن بعد التحفيز، من خلال الاحتفاظ باحتياطي من قدرتها على التجديد الذاتي أثناء الشيخوخة. نظرًا لأن التلفيف المسنن يلعب دورًا رئيسيًا في تكوين الذاكرة المكانية والسياقية، فإن p16INK4a متورط في الحفاظ على الوظائف الإدراكية أثناء الشيخوخة.

اكتشاف

اكتشف الباحثون مانويل سيرانو، وغريغوري جيه هانون، وديفيد بيتش البروتين p16 في عام 1993 ووصفوا البروتين بشكل صحيح بأنه مثبط كيناز معتمد على السيكلين.

الدور في التسبب في السرطان

منذ اكتشافه، أصبح البروتين p16 مهمًا في مجال أبحاث السرطان. كان يُشتبه في أن البروتين متورط في التسرطن بسبب ملاحظة أن الطفرة أو الحذف في الجين كان متورطًا في سلالات خلايا السرطان البشرية. قدم اكتشاف تعطيل البروتين p16 في الورم الميلانيني العائلي المزيد من الأدلة. يرتبط حذف البروتين p16 أو طفرته أو فرط الميثيل أو الإفراط في التعبير عنه الآن بأنواع مختلفة من السرطان. يتطلب الأمر مزيدًا من التحقيق لمعرفة ما إذا كان يمكن اعتبار الطفرات في البروتين p16 طفرات محركة. [17]

التفاعلات

لقد ثبت أن البروتين p16 يتفاعل مع:

انظر أيضا

مراجع

  1. ^ abc GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000147889 – Ensembl ، مايو 2017
  2. ^ abc GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000044303 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ^ "مرجع PubMed البشري:". المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ^ "مرجع PubMed الخاص بالفأرة:". المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ^ ab "جين Entrez: مثبط الكيناز المعتمد على السيكلين CDKN2A 2A (الورم الميلانيني، p16، يثبط CDK4)".
  6. ^ Nobori T, Miura K, Wu DJ, Lois A, Takabayashi K, Carson DA (أبريل 1994). "حذف جين مثبط كيناز-4 المعتمد على السيكلين في العديد من أنواع السرطان البشرية". مجلة نيتشر . 368 (6473): 753–756. رمز Bibcode :1994Natur.368..753N. doi :10.1038/368753a0. PMID  8152487. S2CID  13199401.
  7. ^ Stone S, Jiang P, Dayananth P, Tavtigian SV, Katcher H, Parry D, et al. (يوليو 1995). "البنية المعقدة وتنظيم موضع P16 (MTS1)". Cancer Research . 55 (14): 2988–2994. PMID  7606716.
  8. ^ abc Serrano M, Hannon GJ, Beach D (ديسمبر 1993). "نمط تنظيمي جديد في التحكم بدورة الخلية يسبب تثبيطًا محددًا لـ cyclin D/CDK4". Nature . 366 (6456): 704–707. Bibcode :1993Natur.366..704S. doi :10.1038/366704a0. PMID  8259215. S2CID  4368128.
  9. ^ Hamosh A. "Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A; CDKN2A". OMIM . تم الاسترجاع في 10 ديسمبر 2013 .
  10. ^ "البيولوجيا الجزيئية للسرطان"، مطبعة جامعة أكسفورد، 2005، ISBN 978-0-19-926472-8 ، القسم 5.3 
  11. ^ Roussel MF (سبتمبر 1999). "عائلة INK4 من مثبطات دورة الخلية في السرطان". Oncogene . 18 (38): 5311–5317. doi : 10.1038/sj.onc.1202998 . PMID  10498883.
  12. ^ Krishnamurthy J, Ramsey MR, Ligon KL, Torrice C, Koh A, Bonner-Weir S, et al. (سبتمبر 2006). "p16INK4a يحفز انخفاضًا مرتبطًا بالعمر في القدرة التجديدية للجزر". Nature . 443 (7110): 453–457. Bibcode :2006Natur.443..453K. doi :10.1038/nature05092. PMID  16957737. S2CID  4402013.
  13. ^ abcd Rayess H, Wang MB, Srivatsan ES (أبريل 2012). "الشيخوخة الخلوية وجين قمع الورم p16". المجلة الدولية للسرطان . 130 (8): 1715-1725. doi :10.1002/ijc.27316. PMC 3288293. PMID 22025288  . 
  14. ^ Hara E, Smith R, Parry D, Tahara H, Stone S, Peters G (مارس 1996). "تنظيم التعبير عن p16CDKN2 وتأثيراته على تخليد الخلايا والشيخوخة". علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 16 (3): 859–867. doi :10.1128/mcb.16.3.859. PMC 231066. PMID  8622687. 
  15. ^ Cao R, Wang L, Wang H, Xia L, Erdjument-Bromage H, Tempst P, et al. (نوفمبر 2002). "دور مثيلة هيستون H3 ليسين 27 في إسكات مجموعة بوليكومب". ساينس . 298 (5595): 1039–1043. رمز Bibcode :2002Sci...298.1039C. doi :10.1126/science.1076997. PMID  12351676. S2CID  6265267.
  16. ^ Bracken AP, Kleine-Kohlbrecher D, Dietrich N, Pasini D, Gargiulo G, Beekman C, et al. (مارس 2007). "ترتبط بروتينات مجموعة Polycomb في جميع أنحاء موضع INK4A-ARF وتنفصل في الخلايا المسنة". Genes & Development . 21 (5): 525–530. doi :10.1101/gad.415507. PMC 1820894. PMID  17344414 . 
  17. ^ ab Liggett WH, Sidransky D (مارس 1998). "دور جين p16 الكابت للورم في السرطان". مجلة علم الأورام السريرية . 16 (3): 1197-1206. doi :10.1200/JCO.1998.16.3.1197. PMID  9508208.
  18. ^ Rocco JW, Sidransky D (مارس 2001). "p16(MTS-1/CDKN2/INK4a) في تطور السرطان". Experimental Cell Research . 264 (1): 42–55. doi :10.1006/excr.2000.5149. PMID  11237522.
  19. ^ Caldas C, Hahn SA, da Costa LT, Redston MS, Schutte M, Seymour AB, et al. (سبتمبر 1994). "الطفرات الجسدية المتكررة والحذف المتماثل للجين p16 (MTS1) في سرطان الغدة البنكرياسية". Nature Genetics . 8 (1): 27–32. doi :10.1038/ng0994-27. PMID  7726912. S2CID  23195660.
  20. ^ Bartsch D، Shevlin DW، Tung WS، Kisker O، Wells SA، Goodfellow PJ (نوفمبر 1995). "الطفرات المتكررة لـ CDKN2 في سرطانات البنكرياس الغدية الأولية". الجينات والكروموسومات والسرطان . 14 (3): 189-195. doi :10.1002/gcc.2870140306. PMID  8589035. S2CID  22823227.
  21. ^ Liu L, Lassam NJ, Slingerland JM, Bailey D, Cole D, Jenkins R, et al. (يوليو 1995). "طفرة في جين p16INK4A وخلل في وظيفة البروتين في عائلة مصابة بسرطان الجلد الوراثي". Oncogene . 11 (2): 405–412. PMID  7624155.
  22. ^ Helgadottir H, Höiom V, Jönsson G, Tuominen R, Ingvar C, Borg A, et al. (أغسطس 2014). "ارتفاع خطر الإصابة بالسرطان المرتبط بالتبغ في عائلات الورم الميلانيني الإيجابي لطفرة CDKN2A". مجلة علم الوراثة الطبية . 51 (8): 545-552. doi :10.1136/jmedgenet-2014-102320. PMC 4112445. PMID  24935963 . 
  23. ^ إيجاكي إتش، ساساكي إتش، كيشي تي، ساكاموتو إتش، تاتشيموري واي، كاتو إتش، وآخرون. (سبتمبر 1994). "الحذف المتماثل المتكرر للغاية للجين p16 في خطوط خلايا سرطان المريء". الاتصالات البحثية البيوكيميائية والفيزيائية الحيوية . 203 (2): 1090-1095. دوى :10.1006/bbrc.1994.2294. بميد  8093026.
  24. ^ Puig-Butille JA، Escámez MJ، Garcia-Garcia F، Tell-Marti G، Fabra À، Martínez-Santamaría L، et al. (مارس 2014). “التقاط التأثير البيولوجي لجينات CDKN2A و MC1R كحدث مؤهب مبكر في سرطان الجلد وسرطان الجلد غير الميلانيني”. أونكوتارغت . 5 (6): 1439-1451. دوى :10.18632/oncotarget.1444. بمك 4039222 . بميد  24742402. 
  25. ^ Khor GH, Froemming GR, Zain RB, Abraham MT, Omar E, Tan SK, et al. (2013). "كشف ملف تعريف مثيلة الحمض النووي عن إسكات p16 وDDAH2 وDUSP1 الناجم عن فرط مثيلة المحفز في سرطان الخلايا الحرشفية الفموي الأولي". المجلة الدولية للعلوم الطبية . 10 (12): 1727–1739. doi :10.7150/ijms.6884. PMC 3805925. PMID 24155659  . 
  26. ^ Demokan S, Chuang A, Suoğlu Y, Ulusan M, Yalnız Z, Califano JA, et al. (أكتوبر 2012). "مثيلة المحفز وفقدان التعبير عن جين p16(INK4a) في سرطان الرأس والرقبة". Head & Neck . 34 (10): 1470–1475. doi :10.1002/hed.21949. PMID  22106032. S2CID  11512476.
  27. ^ Shaw RJ, Liloglou T, Rogers SN, Brown JS, Vaughan ED, Lowe D, et al. (فبراير 2006). "ميثلة المحفز لـ P16 وRARbeta وE-cadherin وcyclin A1 وcytoglobin في سرطان الفم: تقييم كمي باستخدام pyrosequencing". المجلة البريطانية للسرطان . 94 (4): 561-568. doi :10.1038/sj.bjc.6602972. PMC 2361183. PMID  16449996 . 
  28. ^ Sharma G, Mirza S, Prasad CP, Srivastava A, Gupta SD, Ralhan R (أبريل 2007). "فرط ميثيل المحفز لـ p16INK4A وp14ARF وCyclinD2 وSlit2 في مصل الدم وحمض نووي الورم من مرضى سرطان الثدي". علوم الحياة . 80 (20): 1873–1881. doi :10.1016/j.lfs.2007.02.026. PMID  17383681.
  29. ^ Jabłonowski Z، Reszka E، Gromadzińska J، Wąsowicz W، Sosnowski M (يونيو 2011). "فرط الميثيل في مناطق الجين المروج p16 و DAPK في المرضى الذين يعانون من سرطان المثانة البولية غير الغازية". أرشيف العلوم الطبية . 7 (3): 512-516. دوى :10.5114/aoms.2011.23421. بمك 3258754 . بميد  22295037. 
  30. ^ Xu R, Wang F, Wu L, Wang J, Lu C (يناير 2013). "مراجعة منهجية لفرط ميثيل جين p16 في سرطان المريء". Cancer Biomarkers . 13 (4): 215–226. doi :10.3233/CBM-130355. PMID  24240582.
  31. ^ Ang KK, Harris J, Wheeler R, Weber R, Rosenthal DI, Nguyen-Tân PF, et al. (يوليو 2010). "فيروس الورم الحليمي البشري وبقاء المرضى المصابين بسرطان البلعوم الفموي". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 363 (1): 24–35. doi :10.1056/NEJMoa0912217. PMC 2943767. PMID  20530316 . 
  32. ^ Lydiatt WM, Patel SG, O'Sullivan B, Brandwein MS, Ridge JA, Migliacci JC, et al. (مارس 2017). "سرطانات الرأس والرقبة - تغييرات كبيرة في دليل تحديد مرحلة السرطان الصادر عن اللجنة المشتركة الأمريكية للسرطان، الطبعة الثامنة". CA . 67 (2): 122–137. doi : 10.3322/caac.21389 . PMID  28128848.
  33. ^ Mehanna H، Taberna M، von Buchwald C، Tous S، Brooks J، Mena M، وآخرون. (مارس 2023). "التداعيات التنبؤية لاختلاف جين p16 وفيروس الورم الحليمي البشري في سرطان البلعوم الأنفي (HNCIG-EPIC-OPC): تحليل بيانات المرضى الفرديين متعدد المراكز ومتعدد الجنسيات". The Lancet. Oncology . 24 (3): 239–251. doi :10.1016/s1470-2045(23)00013-x. hdl : 2445/198366 . PMID  36796393. S2CID  256860640.
  34. ^ "يمكن أن يؤدي اختبار كل من فيروس الورم الحليمي البشري والجين p16 إلى تشخيصات أكثر دقة في سرطان البلعوم الأنفي (الحلق). أدلة المعهد الوطني للبحوث الصحية . 2023. doi :10.3310/nihrevidence_59749. S2CID  261791439.
  35. ^ ab Oguejiofor KK, Hall JS, Mani N, Douglas C, Slevin NJ, Homer J, et al. (نوفمبر 2013). "الأهمية التنبؤية للعلامة الحيوية p16 في سرطان الخلايا الحرشفية البلعومي الفموي". علم الأورام السريري . 25 (11): 630–638. doi :10.1016/j.clon.2013.07.003. PMID  23916365.
  36. ^ Balgkouranidou I, Liloglou T, Lianidou ES (فبراير 2013). "علم الوراثة فوق الجينية لسرطان الرئة: المؤشرات الحيوية الناشئة". Biomarkers in Medicine . 7 (1): 49–58. doi : 10.2217/bmm.12.111 . PMID  23387484.
  37. ^ Sinha P, Thorstad WT, Nussenbaum B, Haughey BH, Adkins DR, Kallogjeri D, et al. (يناير 2014). "النقائل البعيدة في سرطان الخلايا الحرشفية البلعومي الفموي الإيجابي للجين p16: تحليل نقدي للأنماط والنتائج". علم الأورام الفموي . 50 (1): 45-51. doi :10.1016/j.oraloncology.2013.10.007. PMC 3942323. PMID  24211084 . 
  38. ^ Hwang H, Tse C, Rodriguez S, Gown A, Churg A (مايو 2014). "حذف FISH p16 في تكاثر الخلايا الظهارية السطحية المتوسطة هو مؤشر على وجود ورم متوسطي غازي كامن". المجلة الأمريكية لعلم الأمراض الجراحية . 38 (5): 681-688. doi :10.1097/PAS.0000000000000176. PMID  24503757. S2CID  28068784.
  39. ^ الصورة من إعداد الدكتور ميكائيل هاجستروم. المرجع للمصطلحات: الدكتورة أنجليكا هودجسون، الدكتورة كارلوس بارا هيران "ص16". مخططات علم الأمراض .{{cite web}}:CS1 maint: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( الرابط )آخر تحديث للموظفين: 25 يناير 2024
  40. ^ Dreyer JH, Hauck F, Oliveira-Silva M, Barros MH, Niedobitek G (أبريل 2013). "اكتشاف عدوى فيروس الورم الحليمي البشري في سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة: اقتراح عملي". Virchows Archiv . 462 (4): 381–389. doi :10.1007/s00428-013-1393-5. PMID  23503925. S2CID  7469046.
  41. ^ ab Cioffi-Lavina M, Chapman-Fredricks J, Gomez-Fernandez C, Ganjei-Azar P, Manoharan M, Jorda M (يوليو 2010). "تعبير P16 في سرطانات الخلايا الحرشفية لعنق الرحم والمثانة". Applied Immunohistochemistry & Molecular Morphology . 18 (4): 344–347. doi :10.1097/PAI.0b013e3181d2bbd7. PMID  20571342. S2CID  5065484.
  42. ^ Hall BM, Balan V, Gleiberman AS, Strom E, Krasnov P, Virtuoso LP, et al. (يوليو 2016). "شيخوخة الفئران مرتبطة بتراكم الخلايا البلعمية الإيجابية لـ p16(Ink4a) وβ-galactosidase والتي يمكن أن تحفزها الخلايا المسنة في الفئران الصغيرة". الشيخوخة . 8 (7): 1294–1315. doi :10.18632/aging.100991. PMC 4993332. PMID  27391570 . 
  43. ^ Liu Y, Sanoff HK, Cho H, Burd CE, Torrice C, Ibrahim JG, et al. (أغسطس 2009). "التعبير عن p16(INK4a) في الخلايا التائية في الدم المحيطي هو مؤشر حيوي للشيخوخة البشرية". Aging Cell . 8 (4): 439–448. doi :10.1111/j.1474-9726.2009.00489.x. PMC 2752333. PMID  19485966 . 
  44. ^ Hernandez-Segura A, de Jong TV, Melov S, Guryev V, Campisi J, Demaria M (سبتمبر 2017). "كشف التباين النسخي في الخلايا المسنة". علم الأحياء الحالي . 27 (17): 2652–2660.e4. رمز Bibcode :2017CBio...27E2652H. doi :10.1016/j.cub.2017.07.033. PMC 5788810. PMID  28844647. 
  45. ^ Baker DJ, Wijshake T, Tchkonia T, LeBrasseur NK, Childs BG, van de Sluis B, et al. (نوفمبر 2011). "إزالة الخلايا المسنة الإيجابية لجين p16Ink4a تؤخر الاضطرابات المرتبطة بالشيخوخة". Nature . 479 (7372): 232–236. Bibcode :2011Natur.479..232B. doi :10.1038/nature10600. PMC 3468323. PMID  22048312 . 
  46. ^ ab Molofsky AV, Slutsky SG, Joseph NM, He S, Pardal R, Krishnamurthy J, et al. (سبتمبر 2006). "زيادة التعبير عن p16INK4a تقلل من أسلاف الدماغ الأمامي وتكوين الخلايا العصبية أثناء الشيخوخة". Nature . 443 (7110): 448–452. Bibcode :2006Natur.443..448M. doi :10.1038/nature05091. PMC 2586960. PMID  16957738 . 
  47. ^ ab Micheli L, D'Andrea G, Ceccarelli M, Ferri A, Scardigli R, Tirone F (2019). "p16Ink4a يمنع تنشيط الخلايا الجذعية المسننة الهادئة المتقدمة في العمر من خلال التمارين الرياضية". Frontiers in Cellular Neuroscience . 13 : 10. doi : 10.3389/fncel.2019.00010 . PMC 6374340. PMID  30792628 . 
  48. ^ Zhao L, Samuels T, Winckler S, Korgaonkar C, Tompkins V, Horne MC, et al. (يناير 2003). "يتمتع Cyclin G1 بنشاط مثبط للنمو مرتبط بمسارات مثبطات الورم ARF-Mdm2-p53 وpRb". أبحاث السرطان الجزيئية . 1 (3): 195-206. PMID  12556559.
  49. ^ ab Li J, Melvin WS, Tsai MD, Muscarella P (أبريل 2004). "ينظم البروتين النووي p34SEI-1 نشاط الكيناز للكيناز المعتمد على السيكلين 4 بطريقة تعتمد على التركيز". الكيمياء الحيوية . 43 (14): 4394–4399. CiteSeerX 10.1.1.386.140 . doi :10.1021/bi035601s. PMID  15065884. 
  50. ^ ab Sugimoto M, Nakamura T, Ohtani N, Hampson L, Hampson IN, Shimamoto A, et al. (نوفمبر 1999). "تنظيم نشاط CDK4 بواسطة بروتين جديد يربط CDK4، p34(SEI-1)". Genes & Development . 13 (22): 3027–3033. doi :10.1101/gad.13.22.3027. PMC 317153. PMID  10580009 . 
  51. ^ Ewing RM, Chu P, Elisma F, Li H, Taylor P, Climie S, et al. (2007). "رسم خرائط واسعة النطاق للتفاعلات بين البروتينات البشرية بواسطة مطياف الكتلة". علم الأحياء الجزيئي للأنظمة . 3 : 89. doi :10.1038/msb4100134. PMC 1847948. PMID 17353931  . 
  52. ^ ab Fåhraeus R, Paramio JM, Ball KL, Laín S, Lane DP (يناير 1996). "تثبيط فسفرة pRb وتقدم دورة الخلية بواسطة ببتيد مكون من 20 بقايا مشتق من p16CDKN2/INK4A". علم الأحياء الحالي . 6 (1): 84–91. doi : 10.1016/S0960-9822(02)00425-6 . hdl : 20.500.11820/9e95b5cc-be55-4c50-bfd9-04eb51b3e3f9 . PMID  8805225. S2CID  23024663.
  53. ^ Coleman KG, Wautlet BS, Morrissey D, Mulheron J, Sedman SA, Brinkley P, et al. (يوليو 1997). "تحديد تسلسلات CDK4 المشاركة في ربط السيكلين D1 وp16". مجلة الكيمياء الحيوية . 272 ​​(30): 18869–18874. doi : 10.1074/jbc.272.30.18869 . PMID  9228064.
  54. ^ Russo AA, Tong L, Lee JO, Jeffrey PD, Pavletich NP (سبتمبر 1998). "الأساس البنيوي لتثبيط كيناز Cdk6 المعتمد على السيكلين بواسطة مثبط الورم p16INK4a". Nature . 395 (6699): 237–243. Bibcode :1998Natur.395..237R. doi :10.1038/26155. PMID  9751050. S2CID  204997058.
  55. ^ Kaldis P, Ojala PM, Tong L, Mäkelä TP, Solomon MJ (ديسمبر 2001). "تنشيط CDK6 المستقل عن CAK بواسطة سيكلين فيروسي". علم الأحياء الجزيئي للخلية . 12 (12): 3987–3999. doi : 10.1091/mbc.12.12.3987. PMC 60770. PMID  11739795. 
  56. ^ ab Ivanchuk SM, Mondal S, Rutka JT (يونيو 2008). "p14ARF interacts with DAXX: effects on HDM2 and p53". Cell Cycle . 7 (12): 1836–1850. doi : 10.4161/cc.7.12.6025 . PMID  18583933.
  57. ^ ab Rizos H, Diefenbach E, Badhwar P, Woodruff S, Becker TM, Rooney RJ, et al. (فبراير 2003). "ارتباط p14ARF بقمع النسخ p120E4F يعزز تثبيط دورة الخلية". مجلة الكيمياء الحيوية . 278 (7): 4981–4989. doi : 10.1074/jbc.M210978200 . PMID  12446718.
  58. ^ abc Zhang Y, Wolf GW, Bhat K, Jin A, Allio T, Burkhart WA, et al. (ديسمبر 2003). "البروتين الريبوسومي L11 ينظم بشكل سلبي البروتين السرطاني MDM2 ويتوسط مسار نقطة تفتيش الإجهاد الريبوسومي المعتمد على p53". علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 23 (23): 8902–8912. doi :10.1128/MCB.23.23.8902-8912.2003. PMC 262682. PMID  14612427 . 
  59. ^ ab Zhang Y, Xiong Y, Yarbrough WG (مارس 1998). "ARF يعزز تحلل MDM2 ويثبت p53: حذف موضع ARF-INK4a يضعف كل من مسارات قمع الورم Rb وp53". Cell . 92 (6): 725–734. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81401-4 . PMID  9529249. S2CID  334187.
  60. ^ Clark PA, Llanos S, Peters G (يوليو 2002). "Multiple interacting domains Contributor to p14ARF mediated inhibition of MDM2". Oncogene . 21 (29): 4498–4507. doi : 10.1038/sj.onc.1205558 . PMID  12085228.
  61. ^ Pomerantz J, Schreiber-Agus N, Liégeois NJ, Silverman A, Alland L, Chin L, et al. (مارس 1998). "منتج جين مثبط الورم Ink4a، p19Arf، يتفاعل مع MDM2 ويحيد تثبيط MDM2 لـ p53". Cell . 92 (6): 713–723. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81400-2 . PMID  9529248. S2CID  17190271.
  62. ^ Vivo M, Calogero RA, Sansone F, Calabrò V, Parisi T, Borrelli L, et al. (أبريل 2001). "يتفاعل مثبط الورم البشري arf مع سبينوفيلين/نيورابين II، وهو بروتين من النوع 1 يرتبط بالفوسفاتاز البروتيني". مجلة الكيمياء الحيوية . 276 (17): 14161–14169. doi : 10.1074/jbc.M006845200 . PMID  11278317.
تم الاسترجاع من "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=P16&oldid=1229048989"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate