Ca v 1.3

يُعدّ التضفير البديل بعد النسخ لبروتين Ca _v 1.3 آلية تنظيمية واسعة النطاق وحيوية. إذ يُمكن أن يؤثر التضفير البديل بشكلٍ كبير على خصائص فتح وإغلاق القناة. وعلى غرار التضفير البديل لنسخ Ca _v 1.2، الذي يُضفي خصوصية وظيفية، ^{[ 9 ]} فقد اكتُشف مؤخرًا أن التضفير البديل، وخاصةً في الطرف الكربوكسيلي، يؤثر على الخصائص الدوائية لبروتين Ca _v 1.3. ^{[ 10 ] [ 11 ]} ومن اللافت للنظر أنه تم الإبلاغ عن اختلافات تصل إلى ثمانية أضعاف في حساسية ثنائي هيدروبيريدين بين الأشكال المتغايرة المُضفّرة بديلًا. ^{[ 12 ] [ 13 ]}

تُضبط قنوات Ca _{v 1.3 بواسطة} آلية التغذية الراجعة السلبية لتحقيق التوازن الداخلي لأيونات الكالسيوم (Ca2 ⁺⁾ . تُعد أيونات الكالسيوم ناقلاً ثانوياً بالغ الأهمية ، وهي عنصر أساسي في نقل الإشارات داخل الخلايا . يُقدّر مستوى الكالسيوم خارج الخلية بحوالي 12000 ضعف مستواه داخلها. خلال العمليات التي تعتمد على الكالسيوم، يرتفع مستوى الكالسيوم داخل الخلية بما يصل إلى 100 ضعف. من الضروري للغاية تنظيم تدرج الكالسيوم هذا، لا سيما وأن المستويات العالية من الكالسيوم سامة للخلية، ويمكن أن تحفز موت الخلايا المبرمج .

يتفاعل الكالمودولين المرتبط بأيونات الكالسيوم ( Ca2 ⁺ ) مع قناة Cav _1.3 لتحفيز تعطيلها المعتمد على الكالسيوم (CDI). وقد أظهرت دراسات حديثة أن تعديل الحمض النووي الريبوزي ₍ RNA) لنسخ Cav 1.3 ضروري لتعطيلها المعتمد على الكالسيوم. ^{[ 14 ]} وخلافًا للتوقعات، لا يُضعف تعديل الحمض النووي الريبوزي ارتباط الكالمودولين فحسب، بل يُضعف أيضًا الارتباط المسبق للكالمودولين غير المرتبط بأيونات الكالسيوم ⁽ apoCaM) بالقنوات. والنتيجة هي أن تعطيل القناة المعتمد على الكالسيوم قابل للتعديل باستمرار عن طريق تغيير مستويات الكالمودولين.

تُعبر قنوات Ca _{v 1.3 على نطاق واسع في البشر.} ^{[ 15 ]} والجدير بالذكر أن تعبيرها يغلب في الخلايا الشعرية الداخلية للقوقعة. وقد أظهرت تجارب التثبيت الموضعي أن Ca _v 1.3 ضرورية لنمو الخلايا الشعرية الداخلية الطبيعي ونقل الإشارات العصبية . ^{[ 16 ]} لذلك، فإن Ca _v 1.3 مطلوبة للسمع السليم. ^{[ 17 ]}

تُعبر قنوات Ca _{v 1.3 بكثافة في} خلايا الكرومافين . ويجعلها تنشيطها بجهد منخفض وتعطيلها البطيء مثاليةً للتحكم في استثارة هذه الخلايا. ويُعد إفراز الكاتيكولامينات من خلايا الكرومافين حساسًا بشكل خاص لتيارات النوع L المرتبطة بقنوات Ca _v 1.3. وللكاتيكولامينات تأثيرات جهازية عديدة على أعضاء متعددة. إضافةً إلى ذلك، فإن قنوات النوع L مسؤولة عن الإخراج الخلوي في هذه الخلايا. ^{[ 18 ]}

يُعدّ مرض باركنسون ثاني أكثر الأمراض التنكسية العصبية شيوعًا ، حيث يؤدي موت الخلايا المنتجة للدوبامين في المادة السوداء بالدماغ المتوسط ​​إلى ضعف في الوظائف الحركية، ولعلّ أبرز أعراضه الرعاش . تشير أدلة حديثة إلى أن قنوات الكالسيوم من النوع L، Ca _v 1.3 ^، تُساهم في موت الخلايا العصبية الدوبامينية لدى مرضى باركنسون. ^{[ 8 ]} كما يعتمد النشاط الأساسي لهذه الخلايا العصبية على قنوات الكالسيوم من النوع L ^، مثل Ca _v 1.3. يُحفّز النشاط المُستمر لتنظيم ضربات القلب ارتفاعات عابرة دائمة في تركيز الكالسيوم داخل الخلايا في التغصنات وجسم الخلية، مما يجعل الخلايا العصبية الدوبامينية في المادة السوداء عُرضةً للضغوطات التي تُساهم في موتها. لذلك، يُعدّ تثبيط قنوات النوع L، وخاصةً Ca _v 1.3، وقائيًا ضدّ تطور مرض باركنسون في بعض النماذج الحيوانية. ^{[ 8 ] [ 19 ]} فشلت تجربة سريرية من المرحلة الثالثة ( STEADY-PD III ، مؤرشفة في 7 أبريل 2019 على موقع Wayback Machine ) لاختبار هذه الفرضية على مرضى باركنسون في مراحله المبكرة في إظهار فعالية في إبطاء تطور مرض باركنسون. ^{[ 20 ]}

يمكن تثبيط قناة Ca _v 1.3 باستخدام حاصرات قنوات الكالسيوم، مثل ثنائي هيدروبيريدينات (DHPs). تُستخدم هذه الأدوية منذ عقود لعلاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني والذبحة الصدرية، وذلك بفضل خصائصها القوية في توسيع الأوعية الدموية، والتي تتوسطها عملية تثبيط قنوات الكالسيوم من النوع L، Ca _v 1.2، في العضلات الملساء الشريانية. ^{[ 15 ]} ولذلك، تُعتبر ردود الفعل الخافضة للضغط (والوذمة في الساقين) من الآثار الجانبية التي تحد من الجرعة عند استخدام ثنائي هيدروبيريدينات لتثبيط قناة Ca _v 1.3 في الدماغ. ^{[ 21 ]} في ضوء هذه المشكلة، بُذلت محاولات لاكتشاف حاصرات انتقائية لقناة Ca _v 1.3. وقد زُعم أن أحد المرشحين يُعد مثبطًا قويًا وانتقائيًا للغاية لقناة Ca _v 1.3. لذلك، طُرح هذا المركب، 1-(3-كلوروفينيثيل)-3-سيكلوبنتيل بيريميدين-2،4،6-(1 H ، 3H ، 5H )-تريون، كمرشح لعلاج مرض باركنسون في المستقبل. ^{[ 22 ]} ومع ذلك، لم يتسنَّ تأكيد انتقائيته وفعاليته في دراستين مستقلتين أجرتهما مجموعتان بحثيتان أخريان. ^{[ 23 ]} بل إن إحداهما أبلغت عن تغيرات في آلية عمل القنوات الأيونية بفعل هذا الدواء، مما يشير إلى تأثيرات تنشيطية للقنوات بدلاً من تأثيرات تثبيطية. ^{[ 24 ]}

تشير أدلة حديثة من تجارب التلوين المناعي إلى أن جين CACNA1D يُعبر عنه بكثرة في سرطانات البروستاتا مقارنةً بأنسجة البروستاتا السليمة. وقد أدى حجب قنوات L-type أو تثبيط التعبير الجيني لـ CACNA1D إلى كبح نمو خلايا سرطان البروستاتا بشكل ملحوظ. ^{[ 25 ]} من المهم التنويه إلى أن هذه العلاقة لا تمثل صلة سببية بين ارتفاع مستويات بروتين α1D وسرطان البروستاتا. لذا، يلزم إجراء المزيد من الأبحاث لاستكشاف دور فرط التعبير الجيني لـ CACNA1D في نمو خلايا سرطان البروستاتا.

تُسبب الطفرات الجسدية الجديدة في المناطق المحفوظة ضمن بوابة تنشيط القناة الفرعية α1 المُكوِّنة للمسام ( CACNA1D) إنتاجًا مفرطًا للألدوستيرون في أورام الغدة الكظرية المُنتجة للألدوستيرون (APA)، مما يؤدي إلى فرط الألدوستيرونية الأولي ، الذي يُسبب ارتفاع ضغط الدم الشرياني المقاوم للعلاج . تسمح هذه الطفرات بزيادة تدفق أيونات الكالسيوم (Ca2 ⁺⁾ عبر Cav1.3، مما يُحفز بدوره إنتاج الألدوستيرون المعتمد على ^{الكالسيوم} . ^{[ 26 ] [ 27 ]} يتزايد عدد طفرات APA المُثبتة باستمرار. ^{[ 28 ]} في حالات نادرة، وُجدت طفرات APA أيضًا كطفرات وراثية في أفراد يُعانون من اضطرابات النمو العصبي بدرجات متفاوتة من الشدة، بما في ذلك اضطراب طيف التوحد . ^{[ 26 ] [ 28 ] [ 29 ]}