النسخة المنظمة بواسطة الكوكايين والأمفيتامين

النسخة المنظمة بالكوكايين والأمفيتامين ، والمعروفة أيضًا باسم CART ، هي بروتين ببتيدي عصبي يُشفّر في البشر بواسطة جين CARTPT . ^{[ 1 ] [ 2 ]} يبدو أن لـ CART أدوارًا في المكافأة والتغذية والتوتر، ^{[ 3 ]} وله خصائص وظيفية لمنشط نفسي داخلي المنشأ . ^{[ 4 ]}

كارْت هو ببتيد عصبي يُحدث سلوكًا مشابهًا لسلوك الكوكايين والأمفيتامين لدى الحيوانات، ولكنه على العكس من ذلك ، يمنع تأثيرات الكوكايين عند تعاطيهما معًا. يوجد هذا الببتيد في عدة مناطق، من بينها منطقة السقيفية البطنية (VTA) في الدماغ. عند حقن كارْت في منطقة السقيفية البطنية لدى الفئران، لوحظ ازدياد في النشاط الحركي ، وهو أحد علامات "التنبيه المركزي" الناجم عن المنشطات النفسية، مثل الكوكايين والأمفيتامين. ^{[ 5 ]} كما لوحظ ميل الفئران نفسها للعودة إلى المكان الذي حُقنت فيه. يُعرف هذا السلوك بتفضيل المكان المشروط ، ويُلاحظ أيضًا بعد حقن الكوكايين.

يبدو أن ببتيدات CART، وخاصةً CART(55–102)، تؤدي دورًا هامًا في تنظيم توازن الطاقة، وتتفاعل مع العديد من دوائر الشهية في منطقة ما تحت المهاد . ويتم تنظيم التعبير عن CART بواسطة العديد من الهرمونات الببتيدية الطرفية المشاركة في تنظيم الشهية، بما في ذلك اللبتين ^{[ 6 ]} ، والكوليسيستوكينين ، والجريلين [ ^{7 ] ،} حيث يُظهر كل من CART والكوليسيستوكينين تأثيرات تآزرية على تنظيم الشهية ^{[ 8 ] .}

يُفرز CART استجابةً لإطلاق الدوبامين المتكرر في النواة المتكئة، وقد يُنظّم نشاط الخلايا العصبية في هذه المنطقة. ^{[ 9 ]} ويُحفّز CREB إنتاج CART ، ^{[ 10 ]} وهو بروتين يُعتقد أنه يُساهم في تطور إدمان المخدرات، وقد يكون CART هدفًا علاجيًا هامًا في علاج إساءة استخدام المنشطات. ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]}

يُعدّ CART ببتيدًا مثبطًا للشهية ، ويُعبّر عنه على نطاق واسع في كلٍّ من الجهاز العصبي المركزي والمحيطي، ويتركز بشكل خاص في منطقة ما تحت المهاد . ^{[ 14 ]} كما يُعبّر عنه خارج الجهاز العصبي في خلايا الغدة النخامية الصماء ، وخلايا لب الكظر ، وخلايا السوماتوستاتين في جزر لانغرهانس، وخلايا الغاسترين في غار المعدة لدى الفئران . ^{[ 15 ]} تشمل البنى والمسارات الأخرى المرتبطة بتعبير CART المسار الميزوليمبي (الذي يربط منطقة السقيف البطنية بالنواة المتكئة ) واللوزة الدماغية .

يوجد بروتين CART أيضًا في مجموعة فرعية من خلايا العقدة الشبكية (RGCs)، وهي الخلايا العصبية الواردة الرئيسية في الشبكية. ويُحدد هذا البروتين تحديدًا خلايا العقدة الانتقائية للاتجاه ON/OFF (ooDSGCs)، وهي مجموعة فرعية من خلايا العقدة الشبكية التي تتوزع في كلٍ من الطبقتين الفرعيتين ON وOFF من الطبقة الضفيرة الداخلية (IPL) للشبكية. كما يوجد أيضًا في مجموعة فرعية من خلايا أماكرين في الطبقة النووية الداخلية. ^{[ 16 ]} ولم يُقترح حتى الآن أي دور لموقع هذا البروتين في هذه الأنواع من الخلايا.

استُمدّت معظم المعرفة الحالية حول مورفولوجيا ووظيفة الخلايا النجمية من دراسات أجريت على الخلايا النجمية البروتوبلازمية في المادة الرمادية ، بينما لا تزال الخلايا النجمية الليفية في المادة البيضاء أقل دراسة. وقد حللت دراسة جينومية باستخدام تقنية RiboTag أو تحليل الريبوسومات ، الحمض النووي الريبوزي الرسول المرتبط بالريبوسومات من الخلايا النجمية الليفية غير المصابة في ثلاث مناطق: رأس العصب البصري غير المغلف بالميالين ، والعصب البصري المغلف بالميالين، والجسم الثفني . وكشف التحليل أن الخلايا النجمية في كل منطقة تختلف من حيث التعبير الجيني، مع وجود أنماط ومسارات تعبير جيني خاصة بكل منطقة. وتم تحديد اختلافات في استقلاب الطاقة، وخاصة الفسفرة التأكسدية وترجمة البروتين الميتوكوندري، كسمات مميزة رئيسية. كما أظهرت الخلايا النجمية في العصب البصري ارتفاعًا في التعبير عن مسارات الالتهاب العصبي مقارنةً بالخلايا النجمية في الجسم الثفني. كما حددت الدراسة بروتين CART prepropeptide كعلامة جديدة للخلايا النجمية في رأس العصب البصري ، مما يسلط الضوء على التنوع الوظيفي وعدم التجانس في مجموعات الخلايا النجمية في المادة البيضاء بما يتجاوز ما كان معروفًا سابقًا. ^{[ 17 ]}

تشير الدراسات التي تناولت تأثير بروتين CART(54–102) في البطين الجانبي واللوزة الدماغية للفئران إلى أن هذا البروتين يلعب دورًا في السلوك الشبيه بالقلق الناجم عن انسحاب الإيثانول لدى الفئران. ^{[ 18 ]} كما تشير الدراسات التي أُجريت على فئران مُعدَّلة جينيًا (CART knock-out) إلى أن هذا البروتين يُعدِّل تأثيرات المنشطات النفسية على الحركة، وتفضيل المكان المشروط، وتعاطي الكوكايين ذاتيًا . وهذا يُشير إلى تأثير تعديلي عصبي إيجابي لبروتين CART على تأثيرات المنشطات النفسية لدى الفئران. ^{[ 19 ]} ويُلاحظ تغير في مستوى بروتين CART في منطقة السقيف البطنية لدى ضحايا جرعات الكوكايين الزائدة، كما أن الطفرة في جين CART مرتبطة بإدمان الكحول. ^{[ 20 ]} وبفضل قدرته على تثبيط التأثيرات المُحفِّزة للكوكايين، يُمكن استخدام بروتين CART في علاج إدمان الكوكايين. ^{[ 21 ]}

تُعدّ ببتيدات CART مثبطات لتناول الطعام (فقدان الشهية)، وترتبط ارتباطًا وثيقًا باللبتين والنيوروببتيد Y ، وهما من أهم منظمات تناول الطعام. يرتبط انخفاض نشاط CART في منطقة ما تحت المهاد لدى الحيوانات المصابة بالاكتئاب بفرط الأكل وزيادة الوزن. ^{[ 22 ] [ 23 ]} يُعتقد أن CART يلعب دورًا رئيسيًا في دائرة الدوبامين المتوسطة الحوفية الأفيونية التي تُعدّل عمليات المكافأة الطبيعية. ^{[ 24 ]} كما يبدو أن CART يلعب دورًا مهمًا في وظائف الدماغ العليا، مثل الإدراك . ^{[ 25 ]}

تم اكتشاف CART من خلال دراسة التغيرات التي تطرأ على الدماغ بعد تعاطي الكوكايين أو الأمفيتامين. وقد لوحظ ارتفاع مستوى mRNA الخاص بـ CART مع تعاطي الكوكايين. وكان أحد الأهداف هو إيجاد مادة داخلية مثبطة للشهية. وقد أدى CART إلى تثبيط استهلاك الفئران للطعام بنسبة تصل إلى 30%. وعندما تم تثبيط ببتيدات CART الطبيعية عن طريق حقن أجسام مضادة لـ CART، لوحظ ازدياد في تناول الطعام. وقد أدى ذلك إلى اقتراحات بأن CART قد يلعب دورًا في الشعور بالشبع، وإن لم يكن الببتيد الوحيد المسؤول عن ذلك. في أواخر ثمانينيات القرن الماضي، بدأ الباحثون في تصنيع مواد ذات بنية مشابهة للكوكايين ووظائف مشابهة لـ CART، وذلك بهدف إيجاد أدوية تساعد في علاج اضطرابات الأكل وإدمان الكوكايين. ومن الناحية الكيميائية، تنتمي هذه المواد إلى مجموعة فينيل تروبانات . ^{[ 26 ]}

ظلّ الهدف المُفترض لمستقبل CART غير مُحدد حتى عام 2011، ^{[ 27 ]} إلا أن الدراسات المخبرية أشارت بقوة إلى أن CART يرتبط بمستقبل مُقترن ببروتين G مُحدد ، مُرتبط بدوره بـ Gi/Go، مما يؤدي إلى زيادة إطلاق ERK داخل الخلية. ^{[ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]} أشارت نتائج دراسة أُجريت عام 2020 إلى أن CART هو ربيطة لـ GPR160 ، ^{[ 31 ]} ولكن تم التشكيك في هذه النتيجة لاحقًا من خلال اكتشاف أن GPR160 لا يُظهر ارتباطًا مُحددًا بنسخة مُشعّة من CART، سواء في سلالة خلايا سرطانية بشرية تُعبّر داخليًا عن GPR160، أو في سلالة خلايا تم نقلها بجين GPR160. ^{[ 32 ]} علاوة على ذلك، لا يُحفز CART الإشارات التي يتوسطها GPR160 في الخلايا البشرية. ^{[ 33 ]}

تم اختبار العديد من أجزاء CART في محاولة للكشف عن المجموعة الدوائية الفعالة ، ^{[ 34 ] [ 35 ]} ولكن لا تزال نواتج الربط الطبيعية CART(55–102) وCART(62–102) هي الأكثر فعالية، ويُعتقد أن انخفاض فعالية الأجزاء الأصغر يشير إلى تفضيل بنية مضغوطة تحتفظ بجميع روابط ثنائي الكبريتيد الثلاثة في CART. ^{[ 36 ]}

• الأمفيتامين
• الكوكايين

• بروتين النسخ المنظم بواسطة الكوكايين والأمفيتامين في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب