إنزيم سيكلوأكسيجيناز-3

إنزيم سيكلوأكسيجيناز-3 ( COX-3 ) هو إنزيم يُشفَّر بواسطة جين PTGS1 ( COX1 ) ، ولكنه غير وظيفي في البشر. يُعد COX-3 ثالث وأحدث نظائر إنزيم سيكلوأكسيجيناز (COX3050) ، بينما كان أول نظيرين تم اكتشافهما هما COX-1 و COX-2 . يُشفَّر نظير COX-3 بواسطة نفس جين COX-1، مع اختلاف أن COX-3 يحتفظ بإنترون غير موجود في COX-1. ^{[ 1 ] [ 2 ]}

ومن المعروف أن الإنزيمين الآخرين من إنزيمات الأكسدة الحلقية يحولان حمض ثنائي هومو-γ-لينولينيك وحمض الأراكيدونيك إلى البروستاجلاندينات ، وهما هدفان للأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية (NSAIDs).

يُستنسخ إنزيم COX-3 من جين PTGS1 ( COX1 )، ولكن يُعالَج الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) الناتج بطريقة مختلفة . في الكلاب، يُشبه البروتين الناتج إنزيمي COX الآخرين ، بينما يختلف في الفئران والبشر، وذلك بسبب آلية إزاحة الإطار . تعود هذه الآلية إلى احتواء الإنترون المُعالَج على 93 قاعدة في الكلاب، مما يؤدي إلى فقدان 31 حمضًا أمينيًا (93:3) من تسلسل COX-3، وهو ما لا يؤثر على وظيفته على ما يبدو. أما في البشر، فيبلغ طول الإنترون 94 قاعدة، مما ينتج عنه بروتين ذو تسلسل أحماض أمينية مختلف تمامًا عن تسلسلي COX-1 وCOX-2. لا يُظهر البروتين المُعبَّر عنه أي نشاط لإنزيم COX، ومن غير المرجح أن يلعب دورًا في الاستجابات الفيزيولوجية التي تتوسطها البروستاجلاندينات.

لم يُفسر نموذج COX-1/COX-2 الأصلي الاستجابات المناعية للحمى والالتهاب تفسيرًا كاملًا . فعلى الرغم من أن مثبطات COX-2 فعالة مثل مضادات الالتهاب غير الستيرويدية التقليدية في نماذج الالتهاب، إلا أن بعض المسائل لا تزال غير مُفسَّرة. فعلى سبيل المثال، أظهر الاستخدام الواسع النطاق للجيل الجديد من المركبات الانتقائية لـ COX-2 أن لـ COX-2 أدوارًا فسيولوجية أخرى، مثل دوره في الحفاظ على توازن السوائل في الكلى . إضافةً إلى ذلك، لم يُفسر نموذج COX-1/COX-2 خصائص الباراسيتامول (الأسيتامينوفين): فعلى الرغم من أن تأثيراته الخافضة للحرارة والمسكنة للألم قد تُعزى إلى تثبيط COX-2، إلا أنه ليس مضادًا للالتهاب. وقد اقترح فريق دانيال ل. سيمونز أن السبب في ذلك يعود إلى وجود نوع مُتغير من COX-1، أطلقوا عليه اسم COX-3، والذي يكون حساسًا بشكل خاص للباراسيتامول والمركبات ذات الصلة. إذا كان هذا الإنزيم يُعبَّر عنه بشكل خاص في الدماغ، فقد يفسر ذلك خصائص الباراسيتامول، الذي اشتهر منذ فترة بكونه خافضًا للحرارة يعمل مركزيًا . ^{[ 1 ] [ 2 ]}

تم اكتشاف إنزيم COX-3 في عام 2002، وثبت أنه يُثبَّط بشكل انتقائي بواسطة الباراسيتامول، والفيناسيتين ، والأنتيبيرين ، والأمينوبيرين ، والديبيرون ، ويُثبَّط بشدة بواسطة الديكلوفيناك ، والإندوميثاسين ، والإيبوبروفين، والأسبرين في الدراسات التي أُجريت على القوارض . ^{[ 1 ] [ 2 ]} يُعتبر الأسيتامينوفين مسكنًا خفيفًا وخافضًا للحرارة، وهو مناسب، في أفضل الأحوال، للألم الخفيف إلى المتوسط. وقد حُدِّد موقع عمله مؤخرًا على أنه إنزيم COX-3، وهو أحد أنواع إنزيم COX-1. ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]} يفتح هذا الاكتشاف المجال أمام إمكانية تطوير أدوية أكثر فعالية وانتقائية تستهدف هذا الموقع.

هناك عدة حجج تُعارض فرضية COX-3: تتفاعل مثبطات COX-2 الانتقائية بشكل ضعيف مع الموقع الإنزيمي لـ COX-3، لأن هذا الموقع مُطابق لموقع COX-1، لكنها فعّالة في خفض الحرارة مثل مضادات الالتهاب غير الستيرويدية القديمة. كما رُبطت استجابة الحمى بوضوح بتحفيز سريع لتعبير COX-2 وزيادة مُصاحبة في إنتاج البروستاجلاندين E2 ، دون أي دور لـ COX-1 أو ناتج جين COX-1 (مثل COX-3). أخيرًا، لا يبدو أن مواقع تعبير COX-3 تتوافق جيدًا مع تلك المواقع المرتبطة بالحمى، ومن المفترض أن يكون البروتين موجودًا في منطقة ما تحت المهاد وليس في القشرة المخية . كل هذه الاعتبارات تُشير إلى أن COX-3 ليس موقع التأثير الخافض للحرارة لمضادات الالتهاب غير الستيرويدية ومثبطات COX-2 الانتقائية. ومع ذلك، يمكن تفسير النتائج على أنها تُظهر أن الباراسيتامول يعمل في موقع مختلف عن مضادات الالتهاب غير الستيرويدية الأخرى، وأن أكثر من نظير واحد من نظائر إنزيم COX يساهم في استجابة الحمى. ^{[ 5 ]}

وأخيراً، فإن اكتشاف آلية تغيير الإطار جعل من غير المرجح للغاية أن يلعب COX-3 دوراً في الالتهاب والحمى عند البشر.