مسار إشارات TGF بيتا
يُشارك مسار إشارات عامل النمو المحول بيتا (TGFβ) في العديد من العمليات الخلوية في كل من الكائن البالغ والجنين النامي، بما في ذلك نمو الخلايا ، وتمايزها ، وهجرتها، وموتها المبرمج، واستتبابها الخلوي، ووظائف خلوية أخرى. كما يُشارك هذا المسار في العديد من العمليات الفيزيولوجية، مثل تنظيم الجهاز المناعي، والجهاز الوعائي، والتطور الجنيني. وتُعد مسارات إشارات TGFβ محفوظة. [ 1 ] وعلى الرغم من النطاق الواسع للعمليات الخلوية التي يُنظمها مسار إشارات TGFβ، إلا أن العملية بسيطة نسبيًا. ترتبط روابط عائلة TGFβ الفائقة بمستقبل من النوع الثاني، والذي بدوره يستقطب ويُفسفر مستقبلًا من النوع الأول. ثم يُفسفر مستقبل النوع الأول بروتينات SMAD المنظمة بالمستقبل ( R-SMADs )، والتي يُمكنها الآن الارتباط ببروتين SMAD4 المساعد (coSMAD) . تتراكم معقدات R-SMAD/coSMAD في النواة حيث تعمل كعوامل نسخ وتشارك في تنظيم التعبير الجيني المستهدف. [ 2 ]
الآلية
ارتباط الليجاند
تضم عائلة TGF-β الفائقة من الروابط: البروتينات المورفوجينية للعظام (BMPs) ، وعوامل النمو والتمايز (GDFs) ، والهرمون المضاد للمولر (AMH) ، والأكتيفين ، والنودال ، و TGFβs . [ 3 ] تبدأ الإشارة بارتباط رابط من عائلة TGF-β الفائقة بمستقبل TGF-β من النوع الثاني. مستقبل النوع الثاني هو كيناز مستقبل سيرين/ثريونين، يحفز فسفرة مستقبل النوع الأول. يرتبط كل نوع من الروابط بمستقبل محدد من النوع الثاني. [ 4 ] يوجد في الثدييات سبعة مستقبلات معروفة من النوع الأول وخمسة مستقبلات من النوع الثاني. [ 5 ]
توجد ثلاثة أنواع من الأكتيفينات: أكتيفين A ، وأكتيفين B ، وأكتيفين AB . تُشارك الأكتيفينات في تكوين الجنين وتكوين العظام. كما تُنظم العديد من الهرمونات، بما في ذلك هرمونات الغدة النخامية ، والهرمونات التناسلية، وهرمونات ما تحت المهاد، بالإضافة إلى الأنسولين . وهي أيضًا عوامل أساسية لبقاء الخلايا العصبية .
ترتبط بروتينات BMP بمستقبل بروتين تكوين العظام من النوع الثاني (BMPR2). وتشارك هذه البروتينات في العديد من الوظائف الخلوية بما في ذلك تكوين العظام، وتمايز الخلايا ، وتحديد المحور الأمامي/الخلفي، والنمو، والتوازن الداخلي.
تضم عائلة TGFβ كلاً من: TGFβ1 و TGFβ2 و TGFβ3 . ومثل بروتينات BMP، لا تقتصر وظيفة TGFβ على تكوين الجنين وتمايز الخلايا فحسب، بل تشمل أيضاً موت الخلايا المبرمج ووظائف أخرى. وترتبط هذه البروتينات بمستقبل TGF-beta من النوع الثاني (TGFβR2).
يرتبط بروتين نودال بمستقبل أكتيفين A من النوع IIB (ACVR2B ). ويمكنه بعد ذلك أن يشكل إما معقد مستقبل مع مستقبل أكتيفين A من النوع IB ( ACVR1B ) أو مع مستقبل أكتيفين A من النوع IC ( ACVR1C ). [ 5 ]
عندما يحدث ارتباط المستقبل بالرابطة عبر التأثير الموضعي، يتم تصنيف هذا على أنه إشارات نظيرة الإفراز .
تجنيد المستقبلات والفسفرة
يرتبط ليجاند TGFβ بثنائي مستقبلات من النوع الثاني، والذي بدوره يستقطب ثنائي مستقبلات من النوع الأول، مُشكلاً مع الليجاند مُركباً رباعياً غير متجانس. [ 6 ] هذه المستقبلات هي مستقبلات كيناز سيرين/ثريونين . تحتوي على نطاق خارج خلوي غني بالسيستين ، ونطاق عبر غشائي ، ونطاق سيتوبلازمي غني بالسيرين/ثريونين. يتكون نطاق GS لمستقبل النوع الأول من سلسلة تضم حوالي ثلاثين تكراراً من السيرين - جليسين . [ 7 ] يؤدي ارتباط ليجاند من عائلة TGFβ إلى دوران المستقبلات بحيث تترتب نطاقات الكيناز السيتوبلازمية في اتجاه مُلائم للتحفيز. يقوم مستقبل النوع الثاني بفسفرة بقايا السيرين في مستقبل النوع الأول، مما يُنشط البروتين.
فسفرة SMAD
توجد خمسة بروتينات SMAD مُنظَّمة بواسطة المستقبلات: SMAD1 ، و SMAD2 ، وSMAD3 ، و SMAD5 ، و SMAD9 (يُشار إليها أحيانًا باسم SMAD8). يوجد مساران خلويان رئيسيان يشملان هذه البروتينات . يتم تنظيم TGFβ، والأكتيفينات، والنودالات، وبعض عوامل نمو الخلايا (GDFs) بواسطة SMAD2 وSMAD3، بينما يتم تنظيم BMPs، وAMH، وبعض عوامل نمو الخلايا (GDFs) بواسطة SMAD1 ، وSMAD5 ، و SMAD9 . يتم ربط بروتين SMAD المُنظَّم بواسطة المستقبل من النوع الأول بواسطة بروتين يحتوي على نطاق FYVE مزدوج الأصابع من الزنك . من بين هذه البروتينات التي تُنظِّم مسار TGFβ، بروتين SARA ( مرساة SMAD لتنشيط المستقبل ) وبروتين HGS (ركيزة كيناز التيروزين المُنظَّم بواسطة عامل نمو الخلايا الكبدية).
يتواجد بروتين SARA في جسيم داخلي مبكر ، يقوم، عبر عملية البلعمة الخلوية المعتمدة على الكلاثرين ، بإدخال معقد المستقبل إلى داخل الخلية. [ 8 ] يقوم SARA بتجنيد بروتين R-SMAD . يسمح SARA بارتباط R-SMAD بمنطقة L45 من مستقبل النوع الأول. [ 9 ] يوجه SARA بروتين R-SMAD بحيث يواجه بقايا السيرين الموجودة على طرفه الكربوكسيلي المنطقة التحفيزية لمستقبل النوع الأول. يقوم مستقبل النوع الأول بفسفرة بقايا السيرين في R-SMAD. تحفز الفسفرة تغيرًا في بنية نطاق MH2 لبروتين R-SMAD، مما يؤدي إلى انفصاله عن معقد المستقبل وبروتين SARA. [ 10 ]
ربط CoSMAD
يتمتع بروتين RSMAD المُفسفر الآن بألفة عالية تجاه بروتين coSMAD (مثل SMAD4 ) ويُشكّل مُركّباً معه. لا تعمل مجموعة الفوسفات كموقع ارتباط لبروتين coSMAD، بل يُتيح الفسفرة فتح سلسلة من الأحماض الأمينية مما يسمح بالتفاعل.
النسخ
يدخل مركب RSMAD/coSMAD المفسفر إلى النواة حيث يرتبط بمحفزات النسخ/العوامل المساعدة ويتسبب في نسخ الحمض النووي.
تتسبب البروتينات المورفوجينية للعظام في نسخ الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) المشارك في تكوين العظام ، وتكوين الخلايا العصبية ، وتحديد الأديم المتوسط البطني .
تُحفز عوامل النمو المحولة بيتا (TGFβs) نسخ الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) المُشارك في موت الخلايا المبرمج ، وتكوين المادة الخلوية خارج الخلية، وكبت المناعة . كما أنها تُشارك في توقف دورة الخلية في المرحلة G1 .
يُسبب الأكتيفين نسخ الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) الذي يشارك في نمو الغدد التناسلية ، وتمايز الجنين، وتكوين المشيمة.
يتسبب نودال في نسخ الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) المشارك في تحديد المحور الأيسر والأيمن، وتحفيز الأديم المتوسط والأديم الباطن .
تنظيم المسار
يشارك مسار إشارات TGF-β في نطاق واسع من العمليات الخلوية، وبالتالي يخضع لتنظيم دقيق للغاية. توجد آليات متنوعة يتم من خلالها تعديل هذا المسار إيجابًا أو سلبًا، بما في ذلك المنشطات للروابط وR-SMADs، والمستقبلات الخادعة، وعملية إضافة اليوبيكويتين إلى R-SMADs والمستقبلات.
ناهضات/مضادات الربيطة
يُعد كل من الكوردين والنوجين من مضادات بروتينات BMP. يرتبطان ببروتينات BMP ، مانعين ارتباط الليجاند بالمستقبل. [ 11 ] وقد ثبت أن الكوردين والنوجين يُساهمان في تكوين الأديم المتوسط الظهري . يتواجد كلاهما في الشفة الظهرية لضفدع الزينوبوس ، ويُحولان الأنسجة التي تُصنف عادةً ضمن البشرة إلى أنسجة عصبية (انظر: تكوين الأنبوب العصبي ). يلعب النوجين دورًا رئيسيًا في تشكيل الغضروف والعظام. تُظهر الفئران التي تفتقر إلى جين النوجين (Noggin-/-) زيادة في الغضروف، وتفتقر إلى تكوين المفاصل. [ 11 ]
تُثبّط بروتينات عائلة DAN أيضًا عمل بروتينات عائلة TGF-β، ومنها سيربيروس ، وDAN ، وجريملين . تحتوي هذه البروتينات على تسعة سيستين محفوظة قادرة على تكوين روابط ثنائية الكبريتيد. ويُعتقد أن DAN يُثبّط عمل GDF5 و GDF6 و GDF7 .
يُثبّط الفوليستاتين الأكتيفين الذي يرتبط به، ويؤثر بشكل مباشر على إفراز الهرمون المنبه للجريب (FSH). كما يُعتقد أن للفوليستاتين دورًا في سرطان البروستاتا، حيث قد تمنع الطفرات في جيناته تأثيره على الأكتيفين الذي يمتلك خصائص مضادة للتكاثر. [ 11 ]
يُعدّ Lefty مُنظِّمًا لـ TGFβ، ويشارك في تحديد محور الجسم أثناء التكوين الجنيني. وهو أيضًا عضو في عائلة بروتينات TGF الفائقة. يُعبَّر عنه بشكل غير متماثل في الجانب الأيسر من أجنة الفئران، ويلعب لاحقًا دورًا في تحديد الجانب الأيمن والأيسر. يعمل Lefty عن طريق منع فسفرة R-SMADs، وذلك من خلال مستقبل TGFβ من النوع الأول النشط باستمرار، ومن خلال عملية لاحقة لتنشيطه. [ 12 ]
تم أيضًا تحديد مضادات تعتمد على الأدوية، مثل SB431542، [ 13 ] الذي يثبط بشكل انتقائي ALK4 وALK5 وALK7.
تنظيم المستقبلات
يُعد مستقبل عامل النمو المحول 3 (TGFβR3) أكثر مستقبلات TGF-β وفرةً حتى الآن، [ 14 ] ولا يمتلك نطاق إشارة معروفًا. [ 15 ] ومع ذلك، قد يُسهم في تعزيز ارتباط روابط TGFβ بمستقبلات TGFβ من النوع الثاني عن طريق الارتباط بـ TGFβ وتقديمه إلى TGFβR2. يرتبط أحد الأهداف النهائية لإشارة TGFβ، وهو GIPC ، بنطاق PDZ الخاص به، مما يمنع تحلله بواسطة البروتيازوم، وبالتالي يزيد من نشاط TGFβ. وقد يعمل أيضًا كمستقبل مساعد للإنهيبين لـ ActivinRII . [ 11 ]
يحتوي مثبط الغشاء المرتبط ببروتين BMP والأكتيفين (BAMBI) على نطاق خارج خلوي مشابه لمستقبلات النوع الأول. يفتقر إلى نطاق كيناز البروتين سيرين/ثريونين داخل الخلوي، ولذلك يُعتبر مستقبلًا زائفًا. يرتبط بمستقبل النوع الأول مانعًا تنشيطه. يعمل كمنظم سلبي لإشارات TGFβ، وقد يحد من تعبير TGFβ أثناء تكوين الجنين. يتطلب إشارات BMP للتعبير عنه.
يرتبط بروتين FKBP12 بمنطقة GS في مستقبل النوع الأول، مانعًا فسفرة هذا المستقبل بواسطة مستقبلات النوع الثاني. ويُعتقد أن FKBP12 ونظائره تُسهم في منع تنشيط مستقبل النوع الأول في غياب الروابط، إذ أن ارتباط الروابط يؤدي إلى انفصاله.
تنظيم R-SMAD
دور مثبطات SMAD
يوجد نوعان آخران من بروتينات SMAD يُكملان عائلة SMAD، وهما SMAD6 و SMAD7 ، وهما بروتينات SMAD المثبطة (I-SMAD) . تلعب هذه البروتينات دورًا محوريًا في تنظيم إشارات TGFβ وتشارك في التغذية الراجعة السلبية. وكغيرها من بروتينات SMAD، تحتوي على نطاقي MH1 وMH2. يتنافس SMAD7 مع بروتينات R-SMAD الأخرى على الارتباط بمستقبل النوع الأول، ويمنع فسفرتها. [ 11 ] [ 16 ] يتواجد SMAD7 في النواة، وعند تنشيط مستقبل TGFβ، ينتقل إلى السيتوبلازم حيث يرتبط بمستقبل النوع الأول. يرتبط SMAD6 بـ SMAD4، مانعًا ارتباط بروتينات R-SMAD الأخرى بـ coSMAD. ترتفع مستويات I-SMAD مع إشارات TGFβ، مما يشير إلى أنها أهداف نهائية لهذه الإشارات.
يوبيكويتين R-SMAD
يُنظّم إنزيمَا SMURF1 و SMURF2، وهما من نوع E3 ubiquitin-protein ligases ، مستويات بروتينات SMAD. يستقبلان اليوبيكويتين من إنزيم E2 المُقترن، ثم ينقلانه إلى بروتينات RSMAD، مما يؤدي إلى إضافة اليوبيكويتين إليها وتحللها لاحقًا بواسطة البروتيازوم . يرتبط SMURF1 ببروتينَي SMAD1 و SMAD5 ، بينما يرتبط SMURF2 ببروتينات SMAD1 و SMAD2 و SMAD3 و SMAD6 و SMAD7 . يُعزز SMURF1 التأثير المُثبِّط لبروتين SMAD7، بينما يُقلل من نشاط النسخ لبروتين SMAD2.
جدول ملخص
تم تمييز روابط TGF-β الخاصة بـ H.sapiens باللون الرمادي، وروابط D.melanogaster باللون الوردي، وروابط C.elegans باللون الأصفر.
| ربيطة عائلة TGF-β الفائقة | مثبطات الربيطة | مستقبلات النوع الثاني | مستقبلات النوع الأول | R-SMADs | كوسماد | أجهزة I-SMAD |
|---|---|---|---|---|---|---|
| أكتيفين أ | فوليستاتين | ACVR2A | ACVR1B (ALK4) | SMAD2 ، SMAD3 | SMAD4 | SMAD7 |
| GDF1 | ACVR2A | ACVR1B (ALK4) | SMAD2 ، SMAD3 | SMAD4 | SMAD7 | |
| GDF11 | ACVR2B | ACVR1B (ALK4)، TGFβRI (ALK5) | SMAD2 ، SMAD3 | SMAD4 | SMAD7 | |
| BMP2-8 | نوغين ، كوردين ، دان | BMPR2 | BMPR1A (ALK3)، BMPR1B (ALK6) | SMAD1 SMAD5 ، SMAD8 | SMAD4 | SMAD6 ، SMAD7 |
| عقدي | أعسر | ACVR2B | ACVR1B (ALK4)، ACVR1C (ALK7) | SMAD2 ، SMAD3 | SMAD4 | SMAD7 |
| TGFβs | LTBP1 ، THBS1 ، ديكورين | TGFβRII | ACVRL1 (ALK1)، TGFβRI (ALK5) | SMAD2 ، SMAD3 | SMAD4 | SMAD7 |
| دي بي بي | ركلة حرة | تي كي في | مجنون | ميديا | ||
| أفسد | ركلة حرة | ساكسفون | مجنون | ميديا | ||
| الميوغليانين | ذكاء | قرد البابون | dSmad2 | ميديا | ||
| داكتيفين | ذكاء ، ركل | قرد البابون | dSmad2 | ميديا | ||
| جي بي بي | ذكاء ، ركل | Tkv ، ساكس | مجنون | ميديا | ||
| داف-7 | داف-4 | داف-1 | داف-8 ، داف-14 | داف-3 | ||
| دبل-1 | داف-4 | Sma-6 | Sma-2 ، Sma-3 ، Sma-4 | Sma-4 |
روابط خارجية
- موسوعة كيوتو للجينات والمجينات - خريطة مسار إشارات TGF بيتا
- نت باث - مورد مُنسق لمسارات نقل الإشارات في البشر
مراجع
- ↑ هومينيسكي إل، غولدوفسكي إل، فريليش إس، موستاكاس إيه، أوزونيس سي، هيلدين سي إتش (فبراير 2009). " ظهور وتطور وتنوع مسار إشارات TGF-beta في المملكة الحيوانية" . مجلة BMC لعلم الأحياء التطوري . 9 (1): 28. doi : 10.1186/1471-2148-9-28 . PMC 2657120. PMID 19192293 .
- ↑ زي، زيك (12 يوليو 2019). "الهندسة الجزيئية لمسار إشارات TGF-β". مجلة البيولوجيا الجزيئية . 431 (15): 2644-2654 . doi : 10.1016/j.jmb.2019.05.022 . hdl : 21.11116/0000-0003-F2A7- F . ISSN 1089-8638 . PMID 31121181. S2CID 163166017 .
- ↑ "وثائق بروسايت PDOC00223" . مؤرشفة من الأصل بتاريخ 25-05-2011 . تم الاطلاع عليها بتاريخ 01-07-2006 .
- ↑ ألبرتس ب، جونسون أ، لويس ج، راف م، روبرتس ك، والتر ب (2002). البيولوجيا الجزيئية للخلية . نيويورك، نيويورك: جارلاند ساينس. ISBN 978-0-8153-3218-3.
- 1 2 منير س، شو ج، وو ي، يانغ ب، لالا ب ك، بنغ س (يوليو 2004). "يُثبّط كلٌّ من نودال وALK7 تكاثر خلايا الأرومة المغذية البشرية ويُحفّزان موتها المبرمج" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 279 (30): 31277-86 . doi : 10.1074/jbc.M400641200 . PMID 15150278 .
- ↑ ورانا جي إل، أتيسانو إل، كاركامو جي، زينتيلا أ، دودي جي، لايهو إم، وآخرون . (ديسمبر 1992). “إشارات بيتا TGF من خلال مجمع مستقبلات بروتين كيناز غير المتجانسة”. خلية . 71 (6): 1003-14 . دوى : 10.1016/0092-8674(92)90395-S . بميد 1333888 . S2CID 54397586 .
- ↑ "مدخل Pfam TGF_beta_GS" . تم الاسترجاع في 2006-07-01 .
- ↑ رونيان، سي إي، وشنابر، إتش دبليو، وبونسيليه، إيه سي (مارس 2005). "دور الاستيعاب الداخلي في ارتباط Smad2 المُحفَّز بواسطة عامل النمو المحول بيتا 1 مع مرساة Smad لتفعيل المستقبل (SARA) والإشارات المعتمدة على Smad2 في الخلايا الكبيبية البشرية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 280 (9): 8300-8308 . doi : 10.1074/jbc.M407939200 . PMID 15613484 .
- ↑ موستاكاس أ (سبتمبر 2002). "شبكة إشارات سماد" . مجلة علوم الخلية . 115 (الجزء 17): 3355-3356 . doi : 10.1242/jcs.115.17.3355 . PMID 12154066 .
- ↑ سوشيلنيتسكي إس، رونستراند إل، هيلدين سي إتش، تين دايك بي (2001). "فسفرة بروتينات إشارات Smad بواسطة كينازات السيرين/ثريونين المستقبلة". بروتوكولات كيناز البروتين . طرق في البيولوجيا الجزيئية. المجلد 124. الصفحات 107-20 . doi : 10.1385/1-59259-059-4:107 . ISBN 1-59259-059-4PMID 11100470
- 1 2 3 4 5 ماساغوي ج، تشين واي جي (مارس 2000). "التحكم في إشارات TGF-beta" . الجينات والتطور . 14 (6): 627-44 . doi : 10.1101 / gad.14.6.627 . PMID 10733523. S2CID 84047115 .
- ↑ أولوا إل، طبيب زاده إس (يونيو 2001). "يثبط بروتين ليفتي فسفرة بروتين سماد المنظمة بواسطة المستقبلات والمحفزة بواسطة مستقبل عامل النمو المحول بيتا المنشط" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 276 (24): 21397-404 . doi : 10.1074/jbc.M010783200 . PMID 11278746 .
- ↑ لابينغ، ن. ج.، غريغيلكو، إ.، ماثور، أ.، باتر، س.، بومبرغر، ج.، تويد، س.، وآخرون . (يوليو 2002). "تثبيط المصفوفة خارج الخلوية المحفزة بعامل النمو المحول بيتا-1 (TGF - β1) باستخدام مثبط جديد لنشاط كيناز مستقبل TGF-β من النوع الأول: SB-431542". علم الأدوية الجزيئية . 62 (1): 58-64 . doi : 10.1124/mol.62.1.58 . PMID 12065755. S2CID 792324 .
- ↑ بلوب جي سي، ليو إكس، فانغ إس جيه، هاو تي، لوديش إتش إف (أكتوبر 2001). "آلية جديدة لتنظيم إشارات عامل النمو المحول بيتا (TGF-beta). التعديل الوظيفي لتعبير مستقبل TGF-beta من النوع الثالث من خلال التفاعل مع بروتين نطاق PDZ، GIPC" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 276 (43): 39608-17 . doi : 10.1074/jbc.M106831200 . PMID 11546783 .
- ↑ الوراثة المندلية عبر الإنترنت في الإنسان (OMIM): مستقبل عامل النمو المحول بيتا، النوع الثالث؛ TGFBR3 - 600742
- ↑ إيتوه ف، أساو هـ، سوغامورا ك، هيلدين سي إتش، تين دايك ب، إيتوه س (أغسطس 2001). "تعزيز إشارات البروتين المورفوجيني العظمي من خلال التنظيم السلبي لبروتينات Smad المثبطة" . مجلة EMBO . 20 (15): 4132-4142 . doi : 10.1093/ emboj /20.15.4132 . PMC 149146. PMID 11483516 .
- إشارات الخلية