مستقبلات الأفيون دلتا

مستقبلات دلتا الأفيونية ، والمعروفة أيضًا باسم مستقبلات دلتا الأفيونية أو ببساطة مستقبلات دلتا ، ويُختصر اسمها إلى DOR أو DOP ، هي مستقبلات مثبطة ذات سبعة نطاقات عبر الغشاء، مقترنة ببروتين G، وتحديدًا بروتين G _{_i} /G _₀، وترتبط بالإنكيفالينات كروابط داخلية . ^{[ 5 ]} تختلف مناطق الدماغ التي تُعبر فيها مستقبلات دلتا الأفيونية بشكل كبير من نموذج حيواني إلى آخر. في البشر، تُعبر مستقبلات دلتا الأفيونية بكثافة في العقد القاعدية ومناطق القشرة المخية الحديثة . ^{[ 6 ]}

يُعرف نظام مستقبلات الأفيون الداخلي بقدرته على تسكين الألم؛ إلا أن الدور الدقيق لتنشيط مستقبلات دلتا الأفيونية في تعديل الألم لا يزال محل نقاش واسع. ويعتمد هذا أيضًا على النموذج المستخدم، إذ من المعروف أن نشاط المستقبلات يختلف من نوع حيواني لآخر. يُنتج تنشيط مستقبلات دلتا تسكينًا للألم ، ربما كمعززات قوية لمنبهات مستقبلات ميو الأفيونية . مع ذلك، يبدو أن تنشيط مستقبلات دلتا يُعزز بشكل كبير أي تنشيط لمستقبلات ميو. لذا، حتى منبهات ميو الانتقائية قد تُسبب تسكينًا للألم في ظروف معينة، بينما لا تُسبب أي تسكين في ظروف أخرى. ^{[ 7 ] [ 8 ]} يُقترح أيضًا أن الألم الذي تُعدّله مستقبلات ميو الأفيونية يختلف عن الألم الذي تُعدّله مستقبلات دلتا الأفيونية، حيث تُعدّل مستقبلات دلتا الأفيونية الإحساس بالألم المزمن، بينما تُعدّل مستقبلات ميو الأفيونية الألم الحاد. ^{[ 9 ]}

تتباين الأدلة حول ما إذا كانت مُحفزات مستقبلات دلتا تُسبب تثبيطًا تنفسيًا ؛ فقد أدت الجرعات العالية من ببتيد مُحفز مستقبلات دلتا DPDPE إلى تثبيط تنفسي لدى الأغنام. ^{[ 10 ]} في المقابل، حفّز كلٌ من ببتيد مُحفز مستقبلات دلتا Deltorphin II ومُحفز مستقبلات دلتا غير الببتيدي (+)-BW373U86 وظائف الجهاز التنفسي، ومنعا التأثير المُثبط للتنفس لمُحفز مستقبلات μ-أفيون القوي alfentanil ، دون التأثير على تسكين الألم. ^{[ 11 ]} لذا، يبدو من المرجح أنه بينما يُمكن لمُحفزات مستقبلات δ-أفيون أن تُسبب تثبيطًا تنفسيًا عند الجرعات العالية جدًا، فإنها تُحدث تأثيرًا معاكسًا عند الجرعات المنخفضة، وهو ما قد يجعل مُحفزات مستقبلات μ/دلتا المختلطة، مثل DPI-3290، أدويةً مفيدةً للغاية، وربما تكون أكثر أمانًا من مُحفزات مستقبلات μ المُستخدمة حاليًا لتسكين الألم. قد تُسبب العديد من مُحفزات مستقبلات دلتا أيضًا نوبات صرع عند الجرعات العالية، على الرغم من أن ليس كل مُحفزات مستقبلات دلتا تُسبب هذا التأثير. ^{[ 12 ]}

ومن الأمور ذات الأهمية الإضافية إمكانية تطوير ناهضات مستقبلات دلتا لاستخدامها كفئة جديدة من مضادات الاكتئاب ، وذلك في ضوء الأدلة القوية على كلٍ من تأثيراتها المضادة للاكتئاب ^{[ 13 ]} وزيادة إنتاج عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF) في الدماغ في النماذج الحيوانية للاكتئاب ^{[ 14 ]} . وقد رُبطت هذه التأثيرات المضادة للاكتئاب بالببتيدات الأفيونية الداخلية التي تعمل على مستقبلات دلتا وميو الأفيونية ^{[ 15 ]} ، وبالتالي يمكن أن تنتجها أيضًا مثبطات إنكيفالينيز مثل RB-101 ^{[ 16 ]} . ومع ذلك، لا تزال البيانات المتعلقة بالتأثيرات المضادة للاكتئاب في النماذج البشرية غير حاسمة. في المرحلة الثانية من التجارب السريرية التي أجرتها شركة أسترازينيكا عام ٢٠٠٨ (NCT00759395)، عُولج ١٥ مريضًا بمحفز دلتا الانتقائي AZD 2327. أظهرت النتائج عدم وجود تأثير يُذكر على المزاج، مما يشير إلى أن تعديل مستقبلات دلتا الأفيونية قد لا يُسهم في تنظيم المزاج لدى البشر. مع ذلك، كانت الجرعات المُعطاة منخفضة، ولا تزال البيانات الدوائية غير حاسمة. ^{[ ١٧ ] [ ١٨ ]} لذا، يلزم إجراء المزيد من التجارب.

من الجوانب الأخرى المثيرة للاهتمام لوظيفة مستقبلات الأفيون دلتا، الإشارة إلى تفاعلات مستقبلات الأفيون ميو/دلتا. ويكمن في أقصى هذه الإشارات احتمال وجود مُتَجَمِّع لمستقبلات الأفيون ميو/دلتا. ويستند الدليل على ذلك إلى اختلاف أنماط ارتباط مُنشِّطات مستقبلات ميو ودلتا النموذجية، مثل المورفين وDAMGO على التوالي، في الخلايا التي تُعبِّر عن كلا المستقبلين مُقارنةً بالخلايا التي تُعبِّر عنهما بشكل مُنفرد. بالإضافة إلى ذلك، تُظهر دراسة فان وزملاؤه استعادة أنماط الارتباط عند اقتطاع النهايات الكربوكسيلية البعيدة في أيٍّ من المستقبلين، مما يُشير إلى أن هذه النهايات تلعب دورًا في تكوين المُتَجَمِّع. ^{[ 19 ]} ورغم أهمية هذا الاكتشاف، إلا أن رد جافيتش وزملاؤه يُشير إلى أن فكرة تكوين المُتَجَمِّع قد تكون مُبالغًا فيها. بالاعتماد على تقنية نقل الطاقة الرنيني (RET) ، أظهر جافيتش وزملاؤه أن إشارات RET كانت أكثر دلالة على التقارب العشوائي بين المستقبلات، بدلاً من تكوين روابط فعلية بينها، مما يشير إلى أن التباينات في أنماط الارتباط قد تكون ناتجة عن تفاعلات لاحقة، وليست تأثيرات جديدة ناتجة عن تكوين متعددات. ^{[ 20 ]} ومع ذلك، يظل التعبير المشترك للمستقبلات فريدًا ومفيدًا في علاج اضطرابات المزاج والألم.

تشير الدراسات الحديثة إلى أن الروابط الخارجية التي تُفعّل مستقبلات دلتا تُحاكي ظاهرة تُعرف باسم التكييف الإقفاري المُسبق . ^{[ 21 ]} تجريبيًا، عند إحداث فترات قصيرة من نقص التروية العابر ، تُحمى الأنسجة المُتضررة بشكلٍ كبير عند انقطاع إمداد الدم لفترة أطول. تُحاكي المواد الأفيونية ، وخاصةً الأفيونات ذات النشاط على مستقبلات دلتا، هذا التأثير. في نموذج الفئران، يُؤدي إدخال روابط مستقبلات دلتا إلى حماية قلبية كبيرة. ^{[ 22 ]}

حتى وقت قريب نسبياً، كانت الأدوات الدوائية لدراسة مستقبلات دلتا قليلة. ونتيجة لذلك، فإن فهمنا لوظيفتها محدود للغاية مقارنةً بفهمنا لمستقبلات الأفيون الأخرى التي تتوفر لها روابط انتقائية منذ فترة طويلة.

مع ذلك، يتوفر الآن العديد من ناهضات مستقبلات الأفيون دلتا الانتقائية، بما في ذلك الببتيدات مثل DPDPE ودلتورفين II، والأدوية غير الببتيدية مثل SNC-80 ، ^{[ 23 ]} و (+)- BW373U86 الأكثر فعالية ، ^{[ 24 ]} ودواء DPI-287 الأحدث ، الذي لا يُسبب مشاكل التشنجات التي لوحظت مع العوامل السابقة، ^{[ 25 ]} وناهض مستقبلات ميو/دلتا المختلط DPI-3290 ، وهو مسكن ألم أقوى بكثير من ناهضات دلتا الأكثر انتقائية. ^{[ 26 ]} كما تتوفر مضادات انتقائية لمستقبل دلتا، وأشهرها مشتق الأفيون نالتريندول . ^{[ 27 ]}

المحفزات

الببتيدات

• ليو-إنكيفالين
• ميت-إنكيفالين
• دلتورفين
• الأب
• DPDPE

غير الببتيدات

• ADL-5859 ^{[ 28 ]}
• BU-48
• BW373U86
• DPI-221
• DPI-287
• DPI-3290
• RWJ-394674 -
• SNC-80
• تان-67
• أموكسابين (ناهض جزئي) ^{[ 29 ]}
• الكانابيديول (معدل ألوستيري، غير انتقائي) ^{[ 30 ]}
• ديسميثيل كلوزابين
• ميتراجينين ^{[ 31 ]}
• ميتراجينين سودوإندكسيل ^{[ 31 ]}
• نوربوبرينورفين (محدود التأثير المحيطي)
• إن-فينيثيل-14-إيثوكسي ميتوبون
• 7-سبيرويندانيلوكسيمورفون
• رباعي هيدروكانابينول (معدل ألوستيري، غير انتقائي) ^{[ 30 ]}
• TRV250 (ناهض متحيز) ^{[ 32 ]}
• زورفانول

لقد ثبت أن مستقبلات الأفيون دلتا تتفاعل مع مستقبلات بيتا ₂ الأدرينالية ، ^{[ 33 ]} وأريستين بيتا ₁ ^{[ 34 ]} و GPRASP1 . ^{[ 35 ]}

• مستقبلات الأفيون كابا
• مستقبلات الأفيون μ

• "مستقبلات الأفيون: دلتا" . قاعدة بيانات الاتحاد الدولي لعلم الأدوية الأساسي والسريري للمستقبلات وقنوات الأيونات . مؤرشفة من الأصل بتاريخ 23 فبراير 2014. تم الاطلاع عليها بتاريخ 23 يوليو 2007 .
• دلتا + مستقبلات الأفيون + في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب