مضادات الاكتئاب

تشير إرشادات المعهد الوطني البريطاني للتميز في الرعاية الصحية (NICE) لعام 2022 إلى أنه لا ينبغي استخدام مضادات الاكتئاب بشكل روتيني كعلاج أولي للاكتئاب الخفيف، "إلا إذا كان ذلك خيار المريض". ^{[ 29 ]} وقد أوصت الإرشادات بالنظر في خيار العلاج بمضادات الاكتئاب.

• للأشخاص الذين لديهم تاريخ من الاكتئاب المتوسط ​​أو الشديد.
• للأشخاص الذين يعانون من اكتئاب خفيف استمر لفترة طويلة.
• كعلاج أولي للاكتئاب المتوسط ​​إلى الشديد.
• كعلاج من الدرجة الثانية للاكتئاب الخفيف الذي يستمر بعد التدخلات الأخرى.

وتشير الإرشادات كذلك إلى أنه في معظم الحالات، ينبغي استخدام مضادات الاكتئاب بالتزامن مع التدخلات النفسية والاجتماعية، والاستمرار في تناولها لمدة ستة أشهر على الأقل للحد من خطر الانتكاس، وأن مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية عادة ما تكون أفضل تحملاً من مضادات الاكتئاب الأخرى. ^{[ 29 ]}

توصي إرشادات العلاج الصادرة عن الجمعية الأمريكية للأطباء النفسيين (APA) بأن يكون العلاج الأولي مصممًا خصيصًا لكل مريض بناءً على عوامل تشمل شدة الأعراض، والاضطرابات المصاحبة، وتجربة العلاج السابقة، وتفضيلات المريض. قد تشمل الخيارات مضادات الاكتئاب، والعلاج النفسي ، والعلاج بالصدمات الكهربائية (ECT)، والتحفيز المغناطيسي عبر الجمجمة (TMS)، أو العلاج الضوئي . توصي الجمعية الأمريكية للأطباء النفسيين باستخدام مضادات الاكتئاب كخيار علاجي أولي للأشخاص الذين يعانون من اكتئاب خفيف أو متوسط ​​أو شديد، وينبغي إعطاؤها لجميع الأشخاص الذين يعانون من اكتئاب شديد ما لم يكن العلاج بالصدمات الكهربائية مُخططًا له. ^{[ 30 ]}

تُشير مراجعات مضادات الاكتئاب عمومًا إلى أنها تُفيد البالغين المصابين بالاكتئاب. ^{[ 21 ] [ 15 ]} من جهة أخرى، يرى البعض أن معظم الدراسات التي تتناول أدوية مضادات الاكتئاب تشوبها عدة تحيزات: غياب العلاج الوهمي الفعال ، ما يعني أن العديد من الأشخاص في مجموعة العلاج الوهمي في دراسة مزدوجة التعمية قد يستنتجون أنهم لا يتلقون أي علاج حقيقي، وبالتالي يُفقد الدراسة ميزتها؛ وقصر فترة المتابعة بعد انتهاء العلاج؛ وعدم انتظام تسجيل الآثار الجانبية؛ ومعايير الاستبعاد الصارمة للغاية في عينات المرضى؛ وتمويل الدراسات من قِبل شركات الأدوية؛ والنشر الانتقائي للنتائج. وهذا يعني أن الفوائد الطفيفة التي يتم رصدها قد لا تكون ذات دلالة إحصائية. ^{[ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 16 ]}

من بين أكثر 21 مضادًا للاكتئاب شيوعًا، تُعدّ إسيتالوبرام ، وباروكسيتين ، وسيرترالين ، وأغوميلاتين ، وميرتازابين الأكثر فعالية والأفضل تحملًا . ^{[ 20 ] [ 21 ]} بالنسبة للأطفال والمراهقين المصابين باضطراب اكتئابي متوسط ​​إلى شديد، تشير بعض الأدلة إلى أن فلوكستين (سواء مع العلاج السلوكي المعرفي أو بدونه ) هو العلاج الأمثل، ولكن هناك حاجة إلى مزيد من البحث للتأكد من ذلك. ^{[ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ]} قد يُساعد سيرترالين، وإسيتالوبرام، ودولوكسيتين أيضًا في تخفيف الأعراض. ^{​​[ 38 ]}

أظهرت مراجعة منهجية وتحليل تجميعي أُجريا عام 2023 للتجارب المعشاة ذات الشواهد التي تناولت مضادات الاكتئاب لعلاج اضطراب الاكتئاب الشديد، أن هذه الأدوية لم تُقدم سوى فوائد طفيفة أو مشكوك فيها فيما يتعلق بجودة الحياة . ^{[ 39 ]} وبالمثل، وجدت مراجعة منهجية وتحليل تجميعي أُجريا عام 2022 للتجارب المعشاة ذات الشواهد التي تناولت مضادات الاكتئاب لعلاج اضطراب الاكتئاب الشديد لدى الأطفال والمراهقين، تحسينات طفيفة في جودة الحياة. ^{[ 40 ]} غالبًا ما يتم الإبلاغ عن جودة الحياة كمقياس للنتائج بشكل انتقائي في تجارب مضادات الاكتئاب. ^{[ 41 ]}

يُعدّ الفلوفوكسامين والإسيتالوبرام فعالين في علاج مجموعة من اضطرابات القلق لدى الأطفال والمراهقين . ^{[ 42 ] [ 37 ] [ 43 ]} كما يُمكن أن يُساعد الفلوكستين والسيرترالين والباروكستين في السيطرة على مختلف أشكال القلق لدى الأطفال والمراهقين. ^{[ 42 ] [ 37 ] [ 43 ]}

أظهرت التحليلات التلوية للتجارب المنشورة وغير المنشورة أن مضادات الاكتئاب تُظهر حجم تأثير ( فرق متوسط ​​معياري أو SMD) في علاج اضطرابات القلق، بعد طرح تأثير الدواء الوهمي ، يبلغ حوالي 0.3، وهو ما يعادل تحسنًا طفيفًا، ويُقارب حجم الفائدة التي تُحققها في علاج الاكتئاب. ^{[ 44 ]} أما حجم التأثير (SMD) للتحسن مع الدواء الوهمي في تجارب مضادات الاكتئاب لعلاج اضطرابات القلق فيبلغ حوالي 1.0، وهو تحسن كبير وفقًا لتعريفات حجم التأثير. ^{[ 45 ]} وبناءً على ذلك، يُعزى معظم فائدة مضادات الاكتئاب في علاج اضطرابات القلق إلى استجابات الدواء الوهمي وليس إلى تأثيرات مضادات الاكتئاب نفسها. ^{[ 44 ] [ 45 ]}

يُوصى باستخدام مضادات الاكتئاب كبديل أو كخطوة أولى إضافية لبرامج المساعدة الذاتية في علاج الشره المرضي العصبي . ^{[ 61 ]} تُفضّل مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (فلوكستين على وجه الخصوص) على مضادات الاكتئاب الأخرى نظرًا لسهولة تقبّلها وتحمّلها وفعاليتها في تخفيف الأعراض بشكل أفضل في التجارب قصيرة الأمد. ولا تزال فعاليتها على المدى الطويل غير واضحة. ولا يُوصى باستخدام بوبروبيون لعلاج اضطرابات الأكل، نظرًا لزيادة خطر الإصابة بنوبات الصرع. ^{[ 62 ]}

تنطبق توصيات مماثلة على اضطراب نهم الطعام . ^{[ 61 ]} توفر مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية انخفاضًا قصير المدى في سلوك نهم الطعام، ولكنها لم ترتبط بفقدان ملحوظ للوزن. ^{[ 63 ]}

أظهرت التجارب السريرية نتائج سلبية في الغالب فيما يتعلق باستخدام مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs) في علاج فقدان الشهية العصبي . ^{[ 64 ]} وتوصي الإرشادات العلاجية الصادرة عن المعهد الوطني للصحة والرعاية المتميزة (NICE) ^{[ 61 ]} بعدم استخدام مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية في علاج هذا الاضطراب. وتشير إرشادات الجمعية الأمريكية للأطباء النفسيين (APA) إلى أن مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية لا تُحقق أي فائدة فيما يتعلق بزيادة الوزن، ولكن يمكن استخدامها لعلاج الاضطرابات الاكتئابية أو القلق أو الوسواسية القهرية المصاحبة. ^{[ 63 ]}

قد تكون مضادات الاكتئاب مفيدة بشكل طفيف في علاج الأشخاص الذين يعانون من الاكتئاب وإدمان الكحول ، إلا أن الأدلة التي تدعم هذه العلاقة ضعيفة. ^{[ 69 ]} يُستخدم البوبروبيون لمساعدة الأشخاص على الإقلاع عن التدخين . كما تُستخدم مضادات الاكتئاب للسيطرة على بعض أعراض الناركوليبسيا . ^{[ 70 ]} يمكن استخدام مضادات الاكتئاب لتخفيف الألم لدى الأشخاص المصابين بالتهاب المفاصل الروماتويدي النشط . ومع ذلك، لا تزال هناك حاجة إلى مزيد من البحث. ^{[ 71 ]} وقد ثبت أن مضادات الاكتئاب تتفوق على العلاج الوهمي في علاج الاكتئاب لدى الأفراد المصابين بأمراض جسدية، على الرغم من أن تحيز الإبلاغ قد يكون بالغ في هذه النتيجة. ^{[ 72 ]} كما ثبت أن مضادات الاكتئاب تُحسّن بعض جوانب الوظائف الإدراكية لدى مستخدميها المصابين بالاكتئاب، مثل الذاكرة والانتباه وسرعة المعالجة. ^{[ 73 ]}

استُخدمت بعض مضادات الاكتئاب التي تعمل كمضادات لمستقبلات السيروتونين 5-HT2A _، مثل الترازودون والميرتازابين ، كمضادات للهلوسة أو "مثبطات لتأثيرات الهلوسة" لمنع تأثيرات المؤثرات العقلية السيروتونينية مثل السيلوسيبين وثنائي إيثيل أميد حمض الليسرجيك (LSD). ^{[ 74 ] [ 75 ] [ 76 ]}

من بين الأفراد الذين يتلقون علاجًا بمضاد اكتئاب معين، لا يستجيب ما بين 30% و50% منهم للعلاج. ^{[ 77 ] [ 78 ]} ويحقق ثلث المرضى تقريبًا شفاءً تامًا ، بينما يستجيب ثلث آخر، ولا يستجيب الثلث الأخير. يتميز الشفاء الجزئي بوجود أعراض متبقية غير محددة المعالم، وتشمل هذه الأعراض عادةً الاكتئاب، والقلق، واضطرابات النوم، والإرهاق، وانخفاض الاهتمام أو المتعة. ولا يزال من غير الواضح ما هي العوامل التي تتنبأ بالشفاء الجزئي. ومع ذلك، من الواضح أن الأعراض المتبقية تُعد مؤشرات قوية على الانتكاس، حيث ترتفع معدلات الانتكاس من ثلاثة إلى ستة  أضعاف لدى الأشخاص الذين يعانون من أعراض متبقية مقارنةً بمن يحققون شفاءً تامًا. ^{[ 79 ]} بالإضافة إلى ذلك، تميل مضادات الاكتئاب إلى فقدان فعاليتها تدريجيًا خلال العلاج طويل الأمد . ^{[ 80 ]} ووفقًا لبيانات مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها ، فإن أقل من ثلث الأمريكيين الذين يتناولون دواءً واحدًا من مضادات الاكتئاب قد راجعوا أخصائيًا في الصحة النفسية خلال العام الماضي. ^{[ 81 ]} تُستخدم عدة استراتيجيات في الممارسة السريرية لمحاولة التغلب على هذه القيود والاختلافات. ^{[ 82 ]} وتشمل هذه الاستراتيجيات تغيير الدواء، وإضافة أدوية أخرى، والجمع بين عدة أدوية.

يوجد جدل بين الباحثين حول فعالية مضادات الاكتئاب ونسبة فوائدها إلى مخاطرها. ^{[ 83 ] [ 84 ]} على الرغم من تفوق مضادات الاكتئاب باستمرار على الدواء الوهمي في التحليلات التلوية، إلا أن الفرق طفيف، وليس من الواضح ما إذا كان تفوقها الإحصائي يؤدي إلى فعالية سريرية. ^{[ 21 ] [ 85 ] [ 86 ] [ 87 ]} عادةً ما ينتج عن التأثير الكلي لمضادات الاكتئاب تغييرات أقل من عتبة الدلالة السريرية على مقاييس تقييم الاكتئاب. ^{[ 88 ] [ 89 ]} يرد مؤيدو مضادات الاكتئاب بأن المقياس الأكثر شيوعًا، وهو مقياس هاملتون لتقييم الاكتئاب (HDRS )، غير مناسب لتقييم تأثير الدواء، وأن عتبة الدلالة السريرية اعتباطية، وأن مضادات الاكتئاب تؤدي باستمرار إلى ارتفاع ملحوظ في درجات بند المزاج في المقياس. ^{[ 90 ]} لا تُظهر تقييمات مضادات الاكتئاب باستخدام مقاييس بديلة أكثر حساسية، مثل مقياس مونتغمري-أسبرغ للاكتئاب (MADRS) ، فرقًا ملحوظًا عن مقياس هاملتون لتقييم الاكتئاب (HDRS)، كما أنها لا تُظهر سوى فائدة سريرية هامشية. ^{[ 91 ]} من الفرضيات الأخرى المقترحة لتفسير ضعف أداء مضادات الاكتئاب في التجارب السريرية، التباين الكبير في الاستجابة للعلاج. فبعض المرضى، الذين يختلفون اختلافًا كبيرًا في استجابتهم لمضادات الاكتئاب، قد يؤثرون على متوسط ​​الاستجابة، بينما قد يُخفي المتوسط ​​نفسه هذا التباين. لم تدعم الدراسات هذه الفرضية، ولكن من الصعب جدًا قياس تباين تأثير العلاج. ^{[ 92 ]} قد يُعزى ضعف تصميم التجارب السريرية وتعقيده أيضًا إلى التأثيرات الطفيفة التي لوحظت لمضادات الاكتئاب. ^{[ 93 ] [ 94 ]} التجارب العشوائية المضبوطة المستخدمة للموافقة على الأدوية قصيرة، وقد لا تُظهر التأثير الكامل لمضادات الاكتئاب. ^{[ 94 ]} بالإضافة إلى ذلك، قد يتضخم تأثير الدواء الوهمي في هذه التجارب بسبب كثرة الاستشارات السريرية، مما يقلل من الأداء المقارن لمضادات الاكتئاب. ^{[ 94 ]} يتفق النقاد على أن التجارب السريرية الحالية مصممة بشكل سيئ، مما يحد من المعرفة المتعلقة بمضادات الاكتئاب. ^{[ 95 ]} وقد أسفرت دراسات أكثر واقعية، مثل دراسة STAR*D ، عن نتائج تشير إلى أن مضادات الاكتئاب قد تكون أقل فعالية في الممارسة السريرية مقارنةً بالتجارب العشوائية المضبوطة ^{. [ 96 ]97 ]}

يرى منتقدو مضادات الاكتئاب أن تفوقها على العلاج الوهمي ناتج عن عيوب منهجية في التجارب السريرية والأبحاث المنشورة. ^{[ 96 ] [ 88 ]} تميل التجارب التي تُجرى بمشاركة شركات الأدوية إلى إظهار نتائج أفضل، وبالتالي فإن العديد من التجارب المُدرجة في التحليلات التلوية معرضة لخطر التحيز. ^{[ 98 ] [ 88 ]} بالإضافة إلى ذلك، تُظهر التحليلات التلوية التي يشارك في تأليفها موظفو شركات الأدوية نتائج أفضل لمضادات الاكتئاب. ^{[ 88 ]} تزداد احتمالية نشر نتائج تجارب مضادات الاكتئاب بشكل ملحوظ إذا كانت إيجابية، بينما غالبًا ما تُترك النتائج السلبية دون نشر أو تُنقل بشكل خاطئ، وهي ظاهرة تُعرف بانحياز النشر أو النشر الانتقائي. ^{[ 99 ]} على الرغم من أن هذه المشكلة قد تضاءلت مع مرور الوقت، إلا أنها لا تزال تشكل عائقًا أمام التقييم الدقيق لفعالية مضادات الاكتئاب. ^{[ 100 ]} يُعدّ الإبلاغ الخاطئ عن نتائج التجارب السريرية والأحداث الضائرة الخطيرة، مثل الانتحار، أمرًا شائعًا. ^{[ 101 ] [ 98 ] [ 102 ]} يُعدّ التلاعب بنتائج التجارب السريرية لمضادات الاكتئاب ممارسة شائعة، حيث يقوم باحثون بارزون، أو ما يُسمى بقادة الرأي الرئيسيين، بنسب أسمائهم إلى دراسات كتبها في الواقع موظفو شركات الأدوية أو مستشاروها. ^{[ 102 ]} ومن المخاوف الرئيسية أن التأثيرات النفسية لمضادات الاكتئاب قد تؤدي إلى كشف هوية المشاركين أو الباحثين، مما يُعزز تأثير الدواء الوهمي ويُؤثر على النتائج. ^{[ 44 ] [ 103 ] [ 98 ]} ولذلك، يرى البعض أن مضادات الاكتئاب قد تكون مجرد أدوية وهمية فعّالة. ^{[ 96 ] [ 88 ]} وعند إغفال هذه العيوب وغيرها في الأدبيات البحثية، قد تُظهر التحليلات التلوية نتائج مُبالغ فيها بناءً على أدلة ضعيفة. ^{[ 98 ]}

يرى النقاد أن مضادات الاكتئاب لم تثبت فعاليتها بشكل كافٍ من خلال التجارب السريرية العشوائية أو في الممارسة السريرية، وأن استخدامها الواسع النطاق لا يستند إلى أدلة علمية. ^{[ 96 ] [ 88 ]} كما يشيرون إلى أن الآثار الجانبية، بما في ذلك صعوبات الانسحاب، يُحتمل أن تكون أقل من المُبلغ عنها، مما يُؤثر على قدرة الأطباء على تقييم المخاطر والفوائد. ^{[ 84 ] [ 104 ] [ 105 ] [ 96 ]} وبناءً على ذلك، يعتقدون أن مضادات الاكتئاب تُستخدم بإفراط، لا سيما في حالات الاكتئاب غير الحاد والحالات التي لا يُنصح باستخدامها فيها. ^{[ 84 ] [ 106 ]} ويتهم النقاد أن الاستخدام الواسع النطاق لمضادات الاكتئاب وقبولها من قِبل الجمهور هو نتيجة للإعلانات الدوائية، والتلاعب بالبحوث، والمعلومات المُضللة. ^{[ 107 ] [ 108 ] [ 109 ] [ 110 ]}

يُقر الرأي السائد في الطب النفسي حاليًا بمحدودية مضادات الاكتئاب، ولكنه يوصي باستخدامها لدى البالغين الذين يعانون من اكتئاب حاد كعلاج أولي. ^{[ 111 ] [ 112 ]}

توصي المبادئ التوجيهية للممارسة الصادرة عن الجمعية الأمريكية للأطباء النفسيين عام 2000 بأنه في حال عدم الاستجابة للعلاج بمضادات الاكتئاب خلال الأسابيع الستة إلى الثمانية التالية، يُنصح بالتحول إلى مضاد اكتئاب من نفس الفئة، ثم إلى فئة مختلفة. وقد وجدت مراجعة تحليلية شاملة أُجريت عام 2006 تباينًا واسعًا في نتائج الدراسات السابقة: فمن بين الأشخاص الذين لم يستجيبوا لمضادات الاكتئاب من مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRI)، تراوحت نسبة الاستجابة للدواء الجديد بين 12% و86%. ومع ذلك، كلما زاد عدد مضادات الاكتئاب التي جربها الفرد سابقًا، قلّ احتمال استفادته من تجربة مضاد اكتئاب جديد. ^{[ 78 ]} في المقابل، لم يجد تحليل شامل لاحق أي فرق بين التحول إلى دواء جديد والاستمرار على الدواء القديم: فعلى الرغم من استجابة 34% من الأشخاص المقاومين للعلاج عند التحول إلى الدواء الجديد، إلا أن 40% استجابوا دون التحول. ^{[ 113 ]}

في حالة الاستجابة الجزئية، تقترح إرشادات الجمعية الأمريكية للأطباء النفسيين (APA) تعزيز العلاج أو إضافة دواء من فئة مختلفة. وتشمل هذه الأدوية الليثيوم وتعزيز هرمونات الغدة الدرقية ، ومحفزات الدوبامين ، والهرمونات الجنسية ، ومثبطات إعادة امتصاص النورإبينفرين ، والعوامل الخاصة بالجلوكوكورتيكويد ، أو مضادات الاختلاج الأحدث . ^{[ 114 ]}

تتضمن استراتيجية العلاج المركب إضافة مضاد اكتئاب آخر، عادةً من فئة مختلفة، للتأثير على آليات أخرى. ورغم إمكانية استخدام هذه الاستراتيجية في الممارسة السريرية، إلا أن الأدلة على فعاليتها النسبية أو آثارها الجانبية قليلة. ^{[ 115 ]} تشمل الاختبارات الأخرى استخدام المنشطات النفسية كعلاج مساعد. وقد أظهرت عدة دراسات فعالية الجمع بين مودافينيل ومضادات الاكتئاب الأخرى لدى الأشخاص الذين لا يستجيبون للعلاج. كما استُخدم مودافينيل للمساعدة في مكافحة التعب المصاحب لمثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية. ^{[ 116 ]}

لا تستمر فعالية مضادات الاكتئاب عادةً بعد انتهاء فترة العلاج، مما يؤدي إلى ارتفاع معدل الانتكاس . ففي عام ٢٠٠٣، وجدت دراسة تحليلية شاملة أن ١٨٪ من الأشخاص الذين استجابوا لمضادات الاكتئاب انتكسوا أثناء تناولهم لها، مقارنةً بـ ٤١٪ ممن تم استبدال مضادات الاكتئاب لديهم بدواء وهمي . ^{[ ١١٧ ]}

يحدث تراجع تدريجي في الفائدة العلاجية لدى نسبة قليلة من المرضى خلال فترة العلاج. ^{[ 118 ] [ 119 ]} وقد اقترحت بعض الدراسات استراتيجية تتضمن استخدام العلاج الدوائي في علاج النوبة الحادة، يليه العلاج النفسي في المرحلة المتبقية. ^{[ 120 ] [ 121 ]} أما بالنسبة للمرضى الذين يرغبون في التوقف عن تناول مضادات الاكتئاب، فقد وُجد أن الانخراط في تدخلات نفسية قصيرة، مثل العلاج المعرفي الوقائي ^{[ 122 ]} أو العلاج المعرفي القائم على اليقظة الذهنية أثناء تقليل الجرعة تدريجيًا، يقلل من خطر الانتكاس . ^{[ 123 ]}

ارتبط استخدام مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRI) أثناء الحمل بمجموعة متنوعة من المخاطر، مع تفاوت في درجة إثبات السببية. ونظرًا لارتباط الاكتئاب بشكل مستقل بنتائج حمل سلبية، فقد كان من الصعب في بعض الحالات تحديد مدى انعكاس الارتباطات الملحوظة بين استخدام مضادات الاكتئاب ونتائج سلبية محددة لعلاقة سببية. ^{[ 137 ]} وفي حالات أخرى، يبدو أن إسناد النتائج السلبية إلى التعرض لمضادات الاكتئاب واضح تمامًا.

يرتبط استخدام مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية أثناء الحمل بزيادة خطر الإجهاض التلقائي بنحو 1.7 ضعف، ^{[ 138 ] [ 139 ]} ويرتبط أيضًا بالولادة المبكرة وانخفاض وزن المولود. ^{[ 140 ]}

أظهرت مراجعة منهجية لمخاطر التشوهات الخلقية الكبرى في حالات الحمل التي تعرضت لمضادات الاكتئاب زيادة طفيفة (من 3% إلى 24%) في خطر التشوهات الخلقية الكبرى، بينما لم يختلف خطر التشوهات الخلقية القلبية الوعائية عن حالات الحمل التي لم تتعرض لهذه المضادات. ^{[ 141 ]} ووجدت دراسة أجريت على حالات الحمل التي تعرضت للفلوكسيتين زيادة بنسبة 12% في خطر التشوهات الخلقية الكبرى، إلا أن هذه الزيادة لم تصل إلى مستوى الدلالة الإحصائية. ^{[ 142 ]} كما وجدت دراسات أخرى زيادة في خطر التشوهات الخلقية القلبية الوعائية لدى الأمهات المصابات بالاكتئاب واللاتي لم يتلقين علاجًا بمثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRI)، مما يشير إلى احتمال وجود تحيز في عملية جمع البيانات، كأن تسعى الأمهات القلقات إلى إجراء فحوصات أكثر دقة لأطفالهن. ^{[ 143 ]} في المقابل، لم تجد دراسة أخرى أي زيادة في التشوهات الخلقية القلبية الوعائية، بينما وجدت زيادة بنسبة 27% في خطر التشوهات الخلقية الكبرى في حالات الحمل التي تعرضت لمثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRI). ^{[ 139 ]} تنصح إدارة الغذاء والدواء الأمريكية بتجنب استخدام باروكسيتين ^{[ 144 ] و MAOI نظرًا لخطر حدوث تشوهات خلقية.}

أظهرت مراجعة منهجية وتحليل تجميعي أُجريا عام ٢٠١٣ أن استخدام مضادات الاكتئاب أثناء الحمل يرتبط ارتباطًا ذا دلالة إحصائية ببعض نتائج الحمل، مثل عمر الحمل والولادة المبكرة، ولكنه لا يرتبط بنتائج أخرى. وحذرت المراجعة نفسها من أنه نظرًا لصغر الفروقات بين المجموعتين المعرضة وغير المعرضة، فإنه من المشكوك فيه ما إذا كانت ذات دلالة سريرية. ^{[ ١٤٥ ]}

قد يُعاني المولود الجديد (الرضيع الذي يقل عمره عن 28  يومًا) من أعراض انسحابية نتيجة التوقف المفاجئ عن تناول مضادات الاكتئاب عند الولادة. توجد مضادات الاكتئاب بكميات متفاوتة في حليب الأم، ولكن تأثيراتها على الرضع غير معروفة حاليًا. ^{[ 146 ]}

علاوة على ذلك، تُثبّط مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs) إنتاج أكسيد النيتريك، الذي يلعب دورًا هامًا في تنظيم توتر الأوعية الدموية. وقد أشارت العديد من الدراسات إلى زيادة خطر الولادة المبكرة المرتبط باستخدام مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية، وقد يعود هذا الارتباط إلى زيادة خطر الإصابة بتسمم الحمل أثناء الحمل. ^{[ 147 ]}

من المشاكل المحتملة الأخرى لمضادات الاكتئاب احتمال حدوث الهوس أو الهوس الخفيف الناجم عنها لدى الأشخاص المصابين باضطراب ثنائي القطب أو غير المصابين به. تتشابه العديد من حالات الاكتئاب ثنائي القطب مع حالات الاكتئاب أحادي القطب، لذا قد يُشخَّص الشخص خطأً بالاكتئاب أحادي القطب ويُعطى مضادات الاكتئاب. وقد أظهرت الدراسات أن الهوس الناجم عن مضادات الاكتئاب قد يحدث لدى 20-40% من المصابين باضطراب ثنائي القطب. ^{[ 148 ]} بالنسبة للاكتئاب ثنائي القطب، قد تُفاقم مضادات الاكتئاب (وخاصةً مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية) أعراض الهوس الخفيف والهوس أو تُحفِّزها. ^{[ 149 ]} وقد ارتبط استخدام البوبروبيون بانخفاض خطر تقلب المزاج مقارنةً بمضادات الاكتئاب الأخرى. ^{[ 150 ]}

أظهرت الدراسات أن استخدام مضادات الاكتئاب يرتبط بزيادة خطر السلوك والأفكار الانتحارية لدى من تقل أعمارهم عن 25 عامًا. ^{[ 151 ]} وقد بلغت هذه المشكلة من الخطورة حدًا استدعى تدخل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) للتحذير من ازدياد خطر الانتحار أثناء العلاج بمضادات الاكتئاب. ^{[ 152 ]} ووفقًا لإدارة الغذاء والدواء، يزداد خطر الانتحار خلال الشهرين الأولين من العلاج. ^{[ 153 ] [ 154 ]} ويشير المعهد الوطني للصحة والرعاية المتميزة (NICE) إلى أن هذا الخطر الزائد يظهر في "المراحل المبكرة من العلاج". ^{[ 155 ]} وتشير دراسة تحليلية تجميعية إلى أن العلاقة بين استخدام مضادات الاكتئاب والسلوك أو الأفكار الانتحارية تعتمد على العمر. ^{[ 151 ]} وبالمقارنة مع الدواء الوهمي، يرتبط استخدام مضادات الاكتئاب بزيادة في السلوك أو الأفكار الانتحارية لدى من تبلغ أعمارهم 25 عامًا أو أقل ( نسبة الأرجحية = 1.62). أظهرت مراجعةٌ للتجارب المعشاة ذات الشواهد والدراسات الوبائية أجراها هيلي وويتاكر زيادةً في حالات الانتحار بمقدار 2.4 ضعف. ^{[ 156 ]} لم يُلاحظ أي تأثير، أو ربما تأثير وقائي طفيف، لدى من تتراوح أعمارهم بين 25 و64 عامًا (نسبة الأرجحية = 0.79). يُظهر العلاج بمضادات الاكتئاب تأثيرًا وقائيًا ضد الميول الانتحارية لدى من تبلغ أعمارهم 65 عامًا فأكثر (نسبة الأرجحية = 0.37). ^{[ 151 ] [ 157 ]}

تُعدّ الآثار الجانبية الجنسية شائعة مع مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية، مثل فقدان الرغبة الجنسية ، وعدم القدرة على الوصول إلى النشوة الجنسية ، وضعف الانتصاب . ^{[ 158 ]} وعلى الرغم من أنها عادةً ما تكون قابلة للعكس، إلا أن هذه الآثار الجانبية الجنسية قد تستمر، في حالات نادرة، حتى بعد التوقف التام عن تناول الدواء. ^{[ 159 ] [ 160 ]}

في دراسة شملت 1022 مريضًا خارجيًا، بلغ متوسط ​​نسبة الخلل الجنسي مع جميع مضادات الاكتئاب 59.1% ^{[ 161 ]} ، حيث تراوحت قيم مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRI) بين 57% و73%، وميرتازابين 24%، ونيفازودون 8%، وأمينيبتين 7%، وموكلوبيميد 4%. موكلوبيميد، وهو مثبط انتقائي عكسي لإنزيم أوكسيداز أحادي الأمين-أ (MAO-A)، لا يُسبب خللًا جنسيًا ^{[ 162 ]} ، بل يُمكن أن يُحسّن جميع جوانب الوظيفة الجنسية. ^{[ 163 ]}

تشمل الآليات البيوكيميائية المقترحة كأسباب محتملة زيادة السيروتونين، وخاصةً تأثيرها على _{مستقبلات} 5 -HT2 _و5- HT3 ؛ وانخفاض الدوبامين ؛ وانخفاض النورإبينفرين ؛ وحجب مستقبلات الكولين ومستقبلات ألفا _-1 الأدرينالية ؛ وتثبيط إنزيم أكسيد النيتريك سينثاز ؛ وارتفاع مستويات البرولاكتين . ^{[ 164 ]} وقد أُفيد بأن الميرتازابين له آثار جانبية جنسية أقل، على الأرجح لأنه يُضاد مستقبلات 5-HT2 _و5- HT3 _، وقد يُعالج، في بعض الحالات، الخلل الجنسي الناجم عن مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs) بنفس الآلية. ^{[ 165 ]}

قد يكون دواء بوبروبيون ، وهو مثبط ضعيف لمستقبلات النورأدرينالين والدوبامين ومضاد لمستقبلات النيكوتين، مفيدًا في علاج انخفاض الرغبة الجنسية الناتج عن العلاج بمثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية . ^{[ 166 ]}

قد تُسبب بعض مضادات الاكتئاب تبلدًا عاطفيًا ، يتميز بانخفاض حدة المشاعر الإيجابية والسلبية على حد سواء، بالإضافة إلى أعراض اللامبالاة والفتور وفقدان الحافز . ^{[ 167 ] [ 168 ] [ 169 ] [ 170 ] [ 171 ] [ 172 ] [ 173 ] [ 174 ] [ 175 ]} وقد يُنظر إلى هذا التأثير على أنه مفيد أو ضار حسب الحالة. ^{[ 176 ]} وقد ارتبط هذا التأثير الجانبي بشكل خاص بمضادات الاكتئاب السيروتونينية مثل مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs ⁾ ومثبطات استرداد السيروتونين والنورأدرينالين ( SNRIs)، ولكنه قد يكون أقل شيوعًا مع مضادات الاكتئاب غير النمطية مثل بوبروبيون وأغوميلاتين وفورتيوكسيتين . ^{[ 168 ] [ 174 ] [ 177 ] [ 178 ]} إضافةً إلى ذلك، لا يرتبط هذا التأثير بمادة السيلوسيبين المخدرة السيروتونينية . ^{[ 179 ]} يبدو أن الجرعات العالية من مضادات الاكتئاب أكثر عرضةً للتسبب في تبلد المشاعر من الجرعات المنخفضة. ^{[ 168 ]} يمكن تقليل تبلد المشاعر عن طريق خفض الجرعة، أو إيقاف الدواء، أو التحول إلى مضاد اكتئاب آخر قد يكون أقل عرضةً للتسبب في هذا التأثير الجانبي. ^{[ 168 ]}

تُعدّ التغيرات في الشهية أو الوزن شائعة بين مضادات الاكتئاب، لكنها تعتمد بشكل كبير على نوع الدواء ونوع الناقلات العصبية التي يؤثر عليها. فعلى سبيل المثال، قد يرتبط الميرتازابين والباروكسيتين بزيادة الوزن و/أو زيادة الشهية، ^{[ 180 ] [ 181 ] [ 182 ]} بينما تُحدث أدوية أخرى (مثل البوبروبيون والفينلافاكسين ) تأثيرًا معاكسًا. ^{[ 183 ] ​​[ 184 ]}

لقد ثبت أن الخصائص المضادة للهيستامين لبعض مضادات الاكتئاب من فئة TCA و TeCA تساهم في الآثار الجانبية الشائعة المتمثلة في زيادة الشهية وزيادة الوزن المرتبطة بهذه الفئات من الأدوية.

لاحظت دراسة جماعية وطنية أجريت عام 2021 في كوريا الجنوبية وجود صلة بين استخدام مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRI) وفقدان كثافة العظام، لا سيما لدى المستخدمين الجدد. كما أكدت الدراسة على ضرورة إجراء المزيد من البحوث لفهم هذه التأثيرات بشكل أفضل. ^{[ 185 ]} وخلصت مراجعة أجريت عام 2012 إلى أن مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية، إلى جانب مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات، ارتبطت بزيادة ملحوظة في خطر الإصابة بكسور هشاشة العظام، حيث بلغ الخطر ذروته في الأشهر التي تلت بدء العلاج، ثم عاد إلى مستواه الطبيعي خلال السنة التي تلت التوقف عن العلاج. وأظهرت هذه التأثيرات علاقة استجابة للجرعة ضمن مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية، والتي تباينت بين الأدوية المختلفة من هذه الفئة. ^{[ 186 ]} ووجد تحليل تلوي أُجري عام 2018 لـ 11 دراسة صغيرة انخفاضًا في كثافة عظام العمود الفقري القطني لدى مستخدمي مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية، والذي أثر بشكل أكبر على كبار السن. ^{[ 187 ]}

أظهرت دراسة تحليلية شاملة أجريت عام 2017 أن مضادات الاكتئاب مرتبطة بزيادة ملحوظة في خطر الوفاة (+33%) ومضاعفات القلب والأوعية الدموية الجديدة (+14%) لدى عامة السكان. ^{[ 188 ]} في المقابل، لم تكن المخاطر أكبر لدى الأشخاص المصابين بأمراض القلب والأوعية الدموية . ^{[ 188 ]}

متلازمة التوقف عن تناول مضادات الاكتئاب، أو ما يُعرف أيضًا بمتلازمة انسحاب مضادات الاكتئاب، هي حالة قد تحدث بعد التوقف عن تناول مضادات الاكتئاب ، أو تقليل جرعتها، أو التوقف عنها تمامًا . ^{[ 189 ]} قد تشمل الأعراض أعراضًا شبيهة بأعراض الإنفلونزا ، وصعوبة في النوم، وغثيانًا، وضعفًا في التوازن، وتغيرات حسية، وقلقًا . ^{[ 189 ] [ 14 ] [ 190 ]} تبدأ المشكلة عادةً في غضون ثلاثة أيام، وقد تستمر لعدة أشهر. ^{[ 189 ] [ 190 ]} وفي حالات نادرة ، قد تحدث حالة ذهانية . ^{[ 189 ]}

قد تحدث متلازمة الانسحاب بعد التوقف عن تناول أي مضاد للاكتئاب، بما في ذلك مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs)، ومثبطات استرداد السيروتونين والنورأدرينالين (SNRIs)، ومضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات (TCAs). ^{[ 189 ] [ 14 ]} يزداد خطر الإصابة لدى من تناولوا الدواء لفترة أطول، وعندما يكون عمر النصف للدواء قصيرًا . ^{[ 189 ]} السبب الكامن وراء حدوثها غير واضح. ^{[ 189 ]} يعتمد التشخيص على الأعراض. ^{​​[ 189 ]}

تشمل طرق الوقاية التخفيض التدريجي للجرعة ( التخفيف التدريجي ) لدى من يرغبون في التوقف عن تناول الدواء، مع العلم أنه من المحتمل ظهور أعراض أثناء هذه العملية. ^{[ 189 ] [ 13 ] [ 190 ]} قد يشمل العلاج إعادة بدء تناول الدواء وتخفيض الجرعة تدريجيًا. ^{[ 189 ]} كما يمكن تحويل المرضى إلى مضاد الاكتئاب طويل المفعول فلوكستين ، والذي يمكن بعد ذلك تخفيض جرعته تدريجيًا. ^{[ 13 ]}

يُصاب ما يقارب 20-50% من الأشخاص الذين يتوقفون فجأة عن تناول مضادات الاكتئاب بمتلازمة انسحاب مضادات الاكتئاب. ^{[ 189 ] [ 14 ] [ 190 ]} لا تُعتبر هذه الحالة خطيرة في الغالب، ^{[ 189 ]} مع أن حوالي نصف المصابين بأعراضها يصفونها بأنها شديدة. ^{[ 190 ]} ويلجأ البعض إلى إعادة تناول مضادات الاكتئاب بسبب شدة الأعراض. ^{​​[ 190 ]}

تُعدّ فرضية أحادي الأمين أقدم وأشهر نظرية علمية لتأثير مضادات الاكتئاب ، ويعود تاريخها إلى خمسينيات وستينيات القرن العشرين. ^{[ 206 ] [ 207 ]} تنص هذه النظرية على أن الاكتئاب ناتج عن خلل، غالباً ما يكون نقصاً، في النواقل العصبية أحادية الأمين ، وهي السيروتونين والنورأدرينالين و/أو الدوبامين . ^{[ 206 ] [ 207 ]} ومع ذلك، فقد تم ربط السيروتونين بشكل خاص بالاكتئاب، كما هو الحال في فرضية السيروتونين للاكتئاب. ^{[ 208 ]} طُرحت فرضية أحادي الأمين في الأصل بناءً على ملاحظات مفادها أن الريزيربين ، وهو دواء يستنفد الناقلات العصبية أحادية الأمين، يُحدث تأثيرات اكتئابية لدى الأشخاص، ^{[ 207 ]} وأن بعض عوامل الهيدرازين المضادة للسل، مثل الإيبرونيازيد ، التي تمنع تحلل الناقلات العصبية أحادية الأمين ، تُحدث تأثيرات مضادة للاكتئاب ظاهرة. ^{[ 206 ]} تتوافق معظم مضادات الاكتئاب المتوفرة حاليًا في الأسواق، والتي تعمل على أحادي الأمين ، نظريًا مع فرضية أحادي الأمين. ^{[ 206 ]} على الرغم من انتشار فرضية أحادي الأمين، إلا أنها تنطوي على عدد من القيود: أولًا، جميع مضادات الاكتئاب أحادية الأمين لها بداية مفعول متأخرة لمدة أسبوع على الأقل؛ وثانيًا، لا يستجيب العديد من الأشخاص المصابين بالاكتئاب لمضادات الاكتئاب أحادية الأمين. ^{[ 209 ] [ 210 ]}

في عام ٢٠٢٢، أظهرت مراجعة منهجية شاملة أجرتها جوانا مونكريف وزملاؤها أن نظرية السيروتونين للاكتئاب لا تدعمها أدلة من مجالات متنوعة. ^{[ ٢٠٨ ]} وخلص الباحثون إلى عدم وجود ارتباط بين السيروتونين والاكتئاب، وعدم وجود أدلة تدعم بقوة نظرية أن الاكتئاب ناتج عن انخفاض نشاط السيروتونين أو تركيزه. ^{[ ٢٠٨ ]} وقد أشارت دراسات أخرى إلى عدم وجود أدلة تدعم هذه النظرية سابقًا. ^{[ ١٠٧ ] [ ١٠٨ ] [ ١١٠ ]} وفي العديد من ردود الخبراء على المراجعة، ذُكر أن فرضية أحادي الأمين قد تم التخلي عنها منذ فترة طويلة في مجال الطب النفسي. ^{[ ٢١١ ] [ ٢١٢ ]} وذلك على الرغم من اعتقاد حوالي ٩٠٪ من عامة الناس في الدول الغربية بصحة هذه النظرية، واستمرار العديد من العاملين في مجال الطب النفسي في الترويج لها حتى وقت قريب. ^{[ 212 ] [ 110 ]} بالإضافة إلى المراجعة الشاملة للسيروتونين، وجدت مراجعات أخرى أن الريزيربين ، وهو دواء يستنفد النواقل العصبية أحادية الأمين - بما في ذلك السيروتونين والنورأدرينالين والدوبامين - لا يُظهر دليلاً قاطعاً على إحداث تأثيرات اكتئابية. ^{[ 207 ] [ 213 ]} في المقابل، فإن نتائج الدراسات المتعلقة بالريزيربين والمزاج متضاربة للغاية، حيث وجدت نسب متقاربة من الدراسات أنه لا يؤثر على المزاج، أو أنه يُحدث تأثيرات اكتئابية، أو أنه في الواقع له تأثيرات مضادة للاكتئاب. ^{[ 213 ]} وفي هذا السياق، فإن فرضية أحادي الأمين العامة، على عكس نظرية السيروتونين للاكتئاب فقط، لا يبدو أنها مدعومة بالأدلة بشكل كافٍ. ^{[ 207 ] [ 213 ] [ 110 ]}

حظيت فرضيتا السيروتونين والأمينات الأحادية للاكتئاب بترويج مكثف من قِبل شركات الأدوية (مثلاً، في الإعلانات ) ومن قِبل الأطباء النفسيين عموماً ^، على الرغم من عدم وجود أدلة تدعمهما. ^{[ 107 ] [ 108 ] [ 207 ] [ 214] [ 110 ] [ 109 ]} وفي حالة شركات الأدوية، يُعزى ذلك إلى دوافع مالية واضحة، حيث تُؤدي هذه النظرية إلى تحيز ضد ^{العلاجات} غير الدوائية للاكتئاب. ^{[ 109 ] [ 107 ] [ 108 ] [ 207 ]}

إلى جانب فرضية أحادي الأمين، طُرح عدد من الفرضيات البيولوجية البديلة للاكتئاب وتأثير مضادات الاكتئاب، بما في ذلك فرضيات تتعلق بالغلوتامات ، وتكوين الخلايا العصبية ، واللدونة العصبية ، وعلم التخلق ، وفرط إفراز الكورتيزول ، والالتهاب ، وغيرها. ^{[ 209 ] [ 210 ] [ 215 ] [ 216 ] [ 179 ]}

تُشير نظرية بديلة لتفسير آلية عمل مضادات الاكتئاب، اقترحها بعض الأكاديميين مثل إيرفينغ كيرش وجوانا مونكريف، إلى أنها تعمل بشكل كبير أو كلي عبر آليات وهمية . ^{[ 44 ] [ 103 ] [ 217 ] [ 218 ]} وتدعم هذه النظرية تحليلات تلوية لتجارب عشوائية مضبوطة لمضادات الاكتئاب لعلاج الاكتئاب، والتي تُظهر باستمرار أن مجموعات العلاج الوهمي في التجارب تتحسن بنسبة تتراوح بين 80 و90% تقريبًا مقارنةً بمجموعات مضادات الاكتئاب في المتوسط. ^{[ 44 ] [ 219 ]} وأن مضادات الاكتئاب أكثر فعالية بشكل طفيف فقط من العلاج الوهمي في علاج الاكتئاب. ^{[ 98 ] [ 91 ] [ 220 ] [ 85 ] [ 86 ]} يُعادل الفرق بين مضادات الاكتئاب والدواء الوهمي حجم تأثير ( SMD ) يبلغ حوالي 0.3، وهو ما يُعادل بدوره تحسنًا إضافيًا يتراوح بين نقطتين إلى ثلاث نقاط على مقياسي تقييم الاكتئاب HRSD (من 0 إلى 52 نقطة) و MADRS (من 0 إلى 60 نقطة ) المستخدمين في التجارب. ^{[ 98 ] [ 91 ] [ 220 ] [ 85 ] [ 86 ]} تكون الفروقات في الفعالية بين مضادات الاكتئاب المختلفة طفيفة وغير ذات دلالة سريرية. ^{[ 221 ] [ 220 ]} غالبًا ما تكون الميزة الطفيفة لمضادات الاكتئاب على الدواء الوهمي ذات دلالة إحصائية ، وهي أساس الموافقة التنظيمية عليها، ولكنها متواضعة بما يكفي لإثارة الشكوك حول أهميتها السريرية . ^{[ 89 ] [ 222 ] [ 91 ] [ 86 ]} علاوة على ذلك، قد تكون الميزة الطفيفة لمضادات الاكتئاب على الدواء الوهمي مجرد نتيجة منهجية ناتجة عن كشف العلاج بسبب التأثيرات النفسية والآثار الجانبية لمضادات الاكتئاب، مما يؤدي بدوره إلى تضخيم تأثيرات الدواء الوهمي وفعالية مضادات الاكتئاب الظاهرية. ^{[ 44 ] [ 86 ] [ 103 ]}وُجد أن العلاج الوهمي يُعدّل نشاط العديد من مناطق الدماغ ويزيد من مستويات الدوبامين والأفيونيات الداخلية في مسارات المكافأة . ^{[ 223 ] [ 224 ] [ 225 ]} وقد جادل كيرش بأنه على الرغم من إمكانية استخدام مضادات الاكتئاب بفعالية كعلاج وهمي ، إلا أنها محدودة بسبب آثارها الجانبية الدوائية الكبيرة ومخاطرها، ولذلك ينبغي تفضيل العلاجات غير الدوائية ، مثل العلاج النفسي وتغييرات نمط الحياة، والتي قد تكون لها فعالية مماثلة لمضادات الاكتئاب ولكن دون آثارها الضارة، كعلاجات للأشخاص المصابين بالاكتئاب. ^{[ 88 ]}

إن استجابة الدواء الوهمي ، أو تحسن النتائج في مجموعة الدواء الوهمي في التجارب السريرية، لا تعود فقط إلى تأثير الدواء الوهمي ، بل تعود أيضًا إلى ظواهر أخرى مثل الشفاء التلقائي والعودة إلى المتوسط . ^{[ 44 ] [ 226 ]} يميل الاكتئاب إلى أن يكون له مسار متقطع، حيث يتعافى الناس في النهاية حتى بدون تدخل طبي، ويميل الناس إلى طلب العلاج، وكذلك التسجيل في التجارب السريرية، عندما يشعرون بأسوأ حالاتهم. ^{[ 102 ] [ 226 ]} في التحليلات التلوية لتجارب علاجات الاكتئاب، قدر كيرش، بناءً على التحسن في مجموعات الانتظار غير المعالجة، أن الشفاء التلقائي والعودة إلى المتوسط ​​لا يمثلان سوى حوالي 25% من التحسن في درجات الاكتئاب مع العلاج بمضادات الاكتئاب. ^{[ 44 ] [ 227 ] [ 228 ] [ 229 ] [ 102 ]} مع ذلك، جادل أكاديمي آخر، مايكل ب. هينغارتنر ، وقدم أدلة على أن التحسن التلقائي والعودة إلى المتوسط ​​قد يفسران في الواقع معظم التحسن في درجات الاكتئاب مع مضادات الاكتئاب، وأن التأثير الوهمي الكبير الملاحظ في التجارب السريرية قد يكون إلى حد كبير نتيجة لخطأ منهجي. ^{[ 226 ]} يشير هذا إلى أن مضادات الاكتئاب قد تكون مرتبطة بفائدة علاجية حقيقية أقل بكثير، سواء كان ذلك بسبب التأثير الوهمي أو بسبب مضاد الاكتئاب نفسه، مما كان يُفترض تقليديًا. ^{[ 226 ]}

لقد طُرحت فكرة أن المواد المهلوسة المستخدمة لأغراض علاجية قد تعمل كـ "علاجات وهمية فائقة" فعّالة . ^{[ 230 ] [ 231 ]} ومع ذلك، ونظرًا لمشاكل مثل تأثير العلاج الوهمي العكسي الناتج عن كشف العلاج، قد لا تكون المواد المهلوسة في الواقع أكثر فعالية من مضادات الاكتئاب التقليدية. ^{[ 232 ] [ 233 ] [ 234 ] [ 235 ]}

يُعتقد أن مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs) تزيد من مستوى السيروتونين خارج الخلية عن طريق الحد من إعادة امتصاصه في الخلية قبل المشبكية ، مما يزيد من مستوى السيروتونين في الشق المشبكي المتاح للارتباط بالمستقبل بعد المشبكي . وتختلف هذه المثبطات في درجة انتقائيتها لناقلات أحادي الأمين الأخرى، حيث تتميز مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية النقية بألفة ضعيفة فقط لناقلات النورأدرينالين والدوبامين .

تُعدّ مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs) أكثر مضادات الاكتئاب شيوعًا في العديد من البلدان. ^{​​[ 236 ]} وقد أُثير جدلٌ حول فعالية هذه المثبطات في حالات الاكتئاب الخفيفة أو المتوسطة. ^{[ 237 ] [ 238 ] [ 239 ] [ 240 ]}

مثبطات استرداد السيروتونين والنورأدرينالين (SNRIs) هي مثبطات فعالة لاسترداد السيروتونين والنورأدرينالين . ومن المعروف أن هذه النواقل العصبية تلعب دورًا هامًا في الحالة المزاجية. ويمكن مقارنة مثبطات استرداد السيروتونين والنورأدرينالين بمثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs) الأكثر استخدامًا ، والتي تعمل في الغالب على السيروتونين فقط.

يُعدّ كلٌّ من ناقل السيروتونين البشري (SERT) وناقل النورإبينفرين (NET) بروتينات غشائية مسؤولة عن إعادة امتصاص السيروتونين والنورإبينفرين. وقد يُوفّر التثبيط المزدوج المتوازن لإعادة امتصاص أحادي الأمين مزايا على مضادات الاكتئاب الأخرى من خلال معالجة نطاق أوسع من الأعراض. ^{​​[ 241 ]}

تُستخدم مثبطات استرداد السيروتونين والنورأدرينالين أحيانًا أيضًا لعلاج اضطرابات القلق ، واضطراب الوسواس القهري ، واضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط، والألم العصبي المزمن ، ومتلازمة الألم العضلي الليفي ، ولتخفيف أعراض انقطاع الطمث .

مُعدِّلات ومُنشِّطات السيروتونين (SMSs)، والتي يُشار إليها أحيانًا ببساطة باسم " مُعدِّلات السيروتونين "، هي نوع من الأدوية ذات تأثير متعدد الأنماط خاص بنظام السيروتونين العصبي . وبشكل أدق، تُعدِّل هذه الأدوية في آنٍ واحد مستقبلًا واحدًا أو أكثر من مستقبلات السيروتونين ، وتُثبِّط إعادة امتصاص السيروتونين. وقد صِيغ هذا المصطلح في إشارة إلى آلية عمل مضاد الاكتئاب السيروتونيني فورتيوكسيتين ، الذي يعمل كمثبط لإعادة امتصاص السيروتونين (SRI)، ومُنشِّط جزئي لمستقبل 5 - _HT1A ، ومُضاد لمستقبلات 5 - _HT3 و5- HT7 _. ^{[ 242 ] [ 243 ] [ 244 ]} ومع ذلك، يمكن تطبيق ذلك تقنيًا على الفيلزودون أيضًا، وهو مضاد للاكتئاب ويعمل كمثبط انتقائي لاسترداد السيروتونين (SRI) ومنبه جزئي لمستقبلات 5- _HT1A . ^{[ 245 ]}

مصطلح بديل هو ناهض جزئي للسيروتونين/مثبط إعادة امتصاصه (SPARI)، والذي لا يمكن تطبيقه إلا على فيلازودون. ^{[ 246 ]}

تُستخدم مضادات مستقبلات السيروتونين ومثبطات إعادة امتصاصه (SARIs) بشكل أساسي كمضادات للاكتئاب، ولكنها تُستخدم أيضًا كمضادات للقلق ومنومات . تعمل هذه الأدوية عن طريق تثبيط مستقبلات السيروتونين، مثل 5 -HT2A _، ومنع إعادة امتصاص السيروتونين والنورأدرينالين و/أو الدوبامين . بالإضافة إلى ذلك، يعمل معظمها أيضًا كمضادات لمستقبلات ألفا _-1 الأدرينالية . تنتمي غالبية مضادات مستقبلات السيروتونين ومثبطات إعادة امتصاصه المتوفرة حاليًا في الأسواق إلى فئة فينيل بيبيرازين من المركبات، وتشمل الترازودون والنيفازودون .

تعمل غالبية مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات (TCAs) بشكل أساسي كمثبطات لإعادة امتصاص السيروتونين والنورأدرينالين (SNRIs) عن طريق حجب ناقل السيروتونين (SERT) وناقل النورأدرينالين (NET) على التوالي، مما يؤدي إلى زيادة تركيز هذه النواقل العصبية في المشابك العصبية ، وبالتالي تعزيز النقل العصبي . ^{[ 247 ] [ 248 ]} ومن الجدير بالذكر، باستثناء الأمينيبتين ، أن مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات لها ألفة ضعيفة لناقل الدوبامين (DAT)، وبالتالي فهي ذات فعالية منخفضة كمثبطات لإعادة امتصاص الدوبامين (DRIs). ^{[ 247 ]}

على الرغم من أن مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات تُوصف أحيانًا لعلاج اضطرابات الاكتئاب، إلا أنها استُبدلت إلى حد كبير في الاستخدام السريري في معظم أنحاء العالم بمضادات اكتئاب أحدث، مثل مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs)، ومثبطات استرداد السيروتونين والنورأدرينالين (SNRIs)، ومثبطات استرداد النورأدرينالين (NRIs). وقد وُجد أن الآثار الجانبية متقاربة بين مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات ومثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية. ^{[ 249 ]}

مضادات الاكتئاب رباعية الحلقات (TeCAs) هي فئة من مضادات الاكتئاب التي تم طرحها لأول مرة في السبعينيات. وقد سميت بهذا الاسم نسبة إلى تركيبها الكيميائي ، الذي يحتوي على أربع حلقات من الذرات ، وهي مرتبطة ارتباطًا وثيقًا بمضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات (TCAs)، التي تحتوي على ثلاث حلقات من الذرات.

مثبطات أكسيداز أحادي الأمين (MAOIs) هي مواد كيميائية تثبط نشاط عائلة إنزيمات أكسيداز أحادي الأمين . ولها تاريخ طويل من الاستخدام كأدوية تُوصف لعلاج الاكتئاب ، وهي فعالة بشكل خاص في علاج الاكتئاب غير النمطي . ^{[ 250 ]} كما تُستخدم أيضًا في علاج مرض باركنسون والعديد من الاضطرابات الأخرى.

بسبب التفاعلات الغذائية والدوائية التي قد تكون قاتلة، فقد تم الاحتفاظ بمثبطات أكسيداز أحادي الأمين (MAOIs) تاريخياً كخط علاج أخير، ولا يتم استخدامها إلا عندما تفشل فئات أخرى من مضادات الاكتئاب (على سبيل المثال مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية ومضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات ). ^{[ 251 ]}

ثبتت فعالية مثبطات أكسيداز أحادي الأمين (MAOIs) في علاج اضطراب الهلع المصحوب برهاب الأماكن المفتوحة ، ^{[ 252 ]} والرهاب الاجتماعي ، ^{[ 253 ] [ 254 ] [ 255 ]} والاكتئاب غير النمطي ^{، [ 256 ] [ 257 ]} أو القلق والاكتئاب المختلطين، والشره المرضي ، ^{[ 258 ] [ 259 ] [ 260 ] [ 261 ]} واضطراب ما بعد الصدمة ، ^{[ 262 ]} بالإضافة إلى اضطراب الشخصية الحدية . ^{[ 263 ]} ويبدو أن مثبطات أكسيداز أحادي الأمين فعالة بشكل خاص في علاج الاكتئاب ثنائي القطب وفقًا لتحليل استرجاعي. ^{[ 264 ]} وهناك تقارير عن فعالية مثبطات أكسيداز أحادي الأمين في علاج الوسواس القهري ، وهوس نتف الشعر ، ورهاب تشوه الجسم ، واضطراب الشخصية التجنبية ، ولكن هذه التقارير مستقاة من دراسات حالات فردية غير مضبوطة. ^{[ 265 ]}

يمكن استخدام مثبطات أكسيداز أحادي الأمين (MAOIs) في علاج مرض باركنسون عن طريق استهداف MAO-B تحديدًا (وبالتالي التأثير على الخلايا العصبية الدوبامينية )، كما أنها تُعدّ بديلًا للوقاية من الصداع النصفي . ويُستخدم تثبيط كل من MAO-A وMAO-B في علاج الاكتئاب السريري واضطرابات القلق .

مضادات مستقبلات NMDA ، مثل الكيتامين والإسكيتامين ، هي مضادات اكتئاب سريعة المفعول ، ويبدو أنها تعمل عن طريق حجب مستقبلات الغلوتامات الأيونية NMDA . ^{[ 266 ]} قد تلعب مضادات NMDA الأخرى دورًا في علاج الاكتئاب. تمت الموافقة على دواء ديكستروميثورفان/بوبروبيون المركب (أوفيليتي)، الذي يحتوي على مضاد مستقبلات NMDA ديكستروميثورفان ، في الولايات المتحدة عام 2022 لعلاج اضطراب الاكتئاب الشديد. ^{[ 267 ] [ 268 ]}

راجع قائمة مضادات الاكتئاب وإدارة الاكتئاب للاطلاع على الأدوية الأخرى التي لم يتم تحديد خصائصها بشكل محدد.

استُخدم الليثيوم لتعزيز العلاج بمضادات الاكتئاب لدى المرضى الذين لم يستجيبوا لها وحدها. ^{[ 272 ]} علاوة على ذلك، يُقلل الليثيوم بشكلٍ كبير من خطر الانتحار في حالات الاكتئاب المتكرر. ^{[ 273 ]} إضافةً إلى تقليل خطر الانتحار، يُقلل الليثيوم أيضًا من خطر الوفاة لأي سبب لدى الأشخاص الذين يعانون من اضطرابات المزاج. ^{[ 274 ]} توجد بعض الأدلة على فائدة إضافة هرمون الغدة الدرقية، ثلاثي يودوثيرونين ، للمرضى ذوي وظائف الغدة الدرقية الطبيعية. ^{[ 275 ]}

حاول علماء الأدوية النفسية أيضًا إضافة منبه ، ولا سيما د-أمفيتامين . ^{[ 276 ]} ومع ذلك، فإن استخدام المنبهات في حالات الاكتئاب المقاوم للعلاج أمر مثير للجدل نسبيًا. ^{[ 277 ] [ 278 ]} وجدت مقالة مراجعة نُشرت عام 2007 أن المنبهات النفسية قد تكون فعالة في علاج الاكتئاب المقاوم للعلاج مع العلاج المصاحب بمضادات الاكتئاب، ولكن لم يكن من الممكن التوصل إلى استنتاج أكثر يقينًا بسبب أوجه القصور الكبيرة في الدراسات المتاحة للنظر فيها، والطبيعة المتناقضة إلى حد ما لنتائجها. ^{[ 278 ]}

في عام ١٩٥١، بدأ إيرفينغ سيليكوف وإدوارد هـ. روبيتزيك، العاملان في مستشفى سي فيو في جزيرة ستاتن ، تجارب سريرية على دواءين جديدين مضادين للسل طورتهما شركة هوفمان-لاروش، وهما إيزونيازيد وإيبرونيازيد . في البداية ، اقتصر العلاج على المرضى ذوي التشخيص السيئ . ومع ذلك، تحسنت حالتهم بشكل ملحوظ. لاحظ سيليكوف وروبيتزيك "تحفيزًا عامًا طفيفًا... أظهر المرضى حيوية متجددة، وقد تسبب هذا أحيانًا في بعض المشاكل التأديبية". ^{[ ٢٨٦ ]} وقد نوقشت فكرة التوصل إلى علاج للسل في تجارب مستشفى سي فيو بحماس في وسائل الإعلام الرئيسية.

في عام ١٩٥٢، وبعد أن علم الطبيب النفسي ماكس لوري من سينسيناتي بالآثار الجانبية المنشطة للإيزونيازيد، جرّبه على مرضاه. وفي العام التالي، أفاد هو وهاري سالزر بأن الإيزونيازيد حسّن الاكتئاب لدى ثلثي مرضاهم، فصاغوا مصطلح " مضاد للاكتئاب" للإشارة إلى آلية عمله. ^{[ ٢٨٧ ]} وحدثت واقعة مماثلة في باريس، حيث سمع جان ديلاي ، رئيس قسم الطب النفسي في مستشفى سانت آن، عن هذا التأثير من زملائه في قسم أمراض الرئة في مستشفى كوشين. وفي عام ١٩٥٢ (قبل لوري وسالزر)، أبلغ ديلاي، مع الطبيب المقيم جان فرانسوا بويسون، عن التأثير الإيجابي للإيزونيازيد على مرضى الاكتئاب. ^{[ ٢٨٨ ]} ولا تزال آلية عمل الإيزونيازيد كمضاد للاكتئاب غير واضحة. ويُعتقد أن تأثيره يعود إلى تثبيط إنزيم ديامين أوكسيداز ، بالإضافة إلى تثبيط ضعيف لإنزيم مونوأمين أوكسيداز A. ^{[ 289 ]}

أجرى سيليكوف وروبيتزيك تجارب على دواء آخر مضاد للسل، وهو إيبرونيازيد ؛ وقد أظهر تأثيرًا منشطًا نفسيًا أكبر، ولكنه كان أكثر سمية. ^{[ 290 ]} لاحقًا، وصف جاكسون سميث، وغوردون كامان، وجورج إي. كرين، وفرانك أيد ، التطبيقات النفسية للإيبرونيازيد. ووجد إرنست زيلر أن الإيبرونيازيد مثبط قوي لأكسيداز أحادي الأمين . ^{[ 291 ]} ومع ذلك، ظل الإيبرونيازيد غير معروف نسبيًا حتى بدأ ناثان إس. كلاين ، رئيس قسم الأبحاث المؤثر في مستشفى روكلاند الحكومي ، في الترويج له في الصحافة الطبية والشعبية باعتباره "منشطًا نفسيًا". ^{[ 291 ] [ 292 ]} بذلت شركة روش جهدًا تسويقيًا كبيرًا للإيبرونيازيد. ^{[ 291 ]} نمت مبيعاته حتى تم سحبه من الأسواق في عام 1961، بسبب تقارير عن سمية كبدية قاتلة . ^{[ 291 ]}

اكتُشف التأثير المضاد للاكتئاب لمضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات ، وهي مركبات ثلاثية الحلقات، لأول مرة عام 1957 على يد رولاند كون في مستشفى للأمراض النفسية في سويسرا . استُخدمت مشتقات مضادات الهيستامين لعلاج الصدمة الجراحية، ولاحقًا كأدوية مضادة للذهان . على الرغم من أنه في عام 1955، ثبت أن الريزيربين أكثر فعالية من الدواء الوهمي في تخفيف الاكتئاب المصحوب بالقلق، إلا أن تطوير الأدوية المضادة للذهان كان جاريًا كمهدئات ومضادات للذهان .

في محاولة لتحسين فعالية الكلوربرومازين ، اكتشف كون - بالتعاون مع شركة جيجي للأدوية - المركب "G 22355"، الذي سُمي لاحقًا إيميبرامين . كان للإيميبرامين تأثير إيجابي على مرضى الاكتئاب الذين يعانون من تخلف عقلي وحركي . وصف كون مركبه الجديد بأنه "مُهدئ للمزاج" أي "يُسيطر على المشاعر"، على عكس مضادات الذهان التي "تسيطر على الأعصاب"، وذلك في الفترة ما بين عامي 1955 و1956. وقد ترسخ هذا الدواء تدريجيًا، مما أدى إلى حصول هافليجر وشيندر على براءة اختراعه وبدء تصنيعه في الولايات المتحدة عام 1951. ^{[ 293 ]}

أصبحت مضادات الاكتئاب أدويةً تُصرف بوصفة طبية في خمسينيات القرن العشرين. وقُدِّر أن ما بين خمسين إلى مئة شخص فقط من كل مليون نسمة يعانون من نوع الاكتئاب الذي تُعالجه هذه الأدوية الجديدة، ولم تُبدِ شركات الأدوية حماسًا لتسويقها لهذه السوق الصغيرة. وظلت المبيعات ضعيفةً خلال ستينيات القرن العشرين مقارنةً بمبيعات المهدئات، ^{[ 294 ]} التي كانت تُسوَّق لاستخدامات مختلفة. ^{[ 295 ]} وظل الإيميبرامين شائع الاستخدام، وطُرحت بدائل عديدة له. وازداد استخدام مثبطات أكسيداز أحادي الأمين (MAOI) بعد تطوير وطرح أشكال "عكسية" منها، والتي تؤثر فقط على النوع الفرعي MAO-A من المثبطات، مما جعل هذا الدواء أكثر أمانًا للاستخدام. ^{[ 295 ] [ 296 ]}

بحلول ستينيات القرن العشرين، كان يُعتقد أن آلية عمل مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات تتمثل في تثبيط إعادة امتصاص النورأدرينالين. إلا أن إعادة امتصاص النورأدرينالين ارتبطت بتأثيرات منشطة. وفي وقت لاحق، اعتُقد أن مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات تؤثر على السيروتونين ، كما اقترح كارلسون وليندكفيست، وكذلك لابين وأوكسنكروج ، في عام 1969 .

بدأ الباحثون عملية تصميم دوائي عقلاني لعزل مركبات مشتقة من مضادات الهيستامين تستهدف هذه الأنظمة بشكل انتقائي. كان أول مركب من هذا النوع يحصل على براءة اختراع هو زيميليدين في عام 1971، بينما كان إندالبين أول دواء يُطرح سريريًا . تمت الموافقة على استخدام فلوكستين تجاريًا من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في عام 1988، ليصبح أول دواء من مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRI) يحقق مبيعات ضخمة. طُوّر فلوكستين في شركة إيلي ليلي في أوائل سبعينيات القرن الماضي على يد برايان مولوي ، وكلاوس شميجيل ، وديفيد تي. وونغ ، وآخرين. ^{[ 297 ] [ 298 ]} عُرفت مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRI) باسم "مضادات الاكتئاب الحديثة" إلى جانب أدوية أحدث أخرى مثل مثبطات استرداد السيروتونين والنورأدرينالين (SNRI) ومثبطات استرداد النورأدرينالين (NRI) ذات التأثيرات الانتقائية المختلفة. ^{[ 299 ]}

تم طرح دواء إسكيتامين (الاسم التجاري سبرافاتو)، وهو أول مضاد اكتئاب سريع المفعول تمت الموافقة عليه للعلاج السريري للاكتئاب، لهذا الغرض في مارس 2019 في الولايات المتحدة. ^{[ 266 ]}

أظهرت مراجعة منهجية نُشرت عام ٢٠١٨ في مجلة "ذا لانسيت" قارنت فعالية ٢١ نوعًا مختلفًا من مضادات الاكتئاب من الجيلين الأول والثاني، أن مضادات الاكتئاب تميل إلى أن تكون أكثر فعالية وأقل تسببًا في آثار جانبية عندما تكون علاجات جديدة أو تجريبية، مقارنةً بتقييمها بعد سنوات. ^{[ ٣٦ ]} كما ارتبطت البيانات غير المنشورة بانخفاض حجم التأثير الإيجابي. مع ذلك، لم تجد المراجعة أي دليل على وجود تحيز مرتبط بالبحوث الممولة من قِبل شركات الأدوية.

اعتبارًا من عام 2003على مستوى العالم، لم يلتزم ما بين 30% إلى 60% من الأشخاص بتعليمات الطبيب المعالج بشأن تناول مضادات الاكتئاب، ^{[ 315 ]} واعتبارًا من عام 2013في الولايات المتحدة، تبين أن حوالي 50% من الأشخاص لم يتناولوا مضادات الاكتئاب وفقًا لتوجيهات الطبيب المعالج. ^{[ 316 ]}

عندما يمتنع الأشخاص عن تناول مضادات الاكتئاب، يزداد خطر عدم جدوى الدواء، وتفاقم الأعراض، وتغيبهم عن العمل أو انخفاض إنتاجيتهم فيه، واحتمالية دخولهم المستشفى. ^{[ 317 ]}

أكد بعض الأكاديميين على ضرورة دراسة استخدام مضادات الاكتئاب وغيرها من العلاجات الطبية من منظور ثقافي مقارن، نظرًا لاختلاف الثقافات في وصفها وملاحظتها لمظاهر وأعراض ومعاني وارتباطات الاكتئاب وغيره من الحالات الطبية بين أفرادها. ^{[ 318 ] [ 319 ]} وقد طُرحت فكرة أن هذه الاختلافات الثقافية تؤثر على فعالية مضادات الاكتئاب وغيرها من الاستراتيجيات في علاج الاكتئاب واستخدامها في هذه الثقافات المختلفة. ^{[ 318 ] [ 319 ]} ففي الهند، يُنظر إلى مضادات الاكتئاب على نطاق واسع كأدوات لمكافحة التهميش، إذ تُتيح للفرد إمكانية إعادة الاندماج في المجتمع من خلال استخدامها، وهو منظور وارتباط غير موجود في الغرب. ^{[ 318 ]}

نظرًا لأن معظم مضادات الاكتئاب تعمل عن طريق تثبيط إعادة امتصاص النواقل العصبية السيروتونين والدوبامين والنورأدرينالين ^{[ 320 ]،} فقد تتداخل هذه الأدوية مع مستويات النواقل العصبية الطبيعية في الكائنات الحية الأخرى المتأثرة بالتعرض غير المباشر. ^{[ 321 ]} وقد تم الكشف عن مضادات الاكتئاب فلوكستين وسيرترالين في الكائنات المائية التي تعيش في الجداول المائية التي تهيمن عليها مياه الصرف الصحي. ^{[ 322 ]} وقد أثار وجود مضادات الاكتئاب في المياه السطحية والكائنات المائية قلقًا بالغًا، نظرًا لثبوت الآثار السمية البيئية على الكائنات المائية نتيجة التعرض للفلوكستين. ^{[ 323 ]}

ثبت أن أسماك الشعاب المرجانية قادرة على تعديل سلوكها العدواني عبر السيروتونين. ^{[ 324 ]} ويمكن لزيادة مستويات السيروتونين بشكل مصطنع في القشريات أن تعكس مؤقتًا الوضع الاجتماعي وتحول الأفراد الخاضعين إلى ذكور عدوانية ومهيمنة على مناطق نفوذها. ^{[ 325 ]}

ثبت أن التعرض للفلوكستين يزيد من نشاط السيروتونين لدى الأسماك، مما يقلل لاحقًا من السلوك العدواني. ^{[ 326 ]} كما تبين أن التعرض للفلوكستين خلال فترة ما حول الولادة بتركيزات بيئية مماثلة يؤدي إلى تغييرات ملحوظة في معالجة الذاكرة لدى صغار الحبار بعمر شهر واحد. ^{[ 327 ]} قد يُضعف هذا الخلل قدرة الحبار على البقاء ويقلل من فرص بقائه. يُطرح أقل من 10% من الفلوكستين المُتناول عن طريق الفم من جسم الإنسان دون تغيير أو على شكل غلوكورونيد . ^{[ 328 ] [ 329 ]}