Desmoplakin

ديسموبلاكين هو بروتين بشري يُشفّر بواسطة جين DSP . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} يُعدّ ديسموبلاكين مكونًا أساسيًا في بنية الديزموسومات في عضلة القلب وخلايا البشرة ، والتي تعمل على الحفاظ على السلامة البنيوية عند نقاط اتصال الخلايا المتجاورة. في عضلة القلب ، يتمركز ديسموبلاكين في الأقراص البينية التي تربط خلايا القلب ميكانيكيًا لتؤدي وظيفتها ضمن بنية متناسقة. وقد ثبت أن الطفرات في ديسموبلاكين تلعب دورًا في اعتلال عضلة القلب التوسعي واعتلال عضلة البطين الأيمن المُسبّب لاضطراب النظم ، حيث قد يتجلى بإصابة حادة في عضلة القلب؛ ^{[ 8 ] [ 9 ]} بالإضافة إلى التقرن الراحي الأخمصي المخطط ، ومتلازمة كارفاخال ، والفقاع المصاحب للأورام .

يوجد بروتين ديسموبلاكين في شكلين متماثلين رئيسيين؛ الأول، المعروف باسم "DPII"، يبلغ وزنه الجزيئي 260.0 كيلو دالتون (2272 حمضًا أمينيًا)، والثاني، المعروف باسم "DPI"، يبلغ وزنه الجزيئي 332.0 كيلو دالتون (2871 حمضًا أمينيًا). ^{[ 10 ] [ 11 ]} يتطابق هذان الشكلان المتماثلان باستثناء نطاق القضيب الأقصر في DPII. يُعد DPI الشكل المتماثل الرئيسي المُعبر عنه في عضلة القلب . ^{[ 12 ]} يقع جين DSP على الكروموسوم 6p 24.3 ، ويحتوي على 24 إكسونًا ويمتد على ما يقرب من 45 كيلو دالتون من الحمض النووي الجينومي . ^{[ 13 ]} ديسموبلاكين هو بروتين كبير في لويحة الديزموسوم، يتحد مع وحدتين متماثلتين ويتخذ شكلًا يشبه الدمبل. ^{[ 13 ]} يتكون نطاق الرأس الكروي الطرفي N لبروتين ديزموبلاكين من سلسلة من الحزم الحلزونية ألفا ، وهو ضروري لتمركزه في الديزموسوم وتفاعله مع المنطقة الطرفية N لبروتين بلاكوفيلين 1 وبلاكوغلوبين ، بالإضافة إلى ديزموكولين وديسموجلين. ^{[ 14 ]} وينقسم هذا النطاق إلى منطقة تُسمى "نطاق بلاكين"، تتكون من ستة نطاقات تكرارية من السبيكترين تفصل بينها نطاقات SH3 . ^{[ 15 ]} تم تحديد البنية البلورية لجزء من نطاق بلاكين، ^{[ 16 ]} بينما تم توضيح نطاق بلاكين بالكامل باستخدام تقنية تشتت الأشعة السينية بزاوية صغيرة، والتي كشفت عن بنية غير خطية، وهي نتيجة غير متوقعة بالنظر إلى أن تكرارات السبيكترين تُلاحظ عادةً في اتجاهات خطية. ^{[ 17 ]} تتكون المنطقة الطرفية C لبروتين ديزموبلاكين من ثلاثة نطاقات تكرارية من بلاكين، تُسمى A وB وC، وهي ضرورية للمحاذاة المشتركة وربط الخيوط المتوسطة . ^{[ 14 ] [ 18 ] [ 19 ]} تقع في الطرف الكربوكسيلي البعيد للديسموبلاكين منطقة غنية بالجليسين - السيرين - الأرجينين ؛ وقد ثبت أن فسفرة السيرين لهذا النطاق قد تعدل تفاعلات الديسموبلاكين مع الخيوط المتوسطة . ^{[ 20 ]}في المنطقة الوسطى من ديسموبلاكين، يكون نطاق قضيب حلزوني ملتف مسؤولاً عن التماثل الثنائي . ^{[ 21 ]}

الديزموسومات هي وصلات بين الخلايا تربط الخلايا المتجاورة بإحكام. يُعدّ الديزموبلاكين مكونًا أساسيًا للديزموسومات الوظيفية، حيث يُثبّت الخيوط المتوسطة على الصفائح الديزموسومية. في خلايا عضلة القلب ، يُشكّل الديزموبلاكين صفائح ديزموسومية مع الخيط المتوسط ​​ديسمين ، بينما في الخلايا البطانية، يتم استقطاب الخيوط المتوسطة من نوع السيتوكيراتين ، والفيمينتين في الخلايا العنكبوتية والخلايا التغصنية الجريبية. ^{[ 21 ] [ 22 ]} يرتبط كلا النوعين من الخيوط المتوسطة بالديزوموبلاكين بشكل جانبي لتشكيل الصفيحة. ^{[ 23 ]} في عضلة القلب ، يتمركز الديزموبلاكين في الديزموسومات الموجودة في الأقراص البينية . يُعبّر عن نظير الديزموبلاكين DPI بكثرة، ويُعتقد أنه يلعب دورًا في كلٍ من تجميع الديزموسومات واستقرارها ؛ ودوره حاسم، إذ تُظهر الفئران المُعدّلة وراثيًا التي تفتقر إلى الديزموبلاكين موتًا جنينيًا. ^{[ 24 ]} في الفئران التي تُفرط في التعبير عن بروتين ديسموبلاكين متحور في الطرف الكربوكسيلي ، يتعطل ارتباط ديسموبلاكين بالديسمين في عضلة القلب ، وتُظهر القلوب تكوينًا وبنيةً غير طبيعية للأقراص البينية . ^{[ 25 ]} وقد تم التوصل إلى الكثير من المعلومات حول وظيفة ديسموبلاكين من خلال الطفرات التي لوحظت لدى مرضى اعتلال عضلة البطين الأيمن المُسبب لاضطراب النظم ، حيث تُغير الطفرات في نطاقات ارتباط محددة ارتباط ديسموبلاكين بالبلاكوغلوبين أو الديسمين ، مما يؤدي إلى موت الخلايا واختلال وظيفتها. ^{[ 26 ]}

تُعدّ الطفرات في هذا الجين سببًا للعديد من اعتلالات عضلة القلب ، بما في ذلك اعتلال عضلة القلب التوسعي ^{[ 27 ] [ 28 ]} واعتلال عضلة البطين الأيمن المُسبّب لاضطراب النظم ^{[ 25 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 17 ].} وقد ارتبط وجود طفرات مُمرضة في هذا الجين بنوبات من إصابة عضلة القلب الحادة، والتي قد تُشابه نوبات التهاب عضلة القلب ^{[ 33 ] [ 34 ]} . كما ارتبطت الطفرات في جين DSP أيضًا بتَقَرُّنُ الراحتين والأخمصين المُخطّط . ^{[ 27 ] [ 31 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]} متلازمة كارفاخال ناتجة عن طفرة متنحية جسدية في جين DSP ، وهي طفرة إزاحة إطار القراءة (7901delG) ، مما يؤدي إلى مجموعة من الحالات المذكورة أعلاه، بما في ذلك اعتلال عضلة القلب التوسعي ، وتقرن الجلد ، والشعر الصوفي . ^{[ 38 ]} غالبًا ما يعاني مرضى متلازمة كارفاخال من قصور القلب في سن المراهقة. وقد تم الإبلاغ عن حالة تغاير مركب لطفرتين غير منطقيتين في جين DSP، مما أدى إلى انحلال البشرة الفقاعي الشائك المميت . ^{[ 39 ] [ 40 ]} تُعد الأجسام المضادة الذاتية لبروتين DSP سمة مميزة لمرض الفقاع المصاحب للأورام المناعي الذاتي . ^{[ 41 ] [ 42 ]} لوحظ انخفاض في مستوى بروتين ديسموبلاكين لدى مرضى سرطان البلعوم الفموي وسرطان الثدي ، مما قد يؤدي إلى تغيير خصائص الالتصاق بين الخلايا وانتشار النقائل . ^{[ 43 ] [ 44 ]}

وقد ثبت أن مادة ديسموبلاكين تتفاعل مع:

• قائمة المستضدات المستهدفة في مرض الفقاع
• قائمة الحالات المرضية الناتجة عن مشاكل في البروتينات الرابطة

• مدخل GeneReviews/NCBI/NIH/UW حول خلل التنسج البطيني الأيمن المسبب لاضطراب النظم/اعتلال عضلة القلب، وراثي سائد
• مدخلات OMIM حول خلل التنسج البطيني الأيمن المسبب لاضطراب النظم/اعتلال عضلة القلب، وراثي سائد
• ديسموبلاكينز في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
• نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في قاعدة بيانات البروتينات (PDB) لـ UniProt : P15924 (Desmoplakin) في PDBe-KB .