الكيراتين 1

الكيراتين 1 (K1) هو أحد الخيوط المتوسطة من النوع الثاني (IFs) للهيكل الخلوي داخل السيتوبلازم. يُعبر عنه بالتزامن مع الكيراتين 10 ، وهو كيراتين من النوع الأول، ويرتبط به لتكوين سلسلة كيراتينية غير متجانسة حلزونية الشكل، والتي تتحد بدورها لتكوين الخيوط المتوسطة. يُعبر عن الكيراتين 1 والكيراتين 10 بشكل خاص في الطبقتين الشوكية والحبيبية من البشرة . ^{[ 5 ]} حيث يشاركان في كل من تكوين حاجز فيزيائي ووظائف مناعية متنوعة. تسبب طفرة هذا البروتين أشكالًا من حُمامى الجلد الفقاعية الخلقية الشبيهة بسمك الجلد ، ويرتبط فرط التعبير عنه بأنواع مختلفة من السرطانات لأنه يعمل كعلامة مرتبطة بالورم. ^{[ 6 ] [ 7 ]}

الكيراتين 1 هو نوع من البروتينات الليفية التابعة لعائلة الكيراتين ، ويشارك بشكل أساسي في تكوين الخيوط المتوسطة الشبيهة بالحبال. وبشكل أكثر تحديدًا، فهو خيط متوسط ​​من النوع الثاني، أي أنه يتميز ببنية أكبر حجمًا وقاعدية متعادلة مقارنةً بنظائره من النوع الأول الصغيرة والحمضية. ^{[ 8 ]} تتكون البنية العصوية للكيراتين 1 من نطاق مركزي ملتف، محاط بحلقات مرنة غنية بالجليسين عند الأطراف. يتكون الكيراتين 1 من 644 حمضًا أمينيًا، ويتألف نطاقه المركزي الداخلي من أربعة أجزاء ملتفة تتكون من 313 حمضًا أمينيًا، ورأس طرفي N مكون من 180 حمضًا أمينيًا، وذيل طرفي C مكون من 151 حمضًا أمينيًا. من المعروف أن هذه المناطق الذيلية، الغنية بحلقات الجليسين، تساعد في تجميع الخيوط المتوسطة الناضجة عبر ارتباط وحدات الكيراتين 1 من الرأس إلى الذيل. بالإضافة إلى ذلك، تتخذ القطع العطرية الغنية ذات التعقيد المنخفض (LARKS)، الموجودة في نهايات الذيل، بنية صفائح بيتا ، مما يساعد بشكل أكبر في هذا الارتباط من الرأس إلى الذيل. ^{[ 9 ]}

تتجمع الكيراتينات الخلوية من النوع الثاني ، مثل الكيراتين 1، في منطقة من الكروموسوم 12q 13.13. وبالتحديد، يُنتَج الكيراتين 1 من جين KRT1 . يبلغ الوزن الجزيئي لهذا البروتين حوالي 66 كيلو دالتون، ونقطة التعادل الكهربائي له حوالي 8.3، مما يؤكد أنه بروتين قاعدي. ^{[ 6 ]}

غالبًا ما يتحد الكيراتين 1 مع الكيراتين 10 لتكوين ثنائي متغاير متوازٍ ، وذلك بفعل التفاعلات الكارهة للماء . ومع ذلك، يلعب استقطاب الشحنات بين اللفائف والتفاعلات الحمضية القاعدية دورًا أيضًا. تتكون الثنائيات من ثلاثة مكونات هيكلية عامة: طرف أميني قاعدي، وجذع حمضي، وطرف كربوكسيلي حمضي. وبسبب التفاعلات الكارهة للماء بشكل أساسي، تتحد هذه الثنائيات لتكوين رباعيات متضادة التوازي، ومنها يمكن أن تتشكل هياكل خيطية وسيطة. ونظرًا لبنية الرباعيات المتضادة التوازي ، تتلاشى الطبيعة القاعدية للطرف الأميني. لذلك، عند مراعاة عدم التوازن الكهروستاتيكي للثنائيات، يكتسب الرباعي طبيعة حمضية بشكل عام. تتمثل البنى الأربع الرئيسية في عملية تكوين الرباعي من ثنائي الوحدات غير المتجانس K1/K10 إلى رباعي الوحدات K1/K10 في الجيب الكاره للماء K1، والشريط الكاره للماء K10، وبقايا التفاعل K1، وعقدة التثبيت K1. ومن بين هذه البنى، تُعد آلية احتواء الجيب الكاره للماء K1 لعقدة التثبيت K1 وارتباطه بها أهم آلية في عملية تكوين الرباعي. وبشكل عام، فإن تجميع الخيوط المتوسطة من K1 وK10 مدفوع بشكل أساسي بالتفاعلات الكارهة للماء في آلية الجيب-العقدة. ^{[ 10 ]}

تتكون خيوط الكيراتين المتوسطة بشكل عام كما يلي: يرتبط كيراتين من النوع الأول وكيراتين من النوع الثاني لتكوين ثنائي متغاير متوازٍ، والذي يستخدم بدوره زوجًا متطابقًا لتكوين رباعي متضاد التوازي يحتوي على اثنين من كل نوع. تتحد هذه الرباعيات لتكوين ليف أولي، والذي بدوره يتحد مع ألياف أولية أخرى لتكوين خيوط الكيراتين المتوسطة النهائية. ^{[ 10 ]}

لذلك، يُعد الكيراتين K1، وهو بروتين كيراتين من النوع الثاني، مع الكيراتين K10 من النوع الأول ، بمثابة الوحدات الأساسية لخيوط وسيطة محددة. ويُشكل هذا الناتج النهائي للخيوط الوسيطة K1/K10 مكونًا بنيويًا لخلايا الطبقة فوق القاعدية ( الشوكية والحبيبية ) في البشرة . ^{[ 6 ]} في حين أن أكثر أزواج النوع الأول شيوعًا له في البشرة هو K10، فإنه في راحتي اليدين وباطن القدمين، يمكن أن يرتبط بالكيراتين 9 (K9). ^{[ 6 ] [ 11 ]} وتُعد البشرة عنصرًا أساسيًا في الجهاز الغطائي للجسم ، وتشارك في الحماية الميكانيكية، وتوازن الماء، واستتباب المناعة . ^{[ 12 ]}

فيما يتعلق بدورها في استقرار بنية البشرة، تُعدّ رباعيات الكيراتين K1 وK10 المكون الأساسي للهيكل الخلوي في الخلايا الكيراتينية فوق القاعدية . في المقابل، تُعبّر الخلايا الكيراتينية في الطبقة القاعدية عن كميات ضئيلة من الكيراتين 1، أو لا تُعبّر عنه إطلاقًا. وبشكل أكثر تحديدًا، يؤدي ارتفاع مستوى الكيراتين K1 وK10 في الخلايا الكيراتينية إلى تحفيز إنتاج الفيلاغرين وبروتينات الغلاف القرني. ثم يرتبط الكيراتين K1 بهذه البروتينات والدهون المعقدة لتكوين الغلاف القرني. ^{[ 12 ]} يُعدّ الغلاف القرني البنية الوقائية الرئيسية في البشرة، ويحل محل الأغشية البلازمية في الخلايا الكيراتينية. ^{[ 13 ]} وهو طبقة بروتينية تتكون من الكيراتينات مثل K1 وK10 والبروتينات المذكورة. ويكتمل الحاجز العام للبشرة بالوظيفة المناعية لخلايا لانغرهانس . وتتجلى أهمية حاجز الجلد في حالات خلل وظيفة الكيراتين K1، حيث يتآكل الجلد ويُصاب بالبثور. ^{[ 12 ]}

إلى جانب دوره في توفير المتانة الهيكلية للبشرة، يشارك الكيراتين 1 (K1) أيضًا في جهاز المناعة الفطرية للأنسجة الظهارية التي يوجد فيها. فهو يؤدي دورًا في مسارات الالتهاب الموضعية والجهازية ، بل ويمكنه تحفيز موت الخلايا المبرمج في العضلات الملساء للأوعية الدموية المتأثرة بتصلب الشرايين . ^{[ 14 ]} ويعمل كمثبط لتفعيل السيتوكين الالتهابي إنترلوكين-18 (IL-18) في حالة سلامة حاجز الجلد. ويعمل بالتزامن مع الكيراتين 17 (K17)، الذي يحفز مسارات الإشارات الالتهابية وتخليق البروتين في حالة تعرض حاجز الجلد للإجهاد نتيجة الإصابة أو السرطان أو المهيجات. لذلك، في حالة التعرض المزمن أو الحاد لإجهاد حاجز الجلد، ينخفض ​​مستوى K1 ويرتفع مستوى K17. ^{[ 15 ]}

أخيرًا، يوجد الكيراتين 1 (K1) وشريكه الثنائي، الكيراتين 10 (K10)، في قنوات الغدد العرقية في الجلد. ومع ذلك، فهما غير موجودين في أي جزء من وحدة الشعر، مثل الجريب أو الشعرة نفسها. ^{[ 6 ]}

بفضل خصائصه البنيوية، يُشارك الكيراتين 1 في نمو الخلايا وتكاثرها. لذا، يُمكن استخدام فرط التعبير عنه كعلامة للسرطان في عمليات مثل تكوّن الأورام وموت الخلايا المبرمج. وقد لوحظ فرط التعبير عن الكيراتين 1 في أنواع مختلفة من السرطان، مثل سرطان الثدي ثلاثي السلبية ، وسرطان البلعوم الأنفي ، والأورام الأرومية العصبية . ^{[ 7 ] [ 9 ]} تُظهر هذه الخلايا السرطانية كيراتينات مُعدّلة على سطحها، ويُحتمل أن تُشارك في عملية البلعمة الخلوية بوساطة المستقبلات والتهرب من الجهاز المناعي . لذلك، يهدف البحث الحالي إلى استخدام الكيراتين 1 المُفرط التعبير على سطح الخلية كمستقبل لتوصيل الأدوية المُستهدفة في علاج السرطان المُتطور. بالإضافة إلى ذلك، يُفرط التعبير عن الكيراتين 1 في الخلايا التي تُعاني من الإجهاد التأكسدي ، مما يعني أن فرط التعبير عنه قد يكون هدفًا علاجيًا محتملاً في أمراض أخرى أيضًا. ^{[ 9 ]}

ارتبطت الطفرات في جين KRT1 ، المسؤول عن ترميز الكيراتين 1، بأنواع مختلفة من مرض الحمامى الجلدية الفقاعية الخلقية الشبيهة بالسمك . غالبًا ما يظهر هذا المرض على شكل بثور جلدية منتشرة في جميع أنحاء الجسم، ثم يتطور إلى جلد سميك ومتقرن، نتيجة لتفتت الطبقة فوق القاعدية حيث يلعب الكيراتين 1 دورًا أساسيًا في بنيتها. بالإضافة إلى ذلك، يصبح الجلد مفرط التكاثر، سريع النمو، ومتقرنًا بشكل مفرط . ^{[ 6 ]} كما ارتبطت الطفرات في جين KRT10 أيضًا بالحمامى الجلدية الفقاعية الخلقية الشبيهة بالسمك؛ ومع ذلك، في المرضى الذين يعانون من طفرات في جين KRT10، تكون راحتا اليدين وباطن القدمين سليمتين. يُعزى هذا الاختلاف على الأرجح إلى أن الكيراتين 9، وليس الكيراتين 10، هو الشريك الرابط الرئيسي للكيراتين 1 في خلايا الكيراتين الطرفية (راحة اليدين وباطن القدمين) . ^{[ 11 ]}

لقد ثبت أن الكيراتين 1 يتفاعل مع ديسموبلاكين ^{[ 16 ]} و PRKCE . ^{[ 17 ]}

• 34βE12