تكوين الكريات الحمراء

إن عملية تكوين الكريات الحمراء (من اليونانية ἐρυθρός، erythros ، وتعني أحمر ، و ποίησις، poiēsis ، وتعني الخلق ، الإنتاج ، الصنع ) هي العملية التي تنتج خلايا الدم الحمراء (الكريات الحمراء)، وهي عملية تطور من الخلية الجذعية المكونة للكريات الحمراء إلى خلية دم حمراء ناضجة. ^{[ 1 ]}

يُحفز هذا الأمر بانخفاض مستوى الأكسجين _في الدورة الدموية، والذي تستشعره الكليتان ، فتُفرزان هرمون الإريثروبويتين . ^{[ 2 ]} يُحفز هذا الهرمون تكاثر وتمايز طلائع خلايا الدم الحمراء، مما يُنشط عملية تكوين خلايا الدم الحمراء في الأنسجة المكونة للدم ، لينتج في النهاية خلايا الدم الحمراء (الكريات الحمراء). ^{[ 2 ]} في الطيور والثدييات حديثة الولادة (بما في ذلك البشر )، يحدث هذا عادةً في نخاع العظم الأحمر . ^{[ 2 ]} في المراحل المبكرة من نمو الجنين ، يحدث تكوين خلايا الدم الحمراء في خلايا الأديم المتوسط ​​لكيس المح . وبحلول الشهر الثالث أو الرابع، ينتقل تكوين خلايا الدم الحمراء إلى الكبد. ^{[ 3 ]} بعد سبعة أشهر، يحدث تكوين خلايا الدم الحمراء في نخاع العظم. ويمكن أن تؤدي زيادة النشاط البدني إلى زيادة في تكوين خلايا الدم الحمراء. ^{[ 4 ]} مع ذلك، في البشر المصابين بأمراض معينة وفي بعض الحيوانات ، يحدث تكوين الكريات الحمراء خارج نخاع العظم ، داخل الطحال أو الكبد . ويُطلق على هذا اسم تكوين الكريات الحمراء خارج النخاع .

يُنتج نخاع عظام جميع العظام تقريبًا خلايا الدم الحمراء حتى يبلغ الإنسان حوالي خمس سنوات . ويتوقف عظم الساق وعظم الفخذ عن كونهما موقعين مهمين لتكوين الدم عند بلوغ سن الخامسة والعشرين تقريبًا؛ بينما تستمر الفقرات وعظم القص والحوض والأضلاع وعظام الجمجمة في إنتاج خلايا الدم الحمراء طوال الحياة. وحتى سن العشرين، تُنتج خلايا الدم الحمراء من نخاع العظام الأحمر في جميع العظام (العظام الطويلة وجميع العظام المسطحة). وبعد سن العشرين، تُنتج خلايا الدم الحمراء من العظام الغشائية مثل الفقرات وعظم القص والأضلاع وعظم الكتف وعظم الحرقفة. وبعد سن العشرين، يتحول نخاع عظام العظام الطويلة إلى نخاع أصفر بسبب تراكم الدهون، ويفقد وظيفته في إنتاج خلايا الدم الحمراء. ^{[ 5 ]}

أظهرت مقارنة إنتاج كريات الدم الحمراء بواسطة خطوط الخلايا الجذعية لنخاع العظم من متبرعين بالغين كبار السن وشباب عدم وجود فروق ذات دلالة إحصائية. ^{[ 6 ]} تشير هذه النتيجة إلى أن جزءًا ضئيلاً أو معدومًا من القدرة التكاثرية للخلايا الجذعية المكونة لكريات الدم الحمراء لا يُستنفد خلال حياة كاملة من الأداء الطبيعي. ^{[ 6 ]}

في عملية نضوج خلايا الدم الحمراء، تخضع الخلية لسلسلة من التمايزات . تحدث المراحل التالية من التطور داخل نخاع العظم :

1. تبدأ العملية بخلية دموية أولية ، تُعرف أيضًا بالخلية الجذعية المكونة للدم متعددة القدرات . تتجدد هذه الخلايا بشكل مستقل، ويُعتقد أن عملية اختيارها لتكوين خلية دم حمراء دون غيرها من أنواع خلايا الدم تُنظم بواسطة عوامل النسخ التي تُنشط الجينات اللازمة لتكوين خلية دم حمراء. ^{[ 7 ]}
2. ثم تصبح الخلية الجذعية المكونة للدم خلية سلفية متعددة القدرات. ^{[ 8 ]}
3. يمكن للخلايا السلفية متعددة القدرات أن تصبح إما خلايا سلفية نخاعية مشتركة (CMP) أو خلايا سلفية لمفاوية مشتركة (CLP). وتُعد الخلايا السلفية النخاعية المشتركة هي الخلايا التي تتطور لاحقًا إلى خلايا دم حمراء، بالإضافة إلى الصفائح الدموية، والبلعميات، والوحيدات، والحبيبات. ^{[ 8 ]}
4. يتحول السلف النخاعي المشترك إلى سلف للخلايا النخاعية العملاقة/الخلايا الحمراء (MEP)، وهو خط الخلايا الذي يصبح فيما بعد خلايا دم حمراء أو صفائح دموية. ^{[ 8 ]}
5. أول خلية طلائعية لخلايا الدم الحمراء في عملية تكوين الكريات الحمراء هي البرونورموبلاست (وتسمى أيضاً البروإريثروبلاست أو الروبريبلاست). وهي أكبر الخلايا الطلائعية لخلايا الدم الحمراء، حيث يقل حجم الخلايا اللاحقة نتيجة الانقسام المتساوي. ^{[ 7 ]}
6. تتحول الخلية الأولية الحمراء إلى خلية قاعدية أو خلية حمراء مبكرة (تسمى أيضاً عادةً خلية حمراء). ^{[ 8 ]}
7. تتحول الخلايا الطبيعية القاعدية المحبة للضوء إلى خلايا طبيعية متعددة الألوان أو خلايا طبيعية متوسطة. ^{[ 8 ]}
8. تمثل هذه الخطوة المرحلة الأخيرة من الانقسام، والتي تؤدي إلى تكوين الخلية الطبيعية اللون أو الخلية الطبيعية المتأخرة. ^{[ 8 ]}
9. في هذه المرحلة يتم طرد النواة لتشكيل الخلية الشبكية . ^{[ 8 ]} (لا تزال هذه الخلايا تحتوي على الحمض النووي الريبي وتسمى أيضًا "خلايا الدم الحمراء غير الناضجة").

تُطلق الخلية من نخاع العظم بعد المرحلة الثامنة، ولذلك تحتوي خلايا الدم الحمراء المتداولة حديثًا على حوالي 1% من الخلايا الشبكية. وبعد يوم أو يومين، تتحول هذه الخلايا في النهاية إلى "كريات حمراء" أو خلايا دم حمراء ناضجة.

تتوافق هذه المراحل مع مظاهر محددة للخلية عند تلوينها بصبغة رايت وفحصها بواسطة المجهر الضوئي، وتتوافق مع تغيرات كيميائية حيوية أخرى.

في عملية النضج، تتحول الخلية الأولية القاعدية من خلية ذات نواة كبيرة وحجم 900 فمتولتر إلى قرص منزوع النواة بحجم 95 فمتولتر. وبحلول مرحلة الخلية الشبكية، تكون الخلية قد طردت نواتها، لكنها لا تزال قادرة على إنتاج الهيموجلوبين.

يُعدّ فيتامين ب ₁₂ (كوبالامين) وفيتامين ب ₉ (حمض الفوليك) ضروريين لنضوج خلايا الدم الحمراء . الكوبالامين وحمض الفوليك ضروريان لتخليق الحمض النووي (DNA)، ونقص أي منهما قد يُعيق الانقسام الخلوي، مما يُسبب فشلًا في نضوج خلايا الدم الحمراء. ^{[ 9 ]} قد يؤدي ذلك إلى كبر حجم خلايا الدم الحمراء، حيث تكون أكبر من الحجم الطبيعي، أو يكون متوسط ​​حجم الكرية (MCV) أكبر من 100 فمتولتر. ^{[ 9 ]} كما يتجلى ذلك سريريًا في نقص الخلايا الشبكية ، وهو انخفاض غير طبيعي في عدد الخلايا الشبكية.

مع نضوجها، تتغير العديد من خصائص خلايا الدم الحمراء:

• يقل الحجم الإجمالي للخلية السلفية الحمراء، مما يزيد نسبة السيتوبلازم إلى النواة. ويقل قطر النواة ويتكثف الكروماتين، ويتطور تفاعل التلوين من الأحمر الأرجواني إلى الأزرق الداكن في المرحلة النووية النهائية للخلية الحمراء الأرثوكروماتية، قبل قذف النواة.
• يتغير لون السيتوبلازم من الأزرق في مراحل ما قبل الأرومة الحمراء والقاعدية إلى اللون الأحمر الوردي نتيجة لزيادة التعبير عن الهيموجلوبين مع تطور الخلية.
• تكون النواة كبيرة الحجم في البداية وتحتوي على كروماتين مفتوح . ومع نضوج خلايا الدم الحمراء، يقل حجم النواة حتى تختفي تمامًا مع تكثف مادة الكروماتين. ^{[ 10 ]}

تبدأ عملية إنتاج جميع خلايا الدم بالخلايا الجذعية المكونة للدم، وهي خلايا جذعية متعددة القدرات. تتميز هذه الخلايا بقدرتها الفائقة على التجدد الذاتي، وهي أعلى قدرة بين جميع خلايا البالغين. تتواجد في نخاع العظم، ويمكن نقلها إلى مجرى الدم عند الحاجة. تتخصص بعض الخلايا الجذعية المكونة للدم إلى خلايا سلفية نخاعية مشتركة، والتي بدورها تنتج كريات الدم الحمراء، بالإضافة إلى الخلايا البدينة، والخلايا العملاقة، والخلايا النخاعية الأولية. تتضمن عملية تحول الخلايا السلفية النخاعية المشتركة إلى كريات دم حمراء ناضجة عدة مراحل. أولًا، تتحول إلى خلايا أرومية حمراء (تُعرف أيضًا باسم الخلايا الأرومية الحمراء)، والتي تتواجد عادةً في نخاع العظم فقط. ثم تفقد نواتها أثناء نضجها لتصبح خلايا شبكية، والتي يمكن اعتبارها كريات دم حمراء غير ناضجة. يُطلق بعضها في الدورة الدموية الطرفية. أخيرًا، تفقد الخلايا الشبكية عضياتها المتبقية أثناء نضجها لتصبح كريات دم حمراء ناضجة تمامًا. يبلغ متوسط ​​عمر خلية الدم الحمراء حوالي 120 يومًا. خلال عملية النضج هذه، يحدث طرد للنواة، أي أن خلايا الدم الحمراء الناضجة لا تحتوي على نواة. وجود خلايا دم حمراء منوية في عينة من الدم المحيطي قد يشير إلى إطلاق خلايا غير مكتملة النمو. قد يحدث هذا في حالات مرضية مثل الثلاسيميا، وفقر الدم الحاد، أو الأورام الدموية الخبيثة.

تُساعد حلقة التغذية الراجعة التي تشمل الإريثروبويتين في تنظيم عملية تكوين خلايا الدم الحمراء، بحيث يكون إنتاج خلايا الدم الحمراء في الحالات الصحية السليمة مساويًا لتدميرها، ويكون عددها كافيًا للحفاظ على مستويات الأكسجين المناسبة في الأنسجة، دون أن يرتفع إلى درجة تُسبب ركود الدم أو تجلط الدم أو السكتة الدماغية . يُنتَج الإريثروبويتين في الكلى والكبد استجابةً لانخفاض مستويات الأكسجين. إضافةً إلى ذلك، يرتبط الإريثروبويتين بخلايا الدم الحمراء المتداولة؛ ويؤدي انخفاض عددها في الدورة الدموية إلى ارتفاع نسبي في مستوى الإريثروبويتين غير المرتبط، مما يُحفز إنتاجه في نخاع العظم.

أظهرت دراسات حديثة أن هرمون الهيبسيدين الببتيدي قد يلعب دورًا في تنظيم إنتاج الهيموجلوبين، وبالتالي يؤثر على تكوين خلايا الدم الحمراء. ينتج الكبد الهيبسيدين، الذي يتحكم في امتصاص الحديد في الجهاز الهضمي وإطلاقه من النسيج الشبكي البطاني. يجب إطلاق الحديد من البلاعم في نخاع العظم ليتم دمجه في مجموعة الهيم للهيموجلوبين في خلايا الدم الحمراء. تتبع الخلايا وحدات تكوين المستعمرات أثناء تكوينها، وتُعرف هذه الخلايا بالخلايا الملتزمة، بما في ذلك وحدات تكوين مستعمرات الخلايا المحببة والوحيدة.

يتم تثبيط إفراز الهيبسيدين بواسطة هرمون آخر، وهو الإريثروفيرون ، الذي تنتجه الخلايا الحمراء استجابةً للإريثروبويتين، والذي تم تحديده في عام 2014. ^{[ 11 ] [ 12 ]} يبدو أن هذا يربط بين تكوين الكريات الحمراء المدفوع بالإريثروبويتين وتعبئة الحديد اللازمة لتخليق الهيموجلوبين.

يؤدي فقدان وظيفة مستقبل الإريثروبويتين أو JAK2 في خلايا الفئران إلى فشل عملية تكوين خلايا الدم الحمراء، مما يُسبب اضطرابًا في إنتاج خلايا الدم الحمراء في الأجنة ونموها. وفي حال غياب التثبيط الارتجاعي الجهازي، كقصور أو غياب مثبطات بروتينات إشارات السيتوكينات، قد ينتج عن ذلك تضخمٌ كما هو موضح في نماذج الفئران . ^{[ 13 ] [ 14 ]}

إضافةً إلى عملية تكوين خلايا الدم الحمراء في الحالة الطبيعية، يُرجّح أن فقر الدم الحاد يُحفّز استجابةً أخرى تؤدي إلى نمو سريع لخلايا دم حمراء جديدة. وقد دُرست هذه الظاهرة في الفئران، وتحدث في الكبد من خلال تنشيط مسار تكوين خلايا الدم الحمراء المُعتمد على بروتين BMP4. ^{[ 15 ]}

• فقر الدم – حالة تتميز بانخفاض غير طبيعي في مستوى الهيموجلوبين الوظيفي
• كثرة الحمر – حالة تتميز بارتفاع غير طبيعي في مستوى خلايا الدم الحمراء
• خلل تكوين الكريات الحمراء – مشكلة في نمو خلايا الدم الحمراء

• علم الدم المجهري
• مزيد من المعلومات حول تكوين خلايا الدم الحمراء