البرينيليشن

توجد ثلاثة أنواع على الأقل من المواقع التي تتعرف عليها إنزيمات البرينيليشن. يوجد النمط CaaX في الطرف الكربوكسيلي للبروتينات، مثل اللامينات أو Ras. يتكون هذا النمط من السيستين (C)، وحمضين أمينيين أليفاتيين ("aa")، وحمض أميني طرفي آخر ("X"). إذا كان X هو السيرين أو الألانين أو الميثيونين ، فإن البروتين يخضع لعملية فرنسلة. على سبيل المثال، في كيناز الرودوبسين، يكون التسلسل CVLS. أما إذا كان X هو الليوسين ، فإن البروتين يخضع لعملية جيرانيل جيرانيليشن. ^{[ 4 ]} النمط الثاني للبرينيليشن هو CXC ، والذي يؤدي، في البروتين Rab3A المرتبط بـ Ras، إلى جيرانيل جيرانيليشن على كل من بقايا السيستين، بالإضافة إلى عملية أسترة الميثيل. ^{[ 4 ]} أما النمط الثالث، CC ، فيوجد أيضًا في بروتينات Rab، حيث يبدو أنه يوجه عملية جيرانيل جيرانيليشن فقط، وليس عملية مثيلة الكربوكسيل. ^{[ 4 ]} لا تحدث عملية مثيلة الكربوكسيل إلا على البروتينات المبرنلة. ^{[ 4 ]}

إنزيم فارنيسيل ترانسفيراز وإنزيم جيرانيل جيرانيل ترانسفيراز I بروتينان متشابهان للغاية. يتكون كل منهما من وحدتين فرعيتين: الوحدة الفرعية α، المشتركة بين الإنزيمين، والوحدة الفرعية β، التي لا تتجاوز نسبة تطابق تسلسلها 25%. يتعرف هذان الإنزيمان على صندوق CaaX في الطرف الكربوكسيلي للبروتين المستهدف. C هو السيستين المراد إضافة مجموعة البرينيل إليه، وa هو أي حمض أميني أليفاتي، وتحدد هوية X الإنزيم الذي سيعمل على البروتين. يتعرف إنزيم فارنيسيل ترانسفيراز على صناديق CaaX حيث X = M أو S أو Q أو A أو C، بينما يتعرف إنزيم جيرانيل جيرانيل ترانسفيراز I على صناديق CaaX حيث X = L أو E.

يقوم إنزيم راب جيرانيل جيرانيل ترانسفيراز، أو جيرانيل جيرانيل ترانسفيراز II، بنقل مجموعتين من جيرانيل جيرانيل (عادةً) إلى السيستين (أو السيستينات) في الطرف الكربوكسيلي لبروتينات راب . يختلف الطرف الكربوكسيلي لبروتينات راب في الطول والتسلسل، ويُعرف بأنه شديد التغير. لذا، لا تمتلك بروتينات راب تسلسلًا توافقيًا، مثل صندوق CAAX، الذي يستطيع إنزيم راب جيرانيل جيرانيل ترانسفيراز التعرف عليه. تنتهي بروتينات راب عادةً بنمط CC أو CXC. بدلًا من ذلك، ترتبط بروتينات راب ببروتين مرافق راب (REP) فوق منطقة أكثر حفظًا من بروتين راب، ثم تُعرض على إنزيم راب جيرانيل جيرانيل ترانسفيراز. بمجرد إضافة مجموعة البرينيل إلى بروتينات راب، تضمن المرساة الدهنية عدم ذوبانها. لذلك، يلعب بروتين REP دورًا هامًا في ربط مجموعات جيرانيل جيرانيل وإذابتها، وينقل بروتين راب إلى غشاء الخلية المعني.

يُعد كلٌّ من سلسلتي الإيزوبرينويد، جيرانيل جيرانيل بيروفوسفات (GGpp) وفارنيسيل بيروفوسفات، من نواتج مسار إنزيم HMG-CoA ريدوكتاز . ويُنتج هذا الإنزيم حمض الميفالونيك. وبدمج سلائف تحتوي على 5 ذرات كربون، يُنتج المسار لاحقًا جيرانيل بيروفوسفات (10 ذرات كربون)، وفارنيسيل بيروفوسفات (15 ذرة كربون)، وجيرانيل جيرانيل بيروفوسفات (20 ذرة كربون). كما يمكن دمج مجموعتين من فارنيسيل بيروفوسفات لتكوين السكوالين، وهو السلائف المُنتجة للكوليسترول . وهذا يعني أن الستاتينات ، التي تُثبّط إنزيم HMG-CoA ريدوكتاز، تُثبّط إنتاج كلٍّ من الكوليسترول والإيزوبرينويدات.

تجدر الإشارة إلى أنه في مسار اختزال HMG-CoA/ميفالونات، تحتوي السلائف بالفعل على مجموعة بيروفوسفات، ويتم إنتاج الإيزوبرينويدات مع مجموعة بيروفوسفات. لا يوجد نشاط إنزيمي معروف قادر على إجراء تفاعل البرينيل مع كحول الإيزوبرينويد. ومع ذلك، فقد ثبت وجود نشاط إنزيمي لكينازات الإيزوبرينويد القادرة على تحويل كحولات الإيزوبرينويد إلى بيروفوسفات الإيزوبرينويد. ^{[ 5 ]} وبناءً على ذلك، فقد ثبت أن الفارنيسول والجيرانيل جيرانيول قادران على تخفيف الآثار الناجمة عن الستاتينات أو ثنائي فوسفونات النيتروجين ، مما يدعم بقوة إمكانية مشاركة الكحولات في البرينيل، على الأرجح عبر الفسفرة إلى بيروفوسفات الإيزوبرينويد المقابل.

تشمل البروتينات التي تخضع لعملية البرينيلية بروتين Ras ، الذي يلعب دورًا محوريًا في تطور السرطان. يشير هذا إلى أن مثبطات إنزيمات البرينيلية (مثل فارنيسيل ترانسفيراز ) قد تؤثر على نمو الورم. في حالة شكلي K-Ras وN-Ras من بروتين Ras، عند معالجة الخلايا بمثبطات فارنيسيل ترانسفيراز، يمكن أن يخضع هذان الشكلان من Ras لعملية برينيلية بديلة على شكل جيرانيل جيرانيل. ^{[ 6 ]} أظهرت دراسات حديثة أن مثبطات فارنيسيل ترانسفيراز تثبط أيضًا جيرانيل جيرانيل ترانسفيراز بروتين Rab، وأن نجاح هذه المثبطات في التجارب السريرية قد يعود إلى تأثيرها على برينيلية بروتين Rab بقدر تأثيرها على برينيلية بروتين Ras. تُظهر مثبطات إنزيمات البرينيل ترانسفيراز خصوصية مختلفة تجاه إنزيمات البرينيل ترانسفيراز، وذلك تبعًا للمركب المستخدم.

بالإضافة إلى بروتينات GTPases، فقد ثبت أن بروتين كيناز GRK1، المعروف أيضًا باسم كيناز الرودوبسين (RK)، يخضع لعمليتي فرنسلة ومثيلة كربوكسيلية موجهتين بواسطة تسلسل صندوق CaaX الموجود في الطرف الكربوكسيلي للبروتين (CVLS). ^{[ 7 ]} وقد تبين أن النتيجة الوظيفية لهذه التعديلات ما بعد الترجمة تلعب دورًا في تنظيم فسفرة الرودوبسين المعتمدة على الضوء ، وهي آلية تشارك في التكيف الضوئي. ^{[ 8 ]}

يمكن استخدام مثبطات إنزيم فارنيسيل ترانسفيراز (FTIs) أيضًا لتثبيط عملية الفارنيسيل في الطفيليات مثل التريبانوسوما البروسية والملاريا . ويبدو أن الطفيليات أكثر عرضة لتثبيط إنزيم فارنيسيل ترانسفيراز من البشر. في بعض الحالات، قد يعود ذلك إلى افتقارها إلى إنزيم جيرانيل جيرانيل ترانسفيراز 1. وبالتالي، قد يكون من الممكن تطوير أدوية مضادة للطفيليات بالاستفادة من تطوير مثبطات إنزيم فارنيسيل ترانسفيراز لأبحاث السرطان.

بالإضافة إلى ذلك، أظهرت مثبطات إنزيم فارنيسيل ترانسفيراز بعض النتائج الواعدة في علاج نموذج فأر مصاب بمرض الشيخوخة المبكرة ، وفي مايو 2007 بدأت تجربة سريرية من المرحلة الثانية باستخدام مثبط إنزيم فارنيسيل ترانسفيراز لونا فارنيب للأطفال المصابين بمرض الشيخوخة المبكرة. ^{[ 9 ]}

في عملية نقل الإشارة عبر بروتين G، تشارك عملية البلمتة للوحدة الفرعية α، والبرينلة للوحدة الفرعية γ، والميريستلة في ربط بروتين G بالسطح الداخلي للغشاء البلازمي بحيث يمكن لبروتين G التفاعل مع مستقبلاته. ^{[ 10 ]}