ثنائي الفوسفونات

يُوصى باستخدام البيسفوسفونات كعلاج أولي لهشاشة العظام بعد انقطاع الطمث. ^{[ 5 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]}

يُؤدي العلاج طويل الأمد بالبيسفوسفونات إلى تأثيرات مضادة للكسور وكثافة المعادن في العظام تستمر لمدة 3-5 سنوات بعد فترة علاج أولية مدتها 3-5 سنوات. ^{[ 2 ]} يُقلل البيسفوسفونات أليندرونات من خطر كسور الورك والفقرات والمعصم بنسبة 35-39%؛ بينما يُقلل زوليدرونات من خطر كسور الورك بنسبة 38% وكسور الفقرات بنسبة 62%. ^{[ 3 ] [ 4 ]} كما ثبت أن ريسيدرونات يُقلل من خطر كسور الورك. ^{[ 5 ] [ 6 ]}

بعد خمس سنوات من تناول الأدوية عن طريق الفم أو ثلاث سنوات من تناولها عن طريق الوريد لدى المرضى ذوي المخاطر المنخفضة، يمكن إيقاف علاج البيسفوسفونات. ^{[ 14 ]} أما لدى المرضى ذوي المخاطر الأعلى، فيمكن استخدام عشر سنوات من تناول الأدوية عن طريق الفم أو ست سنوات من العلاج عن طريق الوريد. ^{[ 14 ]}

تقلل البيسفوسفونات من خطر الكسور وآلام العظام ^{[ 15 ]} لدى الأشخاص المصابين بسرطان الثدي، ^{[ 16 ]} وسرطان الرئة، ^{[ 17 ]} وأنواع السرطان النقيلي الأخرى، وكذلك لدى الأشخاص المصابين بالورم النخاعي المتعدد. ^{[ 18 ]}

قد تُظهر البيسفوسفونات أيضًا بعض التأثيرات المضادة للأورام بشكل مباشر. في سرطان الثدي، توجد أدلة متضاربة حول ما إذا كانت البيسفوسفونات تُحسّن معدلات البقاء على قيد الحياة. ^{[ 16 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]} وجدت مراجعة كوكرين لعام 2017 أن علاج البيسفوسفونات قد يُقلل من خطر انتشار السرطان إلى العظام لدى المصابات بسرطان الثدي في مراحله المبكرة، إلا أنه لم يظهر أي تأثير يُذكر على خطر انتشار السرطان إلى العظام لدى المصابات بسرطان الثدي في مراحله المتقدمة. ^{[ 16 ]} الآثار الجانبية المرتبطة بعلاج البيسفوسفونات لمرضى سرطان الثدي خفيفة ونادرة. ^{[ 16 ]} كما يُمكن للبيسفوسفونات أن تُقلل من معدل الوفيات لدى المصابين بالورم النخاعي المتعدد وسرطان البروستاتا. ^{[ 21 ]}

تشير الأدلة إلى أن استخدام البيسفوسفونات قد يكون مفيدًا في علاج متلازمة الألم الإقليمي المعقد ، وهي مشكلة عصبية مناعية تتميز بارتفاع درجات مقياس الألم متعدد الأبعاد (MPQ)، وانخفاض فعالية العلاج، وأعراض قد تشمل هشاشة العظام الموضعية. في عام 2009، كانت البيسفوسفونات "من بين فئة الأدوية الوحيدة التي أثبتت فعاليتها في الدراسات التي أجريت على مجموعات ضابطة باستخدام دواء وهمي، حيث أظهرت تحسنًا ذا دلالة إحصائية (في متلازمة الألم الإقليمي المعقد) مع العلاج". ^{[ 22 ]}

توجد أدلة رصدية وتفسيرات جزيئية تشير إلى أن بعض البيسفوسفونات توفر مستوى من الحماية ضد كوفيد-19 . ^{[ 23 ] [ 24 ]}

تم استخدام البيسفوسفونات لتقليل معدلات الكسور لدى الأطفال المصابين بمرض تكون العظم الناقص ^{[ 25 ]} ولعلاج تصلب الأذن ^{[ 26 ]} عن طريق تقليل فقدان العظام.

يتم خلط أنواع أخرى من البيسفوسفونات، بما في ذلك ميدرونات (R ¹ =H، R ² =H) وأوكسيدرونات (R ¹ =H، R ^{2 =OH)، مع} التكنيتيوم المشع وحقنها، كوسيلة لتصوير العظام والكشف عن أمراض العظام.

قد تُسبب البيسفوسفونات الفموية اضطرابًا في المعدة والتهابًا وتآكلًا في المريء ، وهي المشكلة الرئيسية للمستحضرات الفموية المحتوية على النيتروجين ، أي تلك التي تحتوي على سلاسل غير متفرعة "طبيعية". ويمكن الوقاية من ذلك بالبقاء جالسًا في وضع مستقيم لمدة 30 إلى 60 دقيقة بعد تناول الدواء. أما البيسفوسفونات الوريدية فقد تُسبب الحمى وأعراضًا شبيهة بالإنفلونزا بعد الحقنة الأولى، ويُعتقد أن ذلك يحدث بسبب قدرتها على تنشيط خلايا γδ T البشرية .

ارتبط استخدام البيسفوسفونات عن طريق الحقن الوريدي لعلاج السرطان بنخر عظم الفك ، حيث يُصاب الفك السفلي ضعف إصابة الفك العلوي ، وتحدث معظم الحالات بعد إعطاء جرعات عالية عن طريق الحقن الوريدي لبعض مرضى السرطان. وقد وُصفت حالة "الفك الفوسفوري" منذ العصر الفيكتوري. يسبق حوالي 60% من الحالات إجراء جراحي في الأسنان (يشمل العظم)، وقد اقتُرح تأجيل علاج البيسفوسفونات إلى ما بعد أي إجراء جراحي في الأسنان للقضاء على مواضع العدوى المحتملة (إذ قد يكون استخدام المضادات الحيوية ضروريًا قبل أي جراحة). ^{[ 27 ]}

تم الإبلاغ عن عدة حالات من آلام العظام أو المفاصل أو العضلات والعظام الشديدة، مما استدعى تغييرات في التسمية. ^{[ 28 ]}

أشارت بعض الدراسات إلى أن استخدام البيسفوسفونات يُعد عامل خطر للإصابة بالرجفان الأذيني ، على الرغم من أن التحليل التلوي لهذه الدراسات وجد تقارير متضاربة. اعتبارًا من عام 2008لم توصِ إدارة الغذاء والدواء الأمريكية بأي تغيير في وصف البيسفوسفونات بناءً على مخاوف الرجفان الأذيني. ^{[ 29 ]} وقد وجدت تحليلات تلوية أحدث ارتباطات قوية بين استخدام البيسفوسفونات وتطور الرجفان الأذيني، خاصةً عند إعطائها عن طريق الوريد، ^{[ 30 ]} ولكن تبين أن زيادة خطر الإصابة بالرجفان الأذيني بشكل ملحوظ والذي يتطلب دخول المستشفى لا يصاحبه زيادة في خطر الإصابة بالسكتة الدماغية أو الوفاة بأمراض القلب والأوعية الدموية. ^{[ 31 ]}

في دراسات واسعة النطاق، لوحظت كسور غير معتادة ("كسور البيسفوسفونات") في عظم الفخذ لدى النساء اللواتي يتناولن البيسفوسفونات لعلاج هشاشة العظام، وتحديدًا في جسم العظم ( الديابيز أو المنطقة تحت المدور )، بدلًا من عنق الفخذ، وهو الموقع الأكثر شيوعًا للكسر. مع ذلك، تُعد هذه الكسور نادرة (12 حالة من بين 14195 امرأة) مقارنةً بكسور الورك الشائعة (272 حالة من بين 14195 امرأة)، كما أن الانخفاض الإجمالي في كسور الورك الناتج عن البيسفوسفونات يفوق الزيادة في كسور جسم العظم غير المعتادة. ^{[ 32 ]} وثمة مخاوف من أن الاستخدام طويل الأمد للبيسفوسفونات قد يؤدي إلى تثبيط مفرط لعملية تجدد العظام . يُفترض أن الشقوق الدقيقة في العظم لا تلتئم، فتتحد وتنتشر في نهاية المطاف، مما ينتج عنه كسور غير نمطية. تميل هذه الكسور إلى الالتئام بشكل سيئ، وغالبًا ما تتطلب شكلًا من أشكال تحفيز العظام، مثل ترقيع العظام كإجراء ثانوي. هذه المضاعفات نادرة الحدوث، ولا تزال فائدة تقليل الكسر قائمة. ^{[ 32 ] [ 33 ]} في الحالات التي يُخشى فيها حدوث مثل هذه الكسور، يُعد التيريباراتيد بديلاً جيداً محتملاً لأنه لا يُسبب ضرراً كبيراً مثل البيسفوسفونات عن طريق تثبيط عملية تجديد العظام. ^{[ 34 ]}

أجرت ثلاث دراسات تحليلية تجميعية تقييماً لما إذا كان استخدام البيسفوسفونات مرتبطاً بزيادة خطر الإصابة بسرطان المريء. وخلصت دراستان إلى عدم وجود دليل على زيادة الخطر. ^{[ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]}

تُستقلب البيسفوسفونات غير النيتروجينية (ثنائية الفوسفونات) داخل الخلية إلى مركبات تحل محل مجموعة البيروفوسفات الطرفية في جزيء الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP)، مُكَوِّنةً جزيئًا غير وظيفي يُنافس الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) في استقلاب الطاقة الخلوية. تبدأ الخلايا الآكلة للعظم عملية الاستماتة وتموت، مما يؤدي إلى انخفاض عام في تكسير العظام. لهذا النوع من البيسفوسفونات آثار سلبية أكثر عمومًا من المجموعة المحتوية على النيتروجين، ويُوصف بشكل أقل بكثير. ^{[ 41 ]}

تؤثر البيسفوسفونات النيتروجينية على استقلاب العظام عن طريق الارتباط بإنزيم فارنيسيل ثنائي الفوسفات سينثاز (FPPS) ومنعه في مسار HMG-CoA reductase (المعروف أيضًا باسم مسار الميفالونات). ^{[ 42 ]}

يمكن أن تمنح البيسفوسفونات التي تحتوي على سلاسل إيزوبرين في الموضع R ¹ أو R ² خصوصية لتثبيط GGPS1 . ^{[ 43 ]}

يؤدي تعطيل مسار إنزيم HMG CoA-reductase على مستوى FPPS إلى منع تكوين اثنين من المستقلبات ( الفارنيسول والجيرانيل جيرانول ) الضروريين لربط بعض البروتينات الصغيرة بالغشاء الخلوي . تُعرف هذه الظاهرة باسم البرينيلية، وهي مهمة لنقل البروتينات داخل الخلية بشكل سليم (انظر " البروتين المرتبط بالدهون " لفهم مبادئ هذه الظاهرة). ^{[ 44 ]}

على الرغم من أن تثبيط عملية إضافة مجموعة البرينيل إلى البروتينات قد يؤثر على العديد من البروتينات الموجودة في الخلايا العظمية ، إلا أنه يُعتقد أن تعطيل تعديل الدهون لعائلات بروتينات G، مثل Ras و Rho و Rac، هو السبب الكامن وراء تأثيرات البيسفوسفونات. تؤثر هذه البروتينات على تكوين الخلايا العظمية، وبقاء الخلايا، وديناميكية الهيكل الخلوي. وعلى وجه الخصوص، يُعد الهيكل الخلوي حيويًا للحفاظ على "الحافة المتموجة" اللازمة للتلامس بين الخلية العظمية الممتصة وسطح العظم.

نتيجةً للآثار الجزيئية العديدة لتثبيط إنزيم FPPS، تحفز البيسفوسفونات النيتروجينية موت الخلايا المبرمج في الخلايا العظمية الآكلة. كما أنها تمنع تمايز هذه الخلايا. وربما تساعد أيضًا في بقاء وتمايز الخلايا العظمية البانية. ^{[ 40 ]}

الستاتينات فئة أخرى من الأدوية التي تثبط مسار إنزيم HMG-CoA reductase. على عكس البيسفوسفونات، لا ترتبط الستاتينات بأسطح العظام بقوة، وبالتالي فهي ليست متخصصة في علاج العظام. مع ذلك، أشارت بعض الدراسات إلى انخفاض معدل الكسور (مؤشر على هشاشة العظام ) و/أو زيادة كثافة المعادن في العظام لدى مستخدمي الستاتينات. ولا تزال فعالية الستاتينات الإجمالية في علاج هشاشة العظام محل جدل. ^{[ 45 ]}