عامل التغذية العصبية المشتق من خط الخلايا الدبقية

عامل التغذية العصبية المشتق من الخلايا الدبقية ( GDNF ) هو بروتين يُشفّر في الإنسان بواسطة جين GDNF . ^{[ 5 ]} وهو بروتين صغير يُعزز بقوة بقاء أنواع عديدة من الخلايا العصبية . ^{[ 6 ]} يُرسل إشاراته عبر مستقبلات GFRα ، وخاصة GFRα1 . كما أنه مسؤول عن تحويل الخلايا المنوية الأولية إلى خلايا منوية ثانوية، حيث يستقبله الجين الأولي المسرطن RET، ومن خلال تكوين تدرج مع SCF، يقسم الخلايا المنوية الأولية إلى خليتين. ونتيجة لذلك، تبقى الخلايا المنوية الأولية وتتكون الخلايا المنوية الثانوية. ^{[ 7 ]}

تم اكتشاف GDNF في عام 1991 ^{[ 8 ]} وكان أول عضو تم تحديده من عائلة GDNF من الروابط (GFL).

يمتلك GDNF بنية مشابهة لـ TGF beta 2. [ ^{9 ] يحتوي} GDNF على بنيتين تشبهان الأصابع تتفاعلان مع مستقبل GFRα1 . تحدث عملية الغلكزة المرتبطة بالنيتروجين ، والتي تتم أثناء إفراز pro-GDNF، عند طرف إحدى هاتين البنيتين. يلعب الطرف الكربوكسيلي لـ GDNF الناضج دورًا هامًا في الارتباط بكل من Ret ومستقبل GFRα1 . يشكل الطرف الكربوكسيلي حلقة من خلال التفاعلات بين السيستين Cys131 وCys133 وCys68 وCys72. ^{[ 10 ]}

يتوزع عامل التغذية العصبية المشتق من الخلايا الدبقية (GDNF) بكثافة في جميع أنحاء الجهاز العصبي المحيطي والمركزي. ويمكن إفرازه من قبل الخلايا النجمية ، والخلايا الدبقية قليلة التغصنات ، وخلايا شوان ، والخلايا العصبية الحركية ، والعضلات الهيكلية أثناء نمو وتطور الخلايا العصبية والخلايا المحيطية الأخرى. ^{[ 10 ]}

يشفر جين GDNF عاملًا عصبيًا محفوظًا للغاية . وقد ثبت أن الشكل المُعاد تركيبه لهذا البروتين يُعزز بقاء وتمايز الخلايا العصبية الدوبامينية في المزارع الخلوية، كما أنه قادر على منع موت الخلايا العصبية الحركية المُستحث بقطع المحور العصبي . يُصنّع GDNF على هيئة بروتين طليعي يتكون من 211 حمضًا أمينيًا ، يُسمى pro-GDNF. ^{[ 10 ]} يقود التسلسل الطليعي البروتين إلى الشبكة الإندوبلازمية لإفرازه. أثناء عملية الإفراز، يطوى البروتين الطليعي عبر رابطة كبريتيد-كبريتيد ويتحد على شكل ثنائي. ثم يُعدّل البروتين بواسطة الغلكزة المرتبطة بالنيتروجين أثناء التعبئة والتحضير في جهاز غولجي . أخيرًا، يخضع البروتين الطليعي للتحلل البروتيني بسبب تسلسل توافقي للتحلل البروتيني في نهايته الكربوكسيلية، ويُقطع إلى 134 حمضًا أمينيًا. ^{[ 10 ]} تشمل البروتيازات التي تلعب دورًا في تحلل بروتين GDNF الأولي إلى GDNF الناضج : فورين ، وPACE4، وPC5A، وPC5B، وPC7. ونظرًا لقدرة العديد من البروتيازات على شطر البروتين الأولي، يمكن إنتاج أربعة أشكال ناضجة مختلفة من GDNF. ^{[ 10 ]} تتطلب المعالجة البروتينية لـ GDNF وجود SorLA، وهو مستقبل فرز البروتينات. لا يرتبط SorLA بأي عوامل تغذية أخرى مشتقة من الخلايا النجمية (GFLs). ^{[ 11 ]} يُعد الشكل الناضج من البروتين ربيطة لمنتج الجين الأولي المسرطن RET (المعاد ترتيبه أثناء النقل). بالإضافة إلى النسخة الجينية التي تشفر GDNF، وُصفت نسختان جينيتان بديلتان إضافيتان تشفران بروتينات مختلفة، تُعرف باسم عوامل التغذية المشتقة من الخلايا النجمية. قد ترتبط الطفرات في هذا الجين بمرض هيرشسبرونغ . ^{[ 6 ]}

يمتلك عامل التغذية العصبية المشتق من الخلايا الدبقية (GDNF) القدرة على تنشيط نظائر ERK-1 وERK-2 من كيناز البروتين المنشط بالمايتوجين (MAPK) في الخلايا العصبية الودية، بالإضافة إلى مسارات P13K/AKT عبر تنشيط كينازات التيروزين المستقبلة له . ^{[ 9 ] [ 12 ]} كما يمكنه تنشيط كينازات عائلة Src من خلال مستقبل GFRα1 الخاص به. ^{[ 13 ]}

تتمثل أبرز سمات عامل التغذية العصبية المشتق من الخلايا الدبقية (GDNF) في قدرته على دعم بقاء الخلايا العصبية الدوبامينية ^{[ 14 ]} والخلايا العصبية الحركية . فهو يمنع موت الخلايا المبرمج في الخلايا العصبية الحركية أثناء النمو، ويقلل من الفقدان الكلي للخلايا العصبية أثناء النمو، وينقذ الخلايا من الموت الناجم عن قطع المحور العصبي، ويمنع التنكس المزمن. ^{[ 10 ]}

تموت هذه المجموعات العصبية خلال مسار مرض باركنسون والتصلب الجانبي الضموري (ALS). كما ينظم عامل التغذية العصبية المشتق من الخلايا الدبقية (GDNF) نمو الكلى وتكوين الحيوانات المنوية ، وله تأثير سلبي (مُحسِّن) قوي وسريع على استهلاك الكحول . ^{[ 15 ]} ويعزز GDNF أيضًا تكوين بصيلات الشعر والتئام الجروح الجلدية من خلال استهداف الخلايا الجذعية لبصيلات الشعر (BSCs) الموجودة في منطقة الانتفاخ. ^{[ 16 ]}

ثبت أن عامل التغذية العصبية المشتق من الخلايا الدبقية يتفاعل مع مستقبل عامل التغذية العصبية ألفا 1 (GFRA1) ^{[ 10 ] [ 17 ]} ومستقبل عامل التغذية العصبية ألفا 1 (GDNF) . ويتم تنظيم نشاط GDNF، بالإضافة إلى عوامل التغذية العصبية الأخرى، بواسطة مستقبل التيروزين كيناز RET. ولكي يُعدّل المستقبل نشاط GDNF، يجب أن يرتبط GDNF أيضًا بمستقبل عامل التغذية العصبية ألفا 1 (GFRα1) ^{[ 9 ]} . ويمكن مراقبة شدة ومدة إشارات RET من خلال مرساة GPI لمستقبل عامل التغذية العصبية ألفا 1 (GFRα1) عبر التفاعل مع مكونات غشاء الخلية، مثل الحويصلات الدهنية أو التحلل بواسطة الفوسفوليبازات ^{[ 12 ]} . وفي الخلايا التي تفتقر إلى RET، تمتلك بعض أفراد عائلة GDNF القدرة على التنشيط عبر جزيء التصاق الخلايا العصبية (NCAM). ويمكن لـ GDNF الارتباط بـ NCAM من خلال مرساة GPI لمستقبل عامل التغذية العصبية ألفا 1 (GFRα1). يؤدي الارتباط بين GDNF و NCAM إلى تنشيط بروتينات التيروزين كيناز السيتوبلازمية Fyn و FAK. ^{[ 18 ]}

• عامل التغذية العصبية المشتق من الخلايا الدبقية في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب