الجين الأولي المسرطن RET

يشفر الجين الأولي المسرطن RET مستقبل التيروزين كيناز لأفراد عائلة عامل التغذية العصبية المشتق من الخلايا الدبقية (GDNF) من جزيئات الإشارة خارج الخلية . ^{[ 5 ]} ترتبط طفرات فقدان وظيفة RET بتطور مرض هيرشسبرونغ ، ^{[ 6 ] [ 7 ]} بينما ترتبط طفرات اكتساب الوظيفة بتطور أنواع مختلفة من السرطان البشري ، بما في ذلك سرطان الغدة الدرقية الحليمي ، والأورام الصماء المتعددة من النوع 2A و2B، وورم القواتم، وتضخم الغدة جار الدرقية.

RET هو اختصار لعبارة "أُعيد ترتيبه أثناء عملية النقل الجيني "، حيث وُجد أن تسلسل الحمض النووي لهذا الجين قد أُعيد ترتيبه داخل سلالة خلايا ليفية 3T3 بعد نقله جينيًا باستخدام حمض نووي مأخوذ من خلايا سرطان الغدد الليمفاوية البشرية . ^{[ 8 ]} يقع جين RET البشري على الكروموسوم 10 (10q11.2) ويتكون من 21 إكسونًا . ^{[ 9 ]}

ينتج عن التضفير البديل الطبيعي لجين RET ثلاثة أشكال بروتينية مختلفة من هذا الجين. تحتوي الأشكال RET51 وRET43 وRET9 على 51 و43 و9 أحماض أمينية على التوالي في ذيلها الطرفي الكربوكسيلي . ^{[ 10 ]} تُعد الأدوار البيولوجية للشكلين RET51 وRET9 الأكثر دراسةً في الكائنات الحية، كونهما الشكلين الأكثر شيوعًا لبروتين RET.

تشترك جميع الأشكال المتغايرة في بنية نطاقية . ينقسم كل بروتين إلى ثلاثة نطاقات: نطاق خارجي طرفي N يحتوي على أربعة تكرارات شبيهة بالكادهيرين ومنطقة غنية بالسيستين ، ونطاق غشائي كاره للماء ، ونطاق كيناز التيروسين السيتوبلازمي ، الذي ينقسم بإدخال 27 حمضًا أمينيًا . يحتوي نطاق كيناز التيروسين السيتوبلازمي على 16 تيروسين (Tyr) في RET9 و18 في RET51. يوجد كل من Tyr1090 وTyr1096 فقط في الشكل المتغاير RET51. ^{[ 11 ]}

يحتوي النطاق خارج الخلوي لبروتين RET على تسعة مواقع ارتباط بالجليكوزيل . وقد ذُكر أن بروتين RET المُغلّف بالجليكوزيل بالكامل يبلغ وزنه الجزيئي 170 كيلو دالتون، على الرغم من أنه ليس من الواضح إلى أي نظير بروتيني يرتبط هذا الوزن الجزيئي. ^{[ 12 ]}

يُعد RET مستقبلًا لروابط عائلة GDNF (GFLs). ^{[ 13 ]}

لتفعيل RET، تحتاج جزيئات GFL أولًا إلى تكوين مُركّب مع مُستقبل مُساعد مُرتبط بجزيء غليكوزيل فوسفاتيديل إينوزيتول (GPI) . تُصنّف هذه المُستقبلات المُساعدة ضمن عائلة بروتينات مُستقبل GDNF-α (GFRα). تُظهر أفراد مُختلفة من عائلة GFRα ( GFRα1 ، GFRα2 ، GFRα3 ، GFRα4 ) نشاط ارتباط مُحدد مع جزيئات GFL مُحددة. ^{[ 14 ]} عند تكوين مُركّب GFL-GFRα، يجمع هذا المُركّب جزيئين من RET، مُحفزًا عملية الفسفرة الذاتية العابرة لبقايا التيروسين المُحددة ضمن نطاق كيناز التيروسين لكل جزيء RET. وقد أظهرت قياسات الطيف الكتلي أن Tyr900 وTyr905 ضمن حلقة التنشيط (الحلقة A) لنطاق الكيناز هما موقعان للفسفرة الذاتية . ^{[ 15 ]} يؤدي فسفرة Tyr905 إلى استقرار التكوين النشط للكيناز، مما ينتج عنه بدوره فسفرة ذاتية لبقايا التيروسين الأخرى الموجودة بشكل رئيسي في منطقة الذيل الطرفية C للجزيء. ^{[ 11 ]}

تم استخلاص البنية الموضحة على اليسار من قاعدة بيانات البروتينات برمز 2IVT . ^{[ 5 ]} تمثل هذه البنية ثنائيًا يتكون من جزيئين بروتينيين، يمتد كل منهما على الأحماض الأمينية من 703 إلى 1012 من جزيء RET، ويغطي نطاق التيروزين كيناز داخل الخلايا لـ RET . يظهر أحد الجزيئين، الجزيء A، باللون الأصفر، والآخر، الجزيء B، باللون الرمادي. حلقة التنشيط ملونة باللون الأرجواني، وبقايا التيروزين المختارة باللون الأخضر. جزء من حلقة التنشيط في الجزيء B غير موجود.

لقد ثبت أن فسفرة Tyr981 والتيروسينات الإضافية Tyr1015 و Tyr1062 و Tyr1096، التي لم يتم تغطيتها بالبنية المذكورة أعلاه، مهمة لبدء عمليات نقل الإشارة داخل الخلايا .

تُظهر الفئران التي تعاني من نقص في GDNF أو GFRα1 أو بروتين RET نفسه عيوبًا شديدة في نمو الكلى والجهاز العصبي المعوي . وهذا يشير إلى أن نقل إشارة RET هو مفتاح نمو الكلى والجهاز العصبي المعوي بشكل طبيعي . ^{[ 11 ]}

تم اكتشاف ما لا يقل عن 26 طفرة مسببة للأمراض في هذا الجين. ^{[ 16 ]} يمكن أن تؤدي الطفرات النقطية المنشطة في جين RET إلى متلازمة السرطان الوراثية المعروفة باسم الورم الصماوي المتعدد من النوع الثاني (MEN 2). ^{[ 17 ]} يوجد ثلاثة أنواع فرعية بناءً على الأعراض السريرية: MEN 2A، وMEN 2B، وسرطان الغدة الدرقية النخاعي العائلي (FMTC). ^{[ 18 ]} توجد علاقة وثيقة بين موقع الطفرة النقطية والنمط الظاهري للمرض.

يمكن أن تؤدي إعادة ترتيب الكروموسومات التي تُنتج جينًا اندماجيًا، مما ينتج عنه تجاور المنطقة الطرفية الكربوكسيلية لبروتين RET مع الجزء الطرفي الأميني لبروتين آخر، إلى التنشيط المستمر لكيناز RET. ترتبط هذه الأنواع من إعادة الترتيب بشكل أساسي بسرطان الغدة الدرقية الحليمي (PTC) حيث تُمثل 10-20% من الحالات، وسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة (NSCLC) حيث تُمثل 2% من الحالات. وقد وُصفت العديد من الجينات الشريكة في الاندماج في الدراسات المنشورة، ومن أكثرها شيوعًا في كلا نوعي السرطان KIF5B و CCDC6 و NCOA4 .

بينما أظهرت مثبطات الكيناز المتعددة القديمة ، مثل كابوزانتينيب وفانديتانيب ، فعالية متواضعة في استهداف الأورام الخبيثة التي يحركها جين RET، فقد أظهرت مثبطات انتقائية أحدث (مثل سيلبيركاتينيب وبرالستينيب ) نشاطًا ملحوظًا في كل من الطفرات والاندماجات الجينية. وأظهرت نتائج تجربة LIBRETTO-001 التي درست سيلبيركاتينيب بقاءً خاليًا من تطور المرض لمدة 17.5 شهرًا في حالات سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة الإيجابي لجين RET التي سبق علاجها، و22 شهرًا في حالات سرطان الغدة الدرقية الإيجابي لجين RET، مما دفع إدارة الغذاء والدواء الأمريكية إلى الموافقة على استخدامه في كلا الحالتين في مايو 2020. ويجري حاليًا تطوير العديد من مثبطات RET الانتقائية الأخرى، بما في ذلك TPX-0046، وهو مثبط حلقي كبير لجين RET و Src يهدف إلى تثبيط الطفرات التي تُكسب مقاومة للمثبطات الحالية.

تحدد قاعدة بيانات متغيرات جين RET في جامعة يوتا (اعتبارًا من نوفمبر 2014) 166 طفرة متورطة في MEN2 .

ثبت أن الجين الأولي المسرطن RET يتفاعل مع:

• DOK1 ، ^{[ 19 ]}
• DOK5 ، ^{[ 20 ] [ 21 ]}
• مستقبل عائلة GDNF ألفا 1 ، ^{[ 22 ] [ 23 ]}
• GRB10 ، ^{[ 24 ]}
• GRB7 ، ^{[ 25 ]}
• Grb2 ، ^{[ 24 ] [ 26 ]}
• SHC1 ، ^{[ 26 ] [ 27 ]} و
• STAT3 . ^{[ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]}

• مدخل GeneReviews/NCBI/NIH/UW حول الأورام الصماء المتعددة من النوع الثاني
• بروتينات ret+Proto-Oncogene+ في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب